作用于鉀通道的藥物

1、作用于鉀通道的藥物作用于鉀通道的藥物 2004 12離子通道是藥物靶標之一。離子通道是藥物靶標之一。鉀通道是種類最多，最為鉀通道是種類最多，最為復雜的的一類離子通道。復雜的的一類離子通道。廣泛存在于各種興奮性和廣泛存在于各種興奮性和非興奮性組織的細胞膜上。非興奮性組織的細胞膜上。鉀通道鉀通道發(fā)揮著重要的功能，發(fā)揮著重要的功能，如如 維持細胞的膜電位維持細胞的膜電位 、心肌細胞心肌細胞AP時程的長短、時程的長短、胰島素、生長激素的分泌、胰島素、生長激素的分泌、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、血管擴張、血管擴張、調(diào)節(jié)骨骼肌的興奮性、調(diào)節(jié)骨骼肌的興奮性、參與毛發(fā)生長、參與毛發(fā)生長、腎小管上皮細胞鉀離

2、子再循環(huán)腎小管上皮細胞鉀離子再循環(huán)鉀通道藥物的分類鉀通道藥物的分類 根據(jù)藥物的化學結(jié)構(gòu)及藥理特性分 鉀通道開放劑鉀通道開放劑 鉀通道阻滯劑鉀通道阻滯劑：鉀通道開放劑分類鉀通道開放劑分類1 1 苯并吡喃類，克羅卡林、來馬卡林等。苯并吡喃類，克羅卡林、來馬卡林等。2 2 胍胍 / / 硫脲類衍生物，吡那地爾等。硫脲類衍生物，吡那地爾等。 3 3 吡啶衍生物，尼可地爾等。吡啶衍生物，尼可地爾等。4 4 嘧啶類嘧啶類 ，米諾地爾。，米諾地爾。 5 5 苯并噻二嗪類，二氮嗪。苯并噻二嗪類，二氮嗪。6 6 硫甲酰胺類，阿利卡林硫甲酰胺類，阿利卡林(Aprikalim(Aprikalim) )。 7 17

3、1，4-4-雙氫吡啶類，（雙氫吡啶類，（+ +）niguldipineniguldipine 。8 8 脂肪酸類，埃他卡林。脂肪酸類，埃他卡林。9 9 煙酰胺類。煙酰胺類。鉀通道開放藥的藥理作用鉀通道開放藥的藥理作用 1.1.心肌心?。?1 1）使竇房結(jié)、心房、心室及浦肯野纖維的動）使竇房結(jié)、心房、心室及浦肯野纖維的動作電位時程呈劑量依賴性地縮短，使平臺期作電位時程呈劑量依賴性地縮短，使平臺期鈣內(nèi)流減少而表現(xiàn)出負性肌力作用，明顯降鈣內(nèi)流減少而表現(xiàn)出負性肌力作用，明顯降低心肌自律性，對缺血心肌有保護作用等。低心肌自律性，對缺血心肌有保護作用等。1. 1. 心肌：心?。? 2）預(yù)適應(yīng)及心肌保護作用

4、，）預(yù)適應(yīng)及心肌保護作用， 在實驗中，短時、多次缺血，隨之可耐受更嚴重的缺在實驗中，短時、多次缺血，隨之可耐受更嚴重的缺血。在冠脈成型術(shù)中反復的球囊充氣阻斷冠脈血流造成血。在冠脈成型術(shù)中反復的球囊充氣阻斷冠脈血流造成短時間缺血，以后就可明顯增加心肌對缺血的耐受性。短時間缺血，以后就可明顯增加心肌對缺血的耐受性。在復灌中在復灌中KOC KOC 可保護心肌，激活可保護心肌，激活I(lǐng)KIKATPATP，致鉀外流，致鉀外流, ,減少減少Ca Ca 內(nèi)流，減少內(nèi)流，減少ATP ATP 消耗，減慢缺血性損傷消耗，減慢缺血性損傷, ,降低梗死面降低梗死面積，防止心臟頓抑積，防止心臟頓抑(Stunning)(S

5、tunning)，為藥理性預(yù)適應(yīng)。，為藥理性預(yù)適應(yīng)。NONO供體藥尼可地爾對心肌的保護發(fā)揮雙重作用。可誘導供體藥尼可地爾對心肌的保護發(fā)揮雙重作用?？烧T導心心IPCIPC保護保護。參與介導缺血預(yù)適應(yīng)的鉀通道為參與介導缺血預(yù)適應(yīng)的鉀通道為sarc KATP （細胞膜上）和（細胞膜上）和mitoKATP （線粒體膜上（線粒體膜上 mitochondrial KATP channel), 后者后者與缺血與缺血 預(yù)適應(yīng)關(guān)系最為密切。預(yù)適應(yīng)關(guān)系最為密切。在心肌保護中可能在心肌保護中可能 發(fā)揮著更重要的作用。發(fā)揮著更重要的作用。PCOs缺血預(yù)適應(yīng)的保護作用也見于腦、缺血預(yù)適應(yīng)的保護作用也見于腦、 肝、腎及骨

6、骼肌等肝、腎及骨骼肌等mitoKATPmitoKATP通道與心肌保護通道與心肌保護二氮嗪對局部二氮嗪對局部 缺血再灌注心肌有保護作用，缺血再灌注心肌有保護作用，開放開放mitoKATP的效能較其開放的效能較其開放sarcKATP通道的效通道的效能強能強2000倍，用量明顯小于開放倍，用量明顯小于開放sarcKATP的量的量,為為mitoKATP通道的特異性激活劑。且該保護作通道的特異性激活劑。且該保護作用能被用能被mitoKATP的特異性阻斷劑的特異性阻斷劑5-H D(5-羥基羥基葵酸葵酸)所抑制。所抑制。1 1心肌：心?。洪_放劑可縮短索他洛爾、胺碘酮等過度延長開放劑可縮短索他洛爾、胺碘酮等過

7、度延長APDAPD的作用的作用, , 用于治療用于治療LQTsLQTs，并能增加靜息，并能增加靜息電位，此作用有利于部分去極化心肌趨向穩(wěn)電位，此作用有利于部分去極化心肌趨向穩(wěn)定，因而可減少心律失常的發(fā)生。定，因而可減少心律失常的發(fā)生。開放藥縮短開放藥縮短APDAPD、ERPERP的作用又有致心律失常的作用又有致心律失常的傾向和危險，特別在低血鉀的情況下更易的傾向和危險，特別在低血鉀的情況下更易發(fā)生。發(fā)生。二、血管平滑肌鉀通道二、血管平滑肌鉀通道在動脈至少有四種類型的鉀通道，在動脈至少有四種類型的鉀通道，它們是它們是 I Ik k 、I Ik1 k1 、I Ik k ATP ATP、 I IKC

8、aKCa 調(diào)節(jié)這些通道開關(guān)的主要因素：調(diào)節(jié)這些通道開關(guān)的主要因素： 有膜電位、各種離子、藥物；有膜電位、各種離子、藥物；其中膜電位在血管張力的調(diào)節(jié)中起其中膜電位在血管張力的調(diào)節(jié)中起 主要作用，膜電位的變化直接影響主要作用，膜電位的變化直接影響 血管直徑的變化血管直徑的變化在血管，在血管，K ATP 對藥物更為敏感，它是某些擴血管物對藥物更為敏感，它是某些擴血管物質(zhì)（質(zhì)（CGRP、 PG12、VIP 、NO）及抗高血壓藥物）及抗高血壓藥物作用的靶點作用的靶點,它們通過激活鉀通道，促鉀外流，使細它們通過激活鉀通道，促鉀外流，使細胞膜超極化而發(fā)揮擴管降壓作用。胞膜超極化而發(fā)揮擴管降壓作用。相反，一些

9、內(nèi)源性縮血管物質(zhì)如去甲腎上腺素、內(nèi)相反，一些內(nèi)源性縮血管物質(zhì)如去甲腎上腺素、內(nèi)皮素、血管緊張素等則通過抑制皮素、血管緊張素等則通過抑制KATP通道，使細胞通道，使細胞膜去極化而致血管收縮。膜去極化而致血管收縮。KCaKCa通道通道特性 通道類型通道類型 BK ,maxi K（ 高）高） IK （中）（中） SK（ 低電導）低電導）-激活通道的激活通道的 110 M 500900 M 50900MCa2+I 濃度濃度電壓依賴性電壓依賴性 有有 無無 無無單通道電導單通道電導a 00250 PS 2080pS 420pS阻滯劑阻滯劑 卡利蝎毒素（卡利蝎毒素（nM）b -KTxc (nM） apam

10、in （nM）b iberiotoxin（nM） clotrimazole （nM） scyllatoxin （nM） TEA (90%）, 代謝物無抗心律失常代謝物無抗心律失?；钚?，活性， t1/2 為為6 小時小時 (212小時小時)，對肝、腎，對肝、腎功能不良者應(yīng)調(diào)整劑量。功能不良者應(yīng)調(diào)整劑量。大鼠靜脈注射的大鼠靜脈注射的LD50為為94.2 mg/kg）。）。用途用途主要用于治療房顫及房撲，有效率約主要用于治療房顫及房撲，有效率約48%。其。其抗房顫及房撲的作用優(yōu)于普魯卡因胺及索他洛爾?？狗款澕胺繐涞淖饔脙?yōu)于普魯卡因胺及索他洛爾。宜用于下列情況：宜用于下列情況：房性心律失常的時間房性心

11、律失常的時間 90天；天；心室率至少要心室率至少要60次次/分以上；分以上； QTc 不大于不大于440ms; K+濃度在濃度在4mEq/ L以上；以上；無發(fā)生無發(fā)生Tdp的病史；的病史；有適宜的抗凝治療等有適宜的抗凝治療等。不良反應(yīng)不良反應(yīng)致心律失常，包括持續(xù)性（致心律失常，包括持續(xù)性（1.7%）、非持續(xù)性）、非持續(xù)性（2.6%）多形性室性心動過速及尖端扭轉(zhuǎn)型室性心）多形性室性心動過速及尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（動過速（45%）。用藥前如能正確選擇病例，則）。用藥前如能正確選擇病例，則不良反應(yīng)的發(fā)生率是很低的。不良反應(yīng)的發(fā)生率是很低的。應(yīng)用注意應(yīng)用注意在使用依布替利時，不要同時使用其它在使用依

12、布替利時，不要同時使用其它III類類抗心律失常藥抗心律失常藥. 延長延長Q-T間期的藥如間期的藥如 I 類藥、噻嗪類類藥、噻嗪類藥、三環(huán)抗抑郁藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素、藥、三環(huán)抗抑郁藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素、某些抗組胺藥如特非那丁等。某些抗組胺藥如特非那丁等。用法用法 靜脈注射，靜脈注射，1 mg 用用50ml 5% 右旋糖苷或右旋糖苷或0.9%生理生理鹽水稀釋（在鹽水稀釋（在10 min 時間內(nèi)注畢）。若在給藥時間內(nèi)注畢）。若在給藥 10 min 后不能終止心律失常，則可再給后不能終止心律失常，則可再給1mg。 此外，在給藥時應(yīng)密切監(jiān)護病人，給藥完畢后至少此外，在給藥時應(yīng)密切監(jiān)護病人，給藥完畢后至少再監(jiān)護再監(jiān)護 4 小時。為謹慎起見，特別當病人的血清鎂小時。為謹慎起見，特別當病人的血清鎂低于正常水平時低于正常水平時, 可在給依布替利前先靜脈注射硫可在給依布替利前先靜脈注射硫酸鎂酸鎂24克克. 該藥國內(nèi)已上市。該藥國內(nèi)已上市?？诜笛撬幙诜笛撬幖妆交嵌‰濉⒓妆交嵌‰?、格列本脲、格列本脲、格列齊特。格列齊特。阻阻ATP鉀通道鉀通道發(fā)揮降血糖作用發(fā)揮降血糖作用 臨床治療藥物臨床治療藥物如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特及如甲苯磺丁