肝癌內(nèi)科規(guī)范化治療(合肥2015)

1、肝癌內(nèi)科規(guī)范化治療肝癌內(nèi)科規(guī)范化治療葉勝龍葉勝龍復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院上海市肝臟腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心上海市肝臟腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心癌變與侵襲原理教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室癌變與侵襲原理教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室原發(fā)性肝癌新發(fā)病例原發(fā)性肝癌新發(fā)病例 (2012)(2012)Torre LA, et al. CA Cancer J Clin, 2015; Ferlay T, et al. GLOBOCAN 2012原發(fā)性肝癌死亡病例原發(fā)性肝癌死亡病例 (2012)(2012)Torre LA, et al. CA Cancer J Clin, 2015; Ferlay T

2、, et al. GLOBOCAN 2012中國(guó)肝癌年齡別發(fā)病率和死亡率中國(guó)肝癌年齡別發(fā)病率和死亡率原發(fā)性肝癌綜合治療必要性原發(fā)性肝癌綜合治療必要性l腫瘤異質(zhì)性，進(jìn)展快腫瘤異質(zhì)性，進(jìn)展快l肝內(nèi)肝內(nèi)播散播散和遠(yuǎn)處和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移l手術(shù)手術(shù)切除切除率低率低(20%)(20%)l術(shù)后術(shù)后復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)率高率高l肝硬化肝硬化-肝功能失代償肝功能失代償l肝炎病毒肝炎病毒復(fù)制復(fù)制與與激活激活每每3 3個(gè)月個(gè)月, ,復(fù)查復(fù)查USUS肝細(xì)胞癌診斷流程肝細(xì)胞癌診斷流程原發(fā)性肝癌的治療原發(fā)性肝癌的治療l肝切除術(shù)肝切除術(shù)l肝移植術(shù)肝移植術(shù)l介入治療介入治療-肝動(dòng)脈化療栓塞肝動(dòng)脈化療栓塞l消融治療消融治療-瘤內(nèi)注射、射頻、微

3、波瘤內(nèi)注射、射頻、微波、激光、高強(qiáng)度聚焦超聲、冷凍、激光、高強(qiáng)度聚焦超聲、冷凍l放射治療放射治療l化學(xué)藥物治療化學(xué)藥物治療l生物治療、分子靶向治療生物治療、分子靶向治療l中醫(yī)藥治療中醫(yī)藥治療l抗病毒治療抗病毒治療肝癌規(guī)范治療肝癌規(guī)范治療肝癌介入治療適用范圍肝癌介入治療適用范圍p主要適應(yīng)癥為不能手術(shù)切除的中晚期主要適應(yīng)癥為不能手術(shù)切除的中晚期HCC，無肝腎功，無肝腎功能嚴(yán)重障礙能嚴(yán)重障礙，包括：，包括：l巨塊型肝癌：腫瘤占整個(gè)肝臟的比例巨塊型肝癌：腫瘤占整個(gè)肝臟的比例70%l多發(fā)結(jié)節(jié)型肝癌多發(fā)結(jié)節(jié)型肝癌l門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但肝動(dòng)脈與門門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但肝動(dòng)脈與門

4、靜脈間代償性靜脈間代償性 側(cè)支血管形成側(cè)支血管形成l手術(shù)失敗或術(shù)后復(fù)發(fā)者手術(shù)失敗或術(shù)后復(fù)發(fā)者l肝功能分級(jí)（肝功能分級(jí)（Child-Pugh）A或或B級(jí)，級(jí)，ECOG評(píng)分評(píng)分 02分分l肝腫瘤破裂出血及肝動(dòng)脈肝腫瘤破裂出血及肝動(dòng)脈-門脈靜分流造成門靜脈高壓門脈靜分流造成門靜脈高壓出血出血肝動(dòng)脈介入治療的適應(yīng)證肝動(dòng)脈介入治療的適應(yīng)證p肝功能嚴(yán)重障礙（肝功能嚴(yán)重障礙（Child-Pugh C級(jí)）級(jí)）p凝血功能嚴(yán)重減退，且無法糾正凝血功能嚴(yán)重減退，且無法糾正p門靜脈主干完全被癌栓栓塞，且側(cè)支血管形成少門靜脈主干完全被癌栓栓塞，且側(cè)支血管形成少p合并活動(dòng)性感染且不能同時(shí)治療者合并活動(dòng)性感染且不能同時(shí)治療

5、者p腫瘤遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，估計(jì)生存期腫瘤遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，估計(jì)生存期3個(gè)月者個(gè)月者p惡液質(zhì)或多器官功能衰竭者惡液質(zhì)或多器官功能衰竭者p腫瘤占全肝比例腫瘤占全肝比例70%癌灶；如果肝功能基本正常，可癌灶；如果肝功能基本正常，可考慮采用少量碘油乳劑分次栓塞考慮采用少量碘油乳劑分次栓塞p白細(xì)胞白細(xì)胞3.0109/L（非絕對(duì)禁忌，如脾功能亢進(jìn)者，（非絕對(duì)禁忌，如脾功能亢進(jìn)者，與化療性白細(xì)胞減少有所不同），血小板與化療性白細(xì)胞減少有所不同），血小板2分分, Child-Pugh7分分p白細(xì)胞白細(xì)胞3.0109/L或中性粒細(xì)胞或中性粒細(xì)胞1.5109/L，血小，血小板板60109/L，血紅蛋白，血紅蛋白 5倍正常

6、值倍正常值 和和/或或 膽紅素升高膽紅素升高 2倍正常值，血清白蛋白倍正常值，血清白蛋白28g/L, 肌酐肌酐（Cr）正常上限，肌酐清除率正常上限，肌酐清除率(CCr)50mi/minp具有感染發(fā)熱、出血傾向、中大量腹腔積液和肝性具有感染發(fā)熱、出血傾向、中大量腹腔積液和肝性腦病腦病不宜進(jìn)行系統(tǒng)化療的情況不宜進(jìn)行系統(tǒng)化療的情況對(duì)于已有肝外轉(zhuǎn)移的患者，建議采用系統(tǒng)治療為對(duì)于已有肝外轉(zhuǎn)移的患者，建議采用系統(tǒng)治療為主，主，包括分子靶向藥物治療（索拉非尼）、系統(tǒng)化包括分子靶向藥物治療（索拉非尼）、系統(tǒng)化療（療（FOLFOX 4方案或亞砷酸注射液）、生物治療方案或亞砷酸注射液）、生物治療和和中醫(yī)藥中醫(yī)藥等

7、；等；同時(shí)可以酌情采用姑息性放療（控制同時(shí)可以酌情采用姑息性放療（控制骨轉(zhuǎn)移疼痛）等骨轉(zhuǎn)移疼痛）等合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有肝外轉(zhuǎn)移有肝外轉(zhuǎn)移肝癌的綜合治療模式肝癌的綜合治療模式Child-Pugh C級(jí)患者級(jí)患者p以支持對(duì)癥治療為主以支持對(duì)癥治療為主p終末期肝病致肝功能失代償?shù)幕颊?，如果符合肝終末期肝病致肝功能失代償?shù)幕颊?，如果符合肝癌肝移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)，癌肝移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)，建議進(jìn)行肝移植建議進(jìn)行肝移植p推薦采用推薦采用UCSF標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)，即單個(gè)腫瘤直徑，即單個(gè)腫瘤直徑6.5 cm，或多發(fā)腫瘤數(shù)目或多發(fā)腫瘤數(shù)目3個(gè)且每個(gè)腫瘤直徑均個(gè)且每個(gè)腫瘤直徑均4.5 cm、所有腫瘤直徑總和所有腫瘤直徑總和8

8、 cmChild-Pugh C級(jí)患者的綜合治療模式級(jí)患者的綜合治療模式肝硬化代償功能評(píng)估肝硬化代償功能評(píng)估lChild-Pugh評(píng)分（評(píng)分（ALBI評(píng)分）評(píng)分）l吲哚氰綠吲哚氰綠15分鐘滯留率分鐘滯留率l影像學(xué)三維重建技術(shù)估算肝體積影像學(xué)三維重建技術(shù)估算肝體積l肝靜脈壓力梯度（肝靜脈壓力梯度（Hepatic vein pressure gradient, HVPG）l瞬時(shí)彈性掃描（瞬時(shí)彈性掃描（Transient elastography）ECOG 3 34 4分分肝癌的綜合治療模式肝癌的綜合治療模式ECOG 34分分對(duì)于對(duì)于ECOG 3-4分的患者，由于一般健康狀分的患者，由于一般健康狀況太

9、差，往往無法承受強(qiáng)烈的抗腫瘤治療，況太差，往往無法承受強(qiáng)烈的抗腫瘤治療，主主要是給予支持對(duì)癥治療和中醫(yī)藥治療要是給予支持對(duì)癥治療和中醫(yī)藥治療其他系統(tǒng)治療其他系統(tǒng)治療肝癌生物治療肝癌生物治療u生物治療可以改善肝癌患者生活質(zhì)量，提高抗腫瘤療效，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率u適當(dāng)應(yīng)用胸腺肽1可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，具有輔助抗病毒和抗腫瘤作用u乙型病毒性肝炎相關(guān)HCC患者切除術(shù)后，長(zhǎng)期應(yīng)用干擾素及其長(zhǎng)效制劑作為輔助治療,可有效延緩復(fù)發(fā)和降低復(fù)發(fā)率Overall survival (months)7260483624120Cum Survival1.0.9.8.7.6.5.4.3.2.1.0GroupIFN groupI

10、FN group-censoredControl groupControl-censoredMedian survival time： Control 38.8mwith 6-year follow-upHCCHCC術(shù)后干擾素術(shù)后干擾素- 治療治療CTLA-4 and PD-1/L1 Checkpoint CTLA-4 and PD-1/L1 Checkpoint Blockade for Cancer TreatmentBlockade for Cancer Treatment肝癌中醫(yī)藥治療肝癌中醫(yī)藥治療l中醫(yī)藥有助于減少放化療的毒性，改善癌癥相關(guān)癥狀和生活質(zhì)量，可能延長(zhǎng)生存期，可以作為肝癌

11、治療的重要輔助手段l在中西醫(yī)結(jié)合治療時(shí)應(yīng)注意整體的攻補(bǔ)兼顧，根據(jù)肝癌患者的不同情況采用不同的治則。l我國(guó)藥政部門已批準(zhǔn)部分現(xiàn)代中藥制劑用于治療肝癌，如消癌平、康萊特、欖香烯、華蟾素和得力生注射液及其口服劑型等，在臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用且積累了許多經(jīng)驗(yàn), 具有一定的療效l但早期的實(shí)驗(yàn)和臨床研究比較薄弱，缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)加以充分支持，期待大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果肝癌抗病毒治療肝癌抗病毒治療u具有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景的HCC，應(yīng)特別注意檢查和監(jiān)測(cè)病毒載量(HBV DNA/HCV RNA) 及肝炎活動(dòng)u抗腫瘤藥物治療（包括TACE,分子靶向治療和化療等），均有激活肝炎病毒的潛在可能

12、性；病毒復(fù)制活躍及肝炎活動(dòng)往往損害患者的肝功能，并明顯影響抗腫瘤治療的實(shí)施和效果u如檢查發(fā)現(xiàn)肝炎病毒復(fù)制活躍，必須及時(shí)積極地進(jìn)行抗病毒治療，可選用核苷類似物、干擾素及其長(zhǎng)效制劑和胸腺肽1等肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家共識(shí)肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家共識(shí)HBVHBV核苷（酸）類似物核苷（酸）類似物(NAs)(NAs)應(yīng)用建議應(yīng)用建議HBVHBV相關(guān)性相關(guān)性HCCHCC患者檢測(cè)患者檢測(cè)HBV DNAHBV DNA陽性陽性，在，在HCCHCC綜合治療方案基礎(chǔ)上，均應(yīng)給予綜合治療方案基礎(chǔ)上，均應(yīng)給予NAsNAs抗抗病毒治療病毒治療（1 1，A A）。建議參照慢性乙型）。建議參照慢性乙型肝炎防治指南（肝炎防治指南（

13、20102010版）版）HBVHBV相關(guān)性肝硬相關(guān)性肝硬化治療原則，選擇化治療原則，選擇NAsNAs長(zhǎng)期服用長(zhǎng)期服用（2a2a，A A）?；颊咴诮邮芸鼓[瘤治療中，宜?；颊咴诮邮芸鼓[瘤治療中，宜盡早盡早予以予以NAsNAs治療治療，降低，降低HBV DNAHBV DNA水平，以減少水平，以減少HBVHBV的的再激活（再激活（2a2a，A A）。）。專家共識(shí)專家共識(shí)-HBVHBV相關(guān)相關(guān)HCCHCC核苷（酸）類似物核苷（酸）類似物(NAs)(NAs)應(yīng)用建議應(yīng)用建議HBVHBV相關(guān)性相關(guān)性HCCHCC確診后檢測(cè)確診后檢測(cè)HBV DNAHBV DNA陰性陰性接受接受TACETACE、放、放射治療或全

14、身化療射治療或全身化療者，建議治療前及時(shí)開始加用者，建議治療前及時(shí)開始加用NAsNAs治療，以治療，以避免避免HBVHBV再激活再激活。治療期間和治療后需密切。治療期間和治療后需密切監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)HBV DNAHBV DNA，如治療期間和治療后二次檢查（相隔，如治療期間和治療后二次檢查（相隔一個(gè)月）一個(gè)月）HBV DNAHBV DNA均為陰性者可以根據(jù)病情停止均為陰性者可以根據(jù)病情停止NAsNAs治治療或持續(xù)治療療或持續(xù)治療6 6個(gè)月；如監(jiān)測(cè)過程中個(gè)月；如監(jiān)測(cè)過程中HBV DNAHBV DNA出現(xiàn)出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)陽轉(zhuǎn)，則患者需要，則患者需要長(zhǎng)期治療長(zhǎng)期治療（2a2a，B B）。）。HBVHBV相關(guān)性相關(guān)性H

15、CCHCC檢檢測(cè)測(cè)HBV DNAHBV DNA陰性接受陰性接受手術(shù)手術(shù)或或消融治療消融治療者，應(yīng)者，應(yīng)高度重視高度重視HBVHBV再激活再激活，并密切監(jiān)測(cè)，并密切監(jiān)測(cè)HBV DNAHBV DNA；如監(jiān)測(cè)過程中；如監(jiān)測(cè)過程中HBV HBV DNADNA陽性且間隔陽性且間隔2 2周復(fù)查仍為陽性，則可選擇周復(fù)查仍為陽性，則可選擇NAsNAs長(zhǎng)期長(zhǎng)期治療（治療（2a2a，B B）。）。Yin J, et al. J Clin Oncol 2013; 31: 4167 Huang G, et al. Ann Surg 2013; 257: 490-505抗病毒治療改善HCC手術(shù)預(yù)后專家共識(shí)專家共識(shí)-HB

16、VHBV相關(guān)相關(guān)HCCHCC干擾素應(yīng)用建議干擾素應(yīng)用建議HBVHBV相關(guān)性相關(guān)性HCCHCC患者綜合治療方案中，如患者綜合治療方案中，如無應(yīng)用禁無應(yīng)用禁忌忌，可選擇，可選擇IFNIFN（1 1，A A）輔助治療。肝功能）輔助治療。肝功能代代償期償期患者建議按常規(guī)劑量應(yīng)用患者建議按常規(guī)劑量應(yīng)用IFNIFN；Child-Child-PughPugh評(píng)分評(píng)分B B級(jí)級(jí)患者宜患者宜自小劑量開始自小劑量開始應(yīng)用，逐步提應(yīng)用，逐步提高至高至5 MU5 MU，每周，每周3 3次，療程次，療程6 61818個(gè)月個(gè)月。IFNIFN治治療至療至1212周，如檢測(cè)患者周，如檢測(cè)患者HBV DNAHBV DNA仍陽性

17、，建議仍陽性，建議加加用用NAsNAs（除（除LdTLdT外），或外），或改用改用NAsNAs治療（治療（2a2a，B B）。）。治療過程中監(jiān)測(cè)項(xiàng)目、副作用及處理原則等均參治療過程中監(jiān)測(cè)項(xiàng)目、副作用及處理原則等均參照慢性乙型肝炎防治指南（照慢性乙型肝炎防治指南（20102010版）執(zhí)行。版）執(zhí)行。如患者證實(shí)如患者證實(shí)無肝硬化無肝硬化背景，可選擇聚乙二醇（背景，可選擇聚乙二醇（PegPeg）IFNIFN治療。治療。專家共識(shí)專家共識(shí)-HCVHCV相關(guān)相關(guān)HCCHCClHCVHCV相關(guān)性相關(guān)性HCCHCC應(yīng)用抗應(yīng)用抗HCVHCV治療方治療方案有：案有：SOCSOC（Peg-IFNPeg-IFN-2a/2b-2a/2b聯(lián)聯(lián)合合RBVRBV）或）或IFNIFN聯(lián)合聯(lián)合RBVRBV，不能耐，不能耐受受RBVRB