乙肝病毒自然史與治療_貴陽治療肝病醫(yī)院

1、全球全球HBV流行的影響流行的影響WHO and CDC fact sheets, available at and 幾乎全球一半的人口生活在幾乎全球一半的人口生活在HBV高流行區(qū)高流行區(qū)世界人口世界人口60億億20 億人具有億人具有HBV感染的證據(jù)感染的證據(jù)34 億人慢性億人慢性HBV感染感染2540% 死于肝硬化和肝癌死于肝硬化和肝癌每年每年100萬人死于肝衰竭、肝硬化和肝癌萬人死于肝衰竭、肝硬化和肝癌 慢性感染的流行率慢性感染的流行率 8% High 27% Intermediate 2% Low感染發(fā)生的主要年齡感染發(fā)生的主要年齡兒童兒童

2、圍產期和兒童圍產期和兒童成人成人既往感染的流行率既往感染的流行率40 90% 16 55% 4 15%CDC, 1991 資料陳舊資料陳舊 HBeAg（-）HBV 流行增流行增多多 高流行區(qū)人口高流行區(qū)人口遷移影響增大遷移影響增大* 3 歲人群歲人群梁曉峰,等. 中華流行病學雜志, 2005,26:655-658HBV感染的傳播感染的傳播Hepatitis B. World Health WHO Web site ./mediacentre/ factsheets/fs204/en/ in html. EASL International Consensus

3、Conference on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25. 年齡組年齡組 感染途徑感染途徑 新生兒新生兒 母嬰傳播母嬰傳播 ( (圍產期圍產期) ) 家庭傳播家庭傳播 ( (皮膚不完整皮膚不完整) )兒童期兒童期青春期青春期/ /成人成人性接觸性接觸注射吸毒的器具注射吸毒的器具職業(yè)暴露職業(yè)暴露乙型肝炎病毒傳播途徑乙型肝炎病毒傳播途徑 所有年齡所有年齡危險注射危險注射其他與衛(wèi)生保健相關的因素其他與衛(wèi)生保健相關的因素 每年全球不安全注射對每年全球不安全注射對HBV等感染的影響等感染的影響不安全注射所致感染人數(shù)不安全注射所致感染人數(shù)21

4、,700,000 2,000,000 96,000占所有新感染占所有新感染%3342 2疾病疾病HBVHCVHIV/mediacentre/factsheets/fs231/en/李慧, 等. 中國計劃免疫, 2001,7:218-220李藝星, 等. 中國計劃免疫, 2002,8:341-343不安全注射危害的實驗證據(jù)不安全注射危害的實驗證據(jù)注射后留在針尖上的第一滴液體，在注射后留在針尖上的第一滴液體，在39次中有次中有17次次發(fā)現(xiàn)紅細胞，紅細胞由針尖處轉移到注射器內的液體發(fā)現(xiàn)紅細胞，紅細胞由針尖處轉移到注射器內的液體中只要中只要45秒。秒。注射注射10-7

5、ml 1:10補體結合滴度的補體結合滴度的HBsAg血漿，可引血漿，可引起隱性感染，并可能成為攜帶者；注射起隱性感染，并可能成為攜帶者；注射10-4ml 可引可引起顯性感染。起顯性感染。對靜脈吸毒人群對靜脈吸毒人群HBV感染研究結果顯示：感染研究結果顯示：HBV感染感染標志陽性率為標志陽性率為88.24%；HBsAg攜帶率為攜帶率為40.81%。有癥狀感染有癥狀感染慢性感染慢性感染感染年齡感染年齡出生出生1-6月月7-12月月1-4歲歲其它年齡其它年齡兒童及成人兒童及成人100806040200不同年齡不同年齡HBV感染的臨床轉歸感染的臨床轉歸100806040200慢性化率慢性化率癥狀性感染

6、癥狀性感染Lai, et al. Lancet 2003; 362:2089 急性感染HBV在經過4-10周的潛伏期之后，血液中易發(fā)現(xiàn)HBsAg 感染早期抗體IgM型 抗HBc 急性感染時病毒滴度非常高時常達到109-1010/ml 流行病學研究同樣表明，在急性HBV感染中，垂直傳播及水平傳播均常見。 非細胞毒性清除機制是成人急性感染病毒清除的主要機制 1%左右會出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎，預后嚴重，生存率僅30左右 幼齡感染幼齡感染 成年感染成年感染90%慢性化慢性化 10%清除病毒清除病毒 急性肝炎急性肝炎 1%暴發(fā)肝炎暴發(fā)肝炎非活動性攜帶非活動性攜帶 慢性肝炎慢性肝炎 （HBeAg ） （HBeAg

7、 +/ ） 40%肝硬化肝硬化 95%清除病毒清除病毒 5%慢性感染慢性感染非活動性攜帶非活動性攜帶 慢性肝炎慢性肝炎 （HBeAg ） （HBeAg +/ ） 1520%肝硬化肝硬化 Gow pj et al. BMJ 2001; 323:1164急性自限性HBV感染慢性自限性HBV感染感染HBV后的時間（周） 感染HBV后的時間（年）感染HBV后的時間（周） 感染HBV后的時間（年）HBeAganti-HBeHBV DNA ALT 肝組織無明顯異常肝組織無明顯異常 肝組織壞死炎癥表現(xiàn)肝組織壞死炎癥表現(xiàn) 肝組織無明顯異常肝組織無明顯異常 肝組織壞死炎癥肝組織壞死炎癥 免疫耐受免疫耐受 免疫清

8、除免疫清除 非活動或低復制期非活動或低復制期 再活動再活動Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181幼齡感染者多維持長時間免疫耐受幼齡感染者多維持長時間免疫耐受 高水平病毒血癥高水平病毒血癥 高水平高水平 HBeAg ALT/AST 持續(xù)正常持續(xù)正常肝組織學正常或輕微改變肝組織學正?；蜉p微改變 至今不能改變免疫耐受狀態(tài)至今不能改變免疫耐受狀態(tài) 對當前的抗病毒治療無應答對當前的抗病毒治療無應答 指血清指血清HBsAg陽性陽性一年連續(xù)隨訪一年連續(xù)隨訪3次以上血清次以上血清

9、ALT均在正均在正常范圍常范圍HBeAg陽性或陰性陽性或陰性HBV DNA陽性陽性 中華醫(yī)學會肝病學分會.感染病分會慢性乙型肝炎防治指南 出現(xiàn)乙肝急性發(fā)作往往預示進入免疫清除期，患者處于較活躍的免疫應答狀態(tài) 肝炎急性發(fā)作的臨床表現(xiàn)譜廣，橫跨無癥狀的急性發(fā)作，僅表現(xiàn)為ALT升高，直至出現(xiàn)失代償或肝衰竭等重癥表現(xiàn) 在慢性乙肝急性發(fā)作的病例中，肝臟活檢常提示為小葉性壞死炎癥改變，在肝內呈不均一分布，嚴重者可見橋樣壞死 自發(fā)性血清轉換的比例極低（一般5ULN的患者中，出現(xiàn)自發(fā)HBeAg血清轉換的比率要遠高于2ULN的患者 AFP升高超過100ng與出現(xiàn)橋樣壞死也是患者出現(xiàn)HBeAg血清轉換的預測因素

10、至少70-85%的有抗HBe抗體的人群其血液循環(huán)中有可被檢測到的病毒DNA，以103-105/ml這一范圍較具代表性， 基于HBV病毒體較短的半衰期（大致為一天），這樣的水平只有當存在持續(xù)不斷的病毒復制時才能維持；基于這一原因，任何HBsAg檢測陽性結果者都應該推測其有某種水平的持續(xù)性病毒血癥。 無論是圍生 (產) 期和嬰幼兒時期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活動或低 (非) 復制期的HBV感染者中，部分患者又可再活動，出現(xiàn)HBeAg陽轉；或發(fā)生前C或C區(qū)啟動子變異，HBV再度活動，但HBeAg陰性，兩者均表現(xiàn)為活動性慢性乙型肝炎 HBeAg陰性攜帶者是與眾不同的一組病例。此類攜帶

11、者的病毒DNA水平較低，ALT水平相對正常，預后也較好。ALT水平持續(xù)異常與病毒DNA水平升高的HBeAg陰性攜帶者被稱之為HBeAg陰性的慢性乙肝，是當前廣泛收到重視，應該予以治療的一個亞組 血清血清HBsAg陽性，陽性，HBeAg陰性，抗陰性，抗-HBe陽性陽性 HBV DNA陰性或低于檢測低限陰性或低于檢測低限 一年連續(xù)隨訪一年連續(xù)隨訪3次以上血清次以上血清ALT均在均在正常范圍正常范圍 如進行病理檢查，肝臟炎癥壞死程如進行病理檢查，肝臟炎癥壞死程度度Knodell計分或其他的半定量計分計分或其他的半定量計分系統(tǒng)應小于系統(tǒng)應小于4分或輕微。分或輕微。 相對穩(wěn)定，約相對穩(wěn)定，約25%病情重

12、新激活病情重新激活REF：中華醫(yī)學會肝病學分會.感染病分會慢性乙型肝炎防治指南Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181中華醫(yī)學會肝病學分會.感染病分會慢性乙型肝炎防治指南 Ikeda K, et al. J Hepatol, 1998,28:930-938 Rosina F, et al. Gastroenterology, 1999,117:161-166Colin JF, et al. et al. Hepatology, 1999,29:1306-1310 BrunettoMR, et al. J Hepatol, 2002,36:263

13、-270Mazzella G, et al. J Hepatol, 1996,24:141-147 Fattovich G, et al. Gut, 2000,46:420-426Ikeda K, et al. J Hepatol, 1998,28:930-938 Benvegnu L, et al. Cancer, 1994,74:2442-2448 Fattovich G, et al. Gut, 2000,46:420-426 Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-2895Realdi G, et al. J Hepat

14、ol, 1994,21:656-666Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-2895Evans AA, et al. J Infect Dis, 1997,176:845-850Chen G, et al. AASLD 2004. Abstract 996. N=3,774; p value for log-rank test, 0.001Chen CJ et al JAMA 2006;295:65Iloeje U et al Gastroenterology 2006 (In Press)HBV DNA 105cps/mLR

15、R=1.5 (0.211.8)HBV DNA (-)HBV DNA 105cps/mLRR=13.4 (1.997.1)Chen G et al. 55th AASLD Boston, Nov 2004; Poster 13621.000.960.920.880.840.800123456789101112存活時間存活時間 (年年)存活率（）存活率（）標志物陰性標志物陰性(按血庫篩查標準按血庫篩查標準)HBsAg -, 抗抗-HBc +HBsAg +, HBeAg -, ALT 正常正常HBsAg +, HBe-血清轉換血清轉換 (自然或治療后轉換自然或治療后轉換)HBsAg +, HBeAg

16、 +, ALT HBsAg +, HBeAg -, ALT 疾病譜與血清疾病譜與血清HBV DNA 水平水平Yang et al NEJM, 2002; 347:168-74Chen, et al. EASL 2005 ParisChen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362生存分布函數(shù)生存分布函數(shù)生存時間生存時間 (年年)基于基線基于基線HBV病毒載量的病毒載量的HCC死亡率死亡率Tai DI, et al. J Gastroenterol Hepatol 2002,17:682-68984Niederau et

17、 al. N Eng J Med 1996病人生存率病人生存率無并發(fā)癥患者的比例無并發(fā)癥患者的比例月月1.00.224364860728412243648607212IFN治療獲得HBeAg 清除1.00.2IFN治療未獲得HBeAg清除P=0.004*P=0.018*According to the proportional hazards modelIFN治療后取得治療后取得HBeAg 血清轉換血清轉換對臨床結局的影響對臨床結局的影響Adapted from Papatheodoridis et al 2001年年4681012142IFN治療，持續(xù)應答

18、治療，持續(xù)應答 (SR) 未治療未治療 IFN治療，非持續(xù)應答治療，非持續(xù)應答 SR與未SR相比，P=0.027SR者與未SR者相比，P=0.019 SR與未SR相比，P=0.048SR者比未治療者相比，P=0.0124681012142存活患者的比例無并發(fā)癥患者的比例1.00.21.00.2Camma C, et al. J Hepatol. 2001;34:593.對照組有效對照組有效疾病進展患者的比例疾病進展患者的比例 月月安慰劑安慰劑 (n=215)ITT 人群人群拉米夫定拉米夫定 (n=436)p=0.001安慰劑安慰劑P=0.00121%9%Liaw et al, N Engl