EGFR-TKI治療晚期肺癌的新進(jìn)展2015-12-05-1

1、2Anti-EGFR Targeted TherapyEGFR基因突變的發(fā)現(xiàn)開啟了EGFR-TKI治療肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代Lynche et al 2004；Mok et al 2009048121620240.00.20.40.60.81.0Gefitinib EGFR M+ (n=132)Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)Time from randomisation (months)EGFR mutations8/90/7

2、Gefitinib respondersNon-responders現(xiàn)有的EGFR-TKI分類2005 2007 2011 2016 2019吉非替尼厄洛替尼?？颂婺岚⒎ㄌ婺酇ZD9291第一代TKI 第二代TKI 第三代TKIDacomtinibCo1686HM61713在中國上市及預(yù)計(jì)上市時(shí)間中國上市時(shí)間未知Avitinib代表藥EGFR抑制形式EGFR突變T790M突變野生型EGFR第一代Gefitinib，Elortinib，Icotinib可逆性第二代Afatinib，DacomitinibHKI-272不可逆性第三代CO-1686AZ-9291不可逆性EGFR TKIs 的發(fā)展代表

3、藥EGFR抑制形式EGFR突變T790M突變野生型EGFR第一代Gefitinib，Elortinib，Icotinib可逆性第二代Afatinib，DacomitinibHKI-272不可逆性第三代CO-1686AZ-9291不可逆性EGFR TKIs 的發(fā)展Q：化療 vs EGFR TKIs七項(xiàng)重要隨機(jī)研究顯示：一代TKI治療EGFR基因突變患者療效顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療研究 RR 中位PFS IPASS 71% vs 47% 9.8 vs 6.4月 First-SIGNAL 84% vs 37% 8.4 vs 6.7月 WJTOG 3405 62% vs 32% 9.6 vs 6.6月 NEJ

4、GSG002 73% vs 30% 10.8 vs 5.4月 OPTIMAL 83% vs 36% 13.1 vs 4.6月 EURTAC 58% vs 15% 9.7 vs 5.2月 ENSURE68% vs 39% 11.0 vs 5.5月對于EGFR基因突變陽性患者約70%約30%10-11個(gè)月5-6個(gè)月TKI化療TKI化療緩解率無進(jìn)展生存Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010. Zhou et al ESMO 2010,Rossel

5、l et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012.Q：化療 vs EGFR TKIsMeta-analysis一代TKI治療EGFR基因突變患者一線TKI治療OS改善相似Targete Oncol 2015 JunIn the present MA shows no benefit on OS of first-line TKIs monotherapy compared with first-line chemotherapy in NSCLC. In EGFR-mutated patients, TKIs should be pre

6、scribed as first line therapy due to a better safety profile.Q：EGFR TKIs vs EGFR TKIs一代TKI之間的頭對頭研究2009 WCLC Uhm 吉非替尼 vs 厄洛替尼臺灣回顧性研究 吉非替尼 vs 厄洛替尼CTONG0901 吉非替尼 vs 厄洛替尼 WJOG5108 吉非替尼 vs 厄洛替尼ICOGEN研究 吉非替尼 vs ?？颂婺岜容^厄洛替尼與易瑞沙二線治療晚期NSCLC患者的前瞻性隨機(jī)II期研究無進(jìn)展生存概率241.00612180.80.60.40.20.0P=0.3942009 WCLC Uhm18.1

7、0 15.00 0.00 2.00 4.00 6.00 8.00 10.00 12.00 14.00 16.00 18.00 20.00 吉非替尼厄洛替尼OS臺灣回顧性研究 100806040200010203040PFS (%)HR=0.85 (95% CI 0.511.41)治療組吉非替尼厄洛替尼N3634PFSCTONG0901051015202530TarcevaIressamPFS, 月mOS, 月WJOG5108ICOGEN研究第一代EGFR-TKI頭對頭研究小結(jié) EGFR TKIs治療初治EGFR基因突變陽性患者，緩解率及PFS顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療。 多個(gè)研究顯示， 一代EGFR T

8、KIs療效相當(dāng)，安全性相似。 平均10月左右會出現(xiàn)耐藥代表藥EGFR抑制形式EGFR突變T790M突變野生型EGFR第一代Gefitinib，Elortinib，Icotinib可逆性第二代Afatinib，DacomitinibHKI-272不可逆性第三代CO-1686AZ-9291不可逆性EGFR TKIs 的發(fā)展Q：一代TKIs耐藥病人 ？二代TKI對于TKI耐藥后的探索 Lux-Lung1研究 IIIB/IV期NSCLC腺癌 至少接受一次含鉑化療 厄洛替尼或吉非替尼臨床獲益12周后治療失敗 ECOG PS 0-2 N=585R2:1阿法替尼50mg/d+ BSCPlacebo+BSC主

9、要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)： PFS、ORR、臨床獲益率、安全性、QoLLux-Lung1Vincent A Miller,et al.Lancet Oncol 2012; 13: 52838Lux-lung1顯示雖然提高了緩解率和PFS, 但未改善患者總生存。阿法替尼中位PFS3.3個(gè)月PFSOS17AfatinibGefitinibEGFRmEGFRmT790MT790MWtWt1x10 x100 xRelative IC50Effective inhibition of EGFR Ex19 del, L858R, T790M while avoiding wild-type EGFR rela

10、ted toxicities1. Li et al, Oncogene, 2008; 2. Ranson et al, WCLC, 2013.二代TKI對于TKI耐藥后的探索 Lux-Lung1研究Q：化療 vs 二代EGFR TKIs阿法替尼針對EGFR基因突變陽性患者療效Lux-lung 3 & 6IIIB/IV期肺腺癌腫瘤組織EGFR突變既往未針對晚期/轉(zhuǎn)移性疾病的化療或EGFR抑制劑ECOG PS 0或1阿法替尼40mg/d POLUX-Lung3：順鉑+培美曲塞，最多6周期LUX-Lung6：順鉑+吉西他濱，最多6周期主要終點(diǎn)：PFS (獨(dú)立評估)次要終點(diǎn)：ORR, DCR,

11、 OS, 患者自述結(jié)果, 安全性分層因素：EGFR突變類型 (Del19/L858R/其他)；種族(僅LUX-Lung3)(亞裔/非亞裔RYang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.Zhang Li and Liang WH et al ASCO 2014, POLS One 2014; Vol 9(9):e107161 Meta-analysis 一代 TKI：PFS改善Meta-analysis一代TKI治療EGFR基因突變患者一線TKI治療OS改善相似Yang & Wu et al. Lancet Oncology 2015Lux-Lung2

12、，3 & 6研究提示，二代TKI阿法替尼對少見突變病人療效明顯Q：二代TKIs vs 一代TKIs第二代與第一代TKI頭對頭研究Lux-lung7阿法替尼 vs 吉非替尼 Lux-lung8阿法替尼 vs 厄洛替尼ARCHER1009Dacomitinib vs 厄洛替尼ARCHER1050Dacomitinib vs 吉非替尼LUX-Lung 8：研究設(shè)計(jì)晚期NSCLC (N=669)(IIIB/IV期)鱗癌一線含鉑兩藥4周期ECOG PS 0-1足夠器官功能阿法替尼40mg QD (n=335)厄洛替尼150mg QD(n=334)R1:1治療直至PD或出現(xiàn)不可接受的毒性主要終點(diǎn)：

13、PFS(中心獨(dú)立影像學(xué)評估RECIST 1.1)關(guān)鍵次要終點(diǎn)：OS期望從7.0個(gè)月延長到7.85個(gè)月(HR=0.80)1.00.80.200.60.40.0369121518212427時(shí)間 (月)PFS (%)阿法替尼(n=398)厄洛替尼(n=397)中位PFS，月2.61.9 95%CI2.0-2.91.9-2.1HR(95%CI)0.81(0.69-0.96)P值0.0103阿法替尼厄洛替尼1.00.80.60.40.20036912151821142730時(shí)間 (月)OS28.2%14.4%36.4%22.0%阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位OS，月(95% CI)HR (9

14、5% CI)P7.9(7.2-8.7)6.8(5.9-7.8)0.81 (0.69-0.95)0.0077阿法替尼厄洛替尼Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.LUX-Lung 8發(fā)生率10%的藥物相關(guān)不良事件Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.不良事件類別阿法替尼(N=392)，%厄洛替尼(N=395)，%所有3級4級所有3級4級腹瀉701013321皮疹/過敏676067100口腔炎2940900疲乏15201220惡心1310710食欲減退13101010甲溝炎1110410皮膚干燥9101000瘙

15、癢8101200嘔吐810310脫水411110LUX-Lung 8研究顯示對于復(fù)治的鱗癌患者，阿法替尼較厄洛替尼可顯著降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，相應(yīng)阿法替尼的不良反應(yīng)也更高。結(jié)果達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異，阿法替尼組中位PFS從從1.9個(gè)月延長到2.6個(gè)月，中位OS從從6.9個(gè)月延長到7.8個(gè)月，臨床實(shí)際意義值得深思。Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.ARCHER 1009：研究設(shè)計(jì)Paz-Ares L, presented on 2015 ELCC 97O, abstract 338.晚期NSCLC，可測量病灶既往1-2種方案化療可獲得組織標(biāo)本RDacomiti

16、nib45mg qd 厄洛替尼150mg qd 1:1N=800實(shí)際：878l 基線分層根據(jù)： - 病理類型(腺癌 vs 非腺癌) - 種族(亞洲 vs 非亞洲 和印度) - ECOG PS 0-1 VS 2 - 吸煙狀態(tài)(不吸煙定義為100包香煙、雪茄或煙管煙 vs. 曾經(jīng)吸煙)1.00.80.60.40.200102030401.00.80.60.40.20010203040時(shí)間 (月)PFSPFS時(shí)間 (月)厄洛替尼(N=44)中位10.0個(gè)月DACO (n=47)中位11.1個(gè)月HR=0.935; 95%CI:0.539-1.624P=0.403獨(dú)立評估研究者評估厄洛替尼(N=44)中

17、位10.0個(gè)月DACO (n=47)中位10.9個(gè)月HR=0.874; 95%CI:0.542-1.408P=0.28619/21突變患者常見的不良事件發(fā)生率常見不良事件Dacomitinib (%)厄洛替尼(%)腹瀉88.966.7甲溝炎(群簇性)58.338.5甲溝炎55.633.3口腔炎(群簇性)52.846.2皮疹50.066.7皮膚干燥33.330.8口腔炎33.330.8食欲減退27.817.9痤瘡樣皮疹(群簇性)25.030.8痤瘡樣皮疹22.228.2Paz-Ares L, presented on 2015 ELCC 97O, abstract 338.研究顯示對于EGFR基

18、因突變陽性患者，二代TKI與一代TKI療效相當(dāng)， 腹瀉與甲溝炎的發(fā)生率更高。Paz-Ares L, presented on 2015 ELCC 97O, abstract 338.二代 vs. 一代治療 EGFR突變NSCLC (19del 或 L858R)結(jié)果12月20號下午ESMOAsia經(jīng)治 IIIB/IV 期 EGFR 突變腺癌(19del 或 L858R), n=264Lux-LUNG 7開放標(biāo)簽，隨機(jī)，1:1阿法替尼 40mg/d吉非替尼 250mg/d主要終點(diǎn)： PFS 12 個(gè)月 DCR統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)：PFS 13.7 vs. 10 個(gè)月，HR 0.73NCT01466660.終

19、點(diǎn)：主要終點(diǎn)：FPS(每個(gè) IRC 盲審)Ha：HR0.667(50%)單側(cè) =0.025可信度 90%EGFR 突變陽性 IIIB/IV 期 NSCLC: 一線治療 分層：種族，突變狀態(tài)RDacomitinib45mg qd 吉非替尼250mg qd 1:1N=440次要終點(diǎn)：OS、OS30m、每個(gè)INV PFS、BOR、DR、PRO&PKARCHER 1050第二代EGFR-TKI研究小結(jié) 對于復(fù)治鱗癌患者，阿法替尼療效優(yōu)于厄洛替尼，但實(shí)際臨床中的獲益值得探討。 ARCHER 1009研究提示對于突變陽性患者二代TKI療效與目前的一代TKI相當(dāng)，副作用更大。 一代與二代TKI針對E

20、GFR基因突變陽性患者的療效究竟如何，讓我們期待Lux-Lung7等 研究結(jié)果。代表藥EGFR抑制形式EGFR突變T790M突變野生型EGFR第一代Gefitinib，Elortinib，Icotinib可逆性第二代Afatinib，DacomitinibHKI-272不可逆性第三代CO-1686AZ-9291不可逆性EGFR TKIs 的發(fā)展Sample SizeRR(%)AZD929160(1st line)70CO168618649EGF8165754.5HM617133254.8ASP82733080Avitinib150ongoingRamalingam SS, et al. 201

21、5 ASCO Abstract 8000Ross D, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8108Yang JCH, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8109Tan DSW, et al. 2015 ASCO Abstract 8013.Park K, et al. 2015 ASCO Abstract 8084Goto Y, et al. 2015 ASCO Abstract 8014目前已知的第三代TKICO1686 and AZD 9291FDA 批準(zhǔn)上市！Ramalingam S, et al. 2015 ASCO Abstract 8000.50403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-100DDDDDDDDDD*D80mg160mg自基線靶病灶最佳改變百分比 (%)80 mgN=30160mg,N=30全部N=60ORR63%(95%CI 44，80)83%(95%CI 65，94)73%(95%CI 60，84)DCR93%(95%CI 78，99)100%(95%CI 88，100)97%(95%CI 89，100)最佳OR 完全緩解011 部分緩解1