新版GMP解讀(無菌制劑)

1、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范20102010年版解讀年版解讀（無菌制劑）（無菌制劑）主要變化級別的變化監(jiān)測方式的變化對無菌控制（干熱、濕熱、過濾）要求提高細化模擬灌裝要求強化無菌操作要求人員著裝及更衣增加隔離技術(shù)及吹灌封技術(shù)要求第一章 范圍第一條 無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。第二條 本附錄適用于無菌制劑生產(chǎn)全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程。 第二章 原則第三條 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度是達到上述目標的關(guān)鍵因素，無菌

2、藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心設(shè)計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。第四條 無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。第五條 無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進入潔凈區(qū)，采用機械連續(xù)傳輸物料的，應(yīng)當用正壓氣流保護并監(jiān)測壓差。第六條 物料準備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域（室）進行。第七條 應(yīng)當根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當達到適當?shù)膭討B(tài)潔凈度標準，盡可能降低產(chǎn)品或所

3、處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L險。第三章 潔凈度級別及監(jiān)測第八條 潔凈區(qū)的設(shè)計必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準。第九條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：A級：高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應(yīng)當有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風速。B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中

4、重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。以上各級別空氣懸浮粒子的標準規(guī)定如下表：潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)(3)0.5m5.0m(2)0.5m5.0mA級(1)352020352020 B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定注：注：（1）為確認A級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級別為ISO 4.8，以5.0m的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而言，空氣懸浮

5、粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。（2）在確認級別時，應(yīng)當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，避免5.0m懸浮粒子在遠程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當采用等動力學的取樣頭。（3）動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行，證明達到動態(tài)的潔凈度級別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進行動態(tài)測試。 第十條 應(yīng)當按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測：（一）根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結(jié)果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。（二）在關(guān)鍵操作的全過程中，包括

6、設(shè)備組裝操作，應(yīng)當對A級潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。生產(chǎn)過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數(shù)器時，應(yīng)當在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進行測試。A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點5.0m的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標準的情況。（三）在B級潔凈區(qū)可采用與A級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)?？筛鶕?jù)B級潔凈區(qū)對相鄰A級潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。（四）懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響。 （五）日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認時的空氣采樣量不同。 （

7、六）在A級潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量5.0 m的懸浮粒子時，應(yīng)當進行調(diào)查。（七）生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)1520分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當達到表中的“靜態(tài)”標準。（八）應(yīng)當按照質(zhì)量風險管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)（必要時）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時間應(yīng)當達到規(guī)定要求。（九）應(yīng)當根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。ISOISO等級序數(shù)等級序數(shù)（N N）大于或等于表中被考慮的粒徑的最大濃度限值（大于或等于表中被考慮的粒徑的最大濃度限值（pc/mp

8、c/m3 3空氣濃度限值按空氣濃度限值按3.23.2中中的公式計算）的公式計算）0.1m0.1m0.2m0.2m0.3m0.3m0.5m0.5m1m1m5m5mISO Class 1ISO Class 110102 2ISO Class 2ISO Class 2100100242410104 4ISO Class 3ISO Class 31 0001 00023723710210235358 8ISO Class 4ISO Class 410 00010 0002 3702 3701 0201 0203523528383ISO Class 5ISO Class 5100 000100 0002

9、3 70023 70010 20010 2003 5203 5208328322929ISO Class 6ISO Class 61 000 0001 000 000237 000237 000102 000102 00035 20035 2008 3208 320293293ISO Class 7ISO Class 7352 000352 00083 20083 2002 9302 930ISO Class 8ISO Class 83 520 3 520 000000832 000832 00029 30029 300ISO Class 9ISO Class 935 200 35 200 0

10、000008 320 8 320 000000293 000293 000注：由于涉及測量過程的不確定性，幫要求用三個有效的數(shù)據(jù)來確定濃度等級水平。注：由于涉及測量過程的不確定性，幫要求用三個有效的數(shù)據(jù)來確定濃度等級水平。 最少的采樣點數(shù)目 ANLNL 最少采樣點數(shù)（四舍五入為整數(shù)）。A 潔凈室或潔凈區(qū)的面積，以計。 每次采樣量 VS 每個采樣點每次最少采樣量，用升表示Cnm 為相關(guān)等級規(guī)定的最大被考慮粒徑之等級限值（pc/m3空氣）。20當粒子濃度處于該等級限值時，可被檢測到的粒子數(shù)。 注：每個采樣點的采樣量至少為2升，采樣時間最少為1分鐘。 VS值很大時，需要的采樣時間可能會很長，采用應(yīng)順

11、序采樣程序 100020mCnVS第十一條 應(yīng)當對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應(yīng)當避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。對表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)當在關(guān)鍵操作完成后進行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。 潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（）cfu /4小時(2)表面微生物接觸（）cfu /碟5指手套cfu /手套A級1111B級10555C級1005025D級20010050注：注：（1）表中各數(shù)值均為平均值。（2

12、）單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)。第十二條 應(yīng)當制定適當?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)當詳細說明結(jié)果超標時需采取的糾偏措施。表面檢測接觸碟監(jiān)測時限及報告全程如實報告不折算動態(tài)監(jiān)測第十三條 無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進行選擇。注：注：（1）此處的高污染風險是指產(chǎn)品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；（2）此處的高污染風險是指產(chǎn)品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。潔凈度級別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級背景下的局部A級高污染風險(1)的產(chǎn)品灌

13、裝（或灌封）C級1.產(chǎn)品灌裝（或灌封）；2.高污染風險(2)產(chǎn)品的配制和過濾；3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。D級1.軋蓋；2.灌裝前物料的準備；3.產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。潔凈度級別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例B級背景下的A級1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；2.灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放；4.無菌

14、原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。B級1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運；2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放。C級1.灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；2.產(chǎn)品的過濾。D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。注：注：（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。（2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風環(huán)境中進行。A級送風環(huán)境應(yīng)當至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。灌裝到凍干第四章 隔離操作技術(shù)第十四條 高污染風險的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計，

15、應(yīng)當能夠保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達到設(shè)定標準。傳輸裝置可設(shè)計成單門或雙門，也可是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。物品進出隔離操作器應(yīng)當特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計及應(yīng)用，無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為D級潔凈區(qū)。第十五條 隔離操作器只有經(jīng)過適當?shù)拇_認后方可投入使用。確認時應(yīng)當考慮隔離技術(shù)的所有關(guān)鍵因素，如隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。第十六條 隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應(yīng)當進行常規(guī)監(jiān)測，包括經(jīng)常進行必要的檢漏試驗。第五章 吹灌封技術(shù)第十七條（略） 用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有A級空氣風淋裝置，人

16、員著裝應(yīng)當符合A/B級潔凈區(qū)的式樣，該設(shè)備至少應(yīng)當安裝在C級潔凈區(qū)環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應(yīng)當達到標準，在動態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應(yīng)當達到標準。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當安裝在D級潔凈區(qū)環(huán)境中。第十八條（略） 因吹灌封技術(shù)的特殊性，應(yīng)當特別注意設(shè)備的設(shè)計和確認、在線清潔和在線滅菌的驗證及結(jié)果的重現(xiàn)性、設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓和著裝，以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開始前設(shè)備的無菌裝配。第六章 人員第十九條 潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)當嚴加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)當盡可能在無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進行。第二十條 凡在潔凈區(qū)工作的人員（包括清潔工和設(shè)備維修工）應(yīng)當定

17、期培訓，使無菌藥品的操作符合要求。培訓的內(nèi)容應(yīng)當包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識。未受培訓的外部人員（如外部施工人員或維修人員）在生產(chǎn)期間需進入潔凈區(qū)時，應(yīng)當對他們進行特別詳細的指導和監(jiān)督。第二十一條 （略） 從事動物組織加工處理的人員或者從事與當前生產(chǎn)無關(guān)的微生物培養(yǎng)的工作人員通常不得進入無菌藥品生產(chǎn)區(qū)，不可避免時，應(yīng)當嚴格執(zhí)行相關(guān)的人員凈化操作規(guī)程。第二十二條 從事無菌藥品生產(chǎn)的員工應(yīng)當隨時報告任何可能導致污染的異常情況，包括污染的類型和程度。當員工由于健康狀況可能導致微生物污染風險增大時，應(yīng)當由指定的人員采取適當?shù)拇胧５诙龡l 應(yīng)當按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡可能減少對潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽?/p>

18、染物帶入潔凈區(qū)。第二十四條 工作服及其質(zhì)量應(yīng)當與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)當能夠滿足保護產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下：D級潔凈區(qū)：應(yīng)當將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)當穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)當采取適當措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。C級潔凈區(qū)：應(yīng)當將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)當戴口罩。應(yīng)當穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當?shù)男踊蛐?。工作服?yīng)當不脫落纖維或微粒。A/B級潔凈區(qū)：應(yīng)當用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)當塞進衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)當戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時戴防護目鏡。應(yīng)當戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉

19、）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)當塞進腳套內(nèi)，袖口應(yīng)當塞進手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。面紗式口罩第二十五條 個人外衣不得帶入通向B級或C級潔凈區(qū)的更衣室。每位員工每次進入A/B級潔凈區(qū)，應(yīng)當更換無菌工作服；或每班至少更換一次，但應(yīng)當用監(jiān)測結(jié)果證明這種方法的可行性。操作期間應(yīng)當經(jīng)常消毒手套，并在必要時更換口罩和手套。第二十六條 潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當能夠保證其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區(qū)。應(yīng)當按照相關(guān)操作規(guī)程進行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨設(shè)置。第七章 廠房第二十七條 潔凈廠房的設(shè)計，應(yīng)當盡可能避免管理或

20、監(jiān)控人員不必要的進入。B級潔凈區(qū)的設(shè)計應(yīng)當能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作。第二十八條 為減少塵埃積聚并便于清潔，潔凈區(qū)內(nèi)貨架、柜子、設(shè)備等不得有難清潔的部位。門的設(shè)計應(yīng)當便于清潔。第二十九條 無菌生產(chǎn)的A/B級潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，水池或地漏應(yīng)當有適當?shù)脑O(shè)計、布局和維護，并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當能夠防止微生物的侵入。第三十條 應(yīng)當按照氣鎖方式設(shè)計更衣室，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)當有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級別應(yīng)當與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級別相同。必要時，可將進入和離開

21、潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。第三十一條 氣鎖間兩側(cè)的門不得同時打開?？刹捎眠B鎖系統(tǒng)或光學或（和）聲學的報警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時打開。操作人員回更參觀人員、監(jiān)控人員參觀走廊設(shè)計更衣設(shè)計存放區(qū)更衣區(qū)檢驗區(qū)第三十二條 在任何運行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當?shù)乃惋L應(yīng)當能夠確保對周圍低級別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。應(yīng)當特別保護已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。當使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細菌的物料與產(chǎn)品時，空氣凈化系統(tǒng)的送風和壓差應(yīng)當適當調(diào)整，防止有害物質(zhì)外溢。必要時，生產(chǎn)操作的設(shè)備及該區(qū)域的

22、排風應(yīng)當作去污染處理（如排風口安裝過濾器）。第三十三條 應(yīng)當能夠證明所用氣流方式不會導致污染風險并有記錄（如煙霧試驗的錄像）。第三十四條 應(yīng)設(shè)送風機組故障的報警系統(tǒng)。應(yīng)當在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)當定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中。第三十五條 軋蓋會產(chǎn)生大量微粒，應(yīng)當設(shè)置單獨的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當?shù)某轱L裝置。不單獨設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)當能夠證明軋蓋操作對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響。運行24小時運行在線監(jiān)控監(jiān)控報警扎蓋防止鋁屑擴散第八章 設(shè)備第三十六條 除傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌設(shè)備）外，傳送帶不得在A/B級潔凈區(qū)與低級別潔凈區(qū)之間穿越。第三十七條 生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計和

23、安裝，應(yīng)當盡可能便于在潔凈區(qū)外進行操作、保養(yǎng)和維修。需滅菌的設(shè)備應(yīng)當盡可能在完全裝配后進行滅菌。第三十八條 無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當保持連續(xù)運行，維持相應(yīng)的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當進行必要的測試以確認仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求。第三十九條 在潔凈區(qū)內(nèi)進行設(shè)備維修時，如潔凈度或無菌狀態(tài)遭到破壞，應(yīng)當對該區(qū)域進行必要的清潔、消毒或滅菌，待監(jiān)測合格方可重新開始生產(chǎn)操作。第四十條 關(guān)鍵設(shè)備，如滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等，應(yīng)當經(jīng)過確認，并進行計劃性維護，經(jīng)批準方可使用。第四十一條 過濾器應(yīng)當盡可能不脫落纖維。嚴禁使用含石棉的過濾器。過濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)

24、、釋放物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。第四十二條 進入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如壓縮空氣、氮氣，但不包括可燃性氣體）均應(yīng)經(jīng)過除菌過濾，應(yīng)當定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。第九章 消毒第四十三條 應(yīng)當按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應(yīng)當多于一種。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應(yīng)當定期進行環(huán)境監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。 第四十四條 應(yīng)當監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)當存放在清潔容器內(nèi)，存放期不得超過規(guī)定時限。A/B級潔凈區(qū)應(yīng)當使用無菌的或經(jīng)無菌處理的消毒劑和清潔劑。第四十五條 必要時，可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)

25、內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)當驗證熏蒸劑的殘留水平。第十章 生產(chǎn)管理第四十六條 生產(chǎn)的每個階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當采取措施降低污染。第四十七條 無菌生產(chǎn)工藝的驗證應(yīng)當包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。應(yīng)當根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。應(yīng)當盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對無菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應(yīng)當連續(xù)進行3次合格試驗。空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當重復進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗通常應(yīng)當按照生產(chǎn)工藝每班次半年進行1次，每次至少一批。培養(yǎng)基灌裝容

26、器的數(shù)量應(yīng)當足以保證評價的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的目標是零污染，應(yīng)當遵循以下要求：（一）灌裝數(shù)量少于5000支時，不得檢出污染品。（二）灌裝數(shù)量在5000至10000支時：1.有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復試驗；2.有2支污染，需調(diào)查后，進行再驗證。（三）灌裝數(shù)量超過10000支時：1.有1支污染，需調(diào)查；2.有2支污染，需調(diào)查后，進行再驗證。（四）發(fā)生任何微生物污染時，均應(yīng)當進行調(diào)查。第四十八條 應(yīng)當采取措施保證驗證不能對生產(chǎn)造成不良影響。第四十九條 無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級潔凈

27、區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應(yīng)當符合注射用水的質(zhì)量標準。第五十條 必要時，應(yīng)當定期監(jiān)測制藥用水的細菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄。第五十一條 當無菌生產(chǎn)正在進行時，應(yīng)當特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動。應(yīng)當減少人員走動，避免劇烈活動散發(fā)過多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，環(huán)境的溫濕度應(yīng)當保證操作人員的舒適性。第五十二條 應(yīng)當盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時，物料的質(zhì)量標準中應(yīng)當包括微生物限度、細菌內(nèi)毒素或熱原檢查項目。第五十三條 潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當避免使用易脫落纖維的容器和物料；在無菌生產(chǎn)的過程中，不得使用此類容器和物料。第五十四條 應(yīng)當采取各種措施減少最終產(chǎn)品的微粒污染

28、。第五十五條 最終清洗后包裝材料、容器和設(shè)備的處理應(yīng)當避免被再次污染。第五十六條 應(yīng)當盡可能縮短包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。應(yīng)當建立規(guī)定貯存條件下的間隔時間控制標準。第五十七條 應(yīng)當盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間。應(yīng)當根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時間控制標準。第五十八條 應(yīng)當根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標準，并定期監(jiān)控。必要時，還應(yīng)當監(jiān)控熱原或細菌內(nèi)毒素。第五十九條 無菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)當滅菌，并通過雙扉滅菌柜進入無菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進入無菌生產(chǎn)區(qū)，但

29、應(yīng)當避免引入污染。第六十條 除另有規(guī)定外，無菌藥品批次劃分的原則：（一）大（小）容量注射劑以同一配液罐最終一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當可以追溯；（二）粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均 質(zhì)產(chǎn)品為一批；（三）凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；（四）眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。第十一章 滅菌工藝第六十一條 無菌藥品應(yīng)當盡可能采用加熱方式進行最終滅菌，最終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于10

30、-6。采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的，通常標準滅菌時間F0值應(yīng)當大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用無菌生產(chǎn)操作或過濾除菌的替代方法。第六十二條 可采用濕熱、干熱、離子輻射、環(huán)氧乙烷或過濾除菌的方式進行滅菌。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊批準的要求相一致，且應(yīng)當經(jīng)過驗證。第六十三條 任何滅菌工藝在投入使用前，必須采用物理檢測手段和生物指示劑，驗證其對產(chǎn)品或物品的適用性及所有部位達到了滅菌效果。第六十四條 應(yīng)當定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證（每年至少一次）。設(shè)備重大變更后，須進行再驗證。應(yīng)當保存再驗證記錄。第六十五條 所有的待滅菌物品均須按規(guī)

31、定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設(shè)計應(yīng)當保證符合滅菌要求。第六十六條 應(yīng)當通過驗證確認滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。第六十七條 應(yīng)當按照供應(yīng)商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性對照試驗確認其質(zhì)量。使用生物指示劑時，應(yīng)當采取嚴格管理措施，防止由此所致的微生物污染。第六十八條 應(yīng)當有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車（盤或其它裝載設(shè)備）產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號并標明是否已經(jīng)滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示帶加以區(qū)分。第六十九條 每一次滅菌操作應(yīng)當有滅菌記錄，并作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一。第十二章 滅菌方法 第七十條 熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌

32、，應(yīng)當符合以下要求：（一）在驗證和生產(chǎn)過程中，用于監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)當分別設(shè)置，設(shè)置的位置應(yīng)當通過驗證確定。每次滅菌均應(yīng)記錄滅菌過程的時間-溫度曲線。 采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)的，應(yīng)當經(jīng)過驗證，保證符合關(guān)鍵工藝的要求。自控和監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當能夠記錄系統(tǒng)以及工藝運行過程中出現(xiàn)的故障，并有操作人員監(jiān)控。應(yīng)當定期將獨立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進行對照。（二）可使用化學或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但不得替代物理測試。（三）應(yīng)當監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時間，且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達到設(shè)定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。（四）應(yīng)當有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中被污染

33、。除非能證明生產(chǎn)過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品或物品，任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質(zhì)（液體或氣體）應(yīng)當經(jīng)過滅菌或除菌處理。第七十一條 濕熱滅菌應(yīng)當符合以下要求：（一）濕熱滅菌工藝監(jiān)測的參數(shù)應(yīng)當包括滅菌時間、溫度或壓力。腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時應(yīng)當測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。滅菌工藝中包括抽真空操作的，應(yīng)當定期對腔室作檢漏測試。（二）除已密封的產(chǎn)品外，被滅菌物品應(yīng)當用合適的材料適當包扎，所用材料及包扎方式應(yīng)當有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應(yīng)與滅菌介質(zhì)充分接觸。第七十二條 干熱滅菌符合以下要求：（一）干熱滅菌時，滅菌柜

34、腔室內(nèi)的空氣應(yīng)當循環(huán)并保持正壓，阻止非無菌空氣進入。進入腔室的空氣應(yīng)當經(jīng)過高效過濾器過濾，高效過濾器應(yīng)當經(jīng)過完整性測試。（二）干熱滅菌用于去除熱原時，驗證應(yīng)當包括細菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗。（三）干熱滅菌過程中的溫度、時間和腔室內(nèi)、外壓差應(yīng)當有記錄。第七十三條（略） 輻射滅菌應(yīng)當符合以下要求：（一）經(jīng)證明對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響的，方可采用輻射滅菌。輻射滅菌應(yīng)當符合中華人民共和國藥典和注冊批準的相關(guān)要求。（二）輻射滅菌工藝應(yīng)當經(jīng)過驗證。驗證方案應(yīng)當包括輻射劑量、輻射時間、包裝材質(zhì)、裝載方式，并考察包裝密度變化對滅菌效果的影響。（三）輻射滅菌過程中，應(yīng)當采用劑量指示劑測定輻射劑量。（四）生物指示劑可作為一

35、種附加的監(jiān)控手段。（五）應(yīng)當有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個包裝上均應(yīng)有輻射后能產(chǎn)生顏色變化的輻射指示片。（六）應(yīng)當在規(guī)定的時間內(nèi)達到總輻射劑量標準。（七）輻射滅菌應(yīng)當有記錄第七十四條（略） 環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當符合以下要求：（一）環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當符合中華人民共和國藥典和注冊批準的相關(guān)要求。（二）滅菌工藝驗證應(yīng)當能夠證明環(huán)氧乙烷對產(chǎn)品不會造成破壞性影響，且針對不同產(chǎn)品或物料所設(shè)定的排氣條件和時間，能夠保證所有殘留氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至設(shè)定的合格限度。（三）應(yīng)當采取措施避免微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質(zhì)內(nèi)，保證滅菌氣體與微生物直接接觸。應(yīng)當確認被滅菌物品的包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量對滅菌效果的影響。（四）被滅菌物品達到滅菌工藝所規(guī)定的溫、濕度條件后，應(yīng)當盡快通入滅菌氣體，保證滅菌效果。（五）每次滅菌時，應(yīng)當將適當?shù)?、一定?shù)量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不同部位，監(jiān)測滅菌效果，監(jiān)測結(jié)果應(yīng)當納入相應(yīng)的批記錄。（六）每次滅菌記錄的內(nèi)容應(yīng)當包括完成整個滅菌過程的時間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度、環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量。應(yīng)當記錄整個滅菌過程的壓力和溫度，滅菌曲線應(yīng)當納入相應(yīng)的批記錄。（七）滅菌后的物品應(yīng)當存放在受控的通風環(huán)境中，以便將殘留的氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至規(guī)定的限度內(nèi)。第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當符合以