h型高血壓的防治進(jìn)展_徐希平

1、H型高血壓的防治進(jìn)展型高血壓的防治進(jìn)展內(nèi)一科內(nèi)一科2007年年腦卒中發(fā)生率以每年8.7%的速度增加亞太亞太NO12020年年腦卒中腦卒中280280萬萬腦卒中達(dá)腦卒中達(dá)370370萬萬腦卒中：我國重大的公共衛(wèi)生問題腦卒中：我國重大的公共衛(wèi)生問題2008國際“卒中”雜志上發(fā)表的中國-MONICA-北京調(diào)查結(jié)果 從從“單純追求降壓達(dá)標(biāo)單純追求降壓達(dá)標(biāo)”到到“優(yōu)化聯(lián)合控制多重危險(xiǎn)因素優(yōu)化聯(lián)合控制多重危險(xiǎn)因素”從從“降壓是硬道理降壓是硬道理”到到“減少心腦血管事件是硬道理減少心腦血管事件是硬道理”中華內(nèi)科雜志中華內(nèi)科雜志2008；vol.47;No.12) 伴有同型半胱氨酸升高的高血壓患伴有同型半胱氨

2、酸升高的高血壓患者定義為者定義為”H型型”高血壓。高血壓。 Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine (Hcy) levels, are defined as . Hcy與腦卒中的關(guān)聯(lián)與腦卒中的關(guān)聯(lián) 補(bǔ)充葉酸與腦卒中預(yù)防補(bǔ)充葉酸與腦卒中預(yù)防 北美國家強(qiáng)化葉酸預(yù)防腦卒中的證據(jù)北美國家強(qiáng)化葉酸預(yù)防腦卒中的證據(jù) 大型大型RCT研究引起的爭議研究引起的爭議 Meta分析和爭議的化解分析和爭議的化解 高血壓和高高血壓和高Hcy在增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)中的協(xié)同作用在增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)中的協(xié)同作用 腦卒中多重危險(xiǎn)因素的控制腦卒中

3、多重危險(xiǎn)因素的控制 中美在心腦血管疾病預(yù)防策略上的差異性中美在心腦血管疾病預(yù)防策略上的差異性 MTHFR與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測和個體化預(yù)防醫(yī)學(xué)與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測和個體化預(yù)防醫(yī)學(xué) 依那普利葉酸片預(yù)防腦卒中的大型四期臨床研究依那普利葉酸片預(yù)防腦卒中的大型四期臨床研究HCY與心血管事件線性相關(guān)與心血管事件線性相關(guān)JAMA.2004；7；11-24在我國安慶的研究：高在我國安慶的研究：高Hcy增加中國人增加中國人群心腦血管事件、腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)群心腦血管事件、腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)研究目的：研究目的： 評價我國人群高評價我國人群高Hcy與心腦與心腦血管事件的關(guān)聯(lián)血管事件的關(guān)聯(lián) 高血壓與高高血壓與高Hcy對心腦血管對心腦血管

4、事件的聯(lián)合作用事件的聯(lián)合作用 MTHFR基因型、高基因型、高Hcy血癥血癥對心腦血管事件發(fā)生的修飾對心腦血管事件發(fā)生的修飾作用作用方法：方法： 巢式病例對照（巢式病例對照（1995-2006） 人群：安慶地區(qū)，人群：安慶地區(qū)，39165人人 平均隨訪期：平均隨訪期：6.2年年 病例：隨訪中發(fā)生心腦血管病例：隨訪中發(fā)生心腦血管事件存活或死亡的病人事件存活或死亡的病人 對照：按照年齡、性別、入對照：按照年齡、性別、入組時間進(jìn)行配對組時間進(jìn)行配對Li J et al. 2009 (paper under review)谷物中葉酸強(qiáng)化研究谷物中葉酸強(qiáng)化研究 強(qiáng)制執(zhí)行葉酸強(qiáng)化的國家強(qiáng)制執(zhí)行葉酸強(qiáng)化的國家

5、 美國、加拿大。開始時間：美國、加拿大。開始時間：1998年年 無葉酸強(qiáng)化但其他條件相當(dāng)?shù)膰覠o葉酸強(qiáng)化但其他條件相當(dāng)?shù)膰?地區(qū)作為對照地區(qū)作為對照 英格蘭、威爾士英格蘭、威爾士 美國卒中死亡率美國卒中死亡率 1990 1997年年每年下降每年下降0.3； 1999 2002年年每年下降每年下降2.9（P0.0005）；）； 加拿大卒中死亡率加拿大卒中死亡率 1990 1997年年每年下降每年下降1.0； 1999 2002年年每年下降每年下降5.4（P0.0001）。）。 英格蘭和威爾士卒中死亡率變化不明顯英格蘭和威爾士卒中死亡率變化不明顯 結(jié)論：葉酸強(qiáng)化、降低結(jié)論：葉酸強(qiáng)化、降低Hcy能

6、夠降低腦卒中死亡能夠降低腦卒中死亡Circulation. 2006;113:1335-1343.北美食品中強(qiáng)制添加葉酸顯著降低腦卒中死亡率（女性）Circulation. 2006;113:1335-1343.NORVIT研究結(jié)果討論研究結(jié)果討論 結(jié)果提示將結(jié)果提示將B6與葉酸與葉酸/B12同同時服用可能有副作用時服用可能有副作用 主要終點(diǎn)發(fā)生率組間沒有差異主要終點(diǎn)發(fā)生率組間沒有差異 整個試驗(yàn)期間只觀察到整個試驗(yàn)期間只觀察到98例腦例腦卒中，而且分成四組，試驗(yàn)把卒中，而且分成四組，試驗(yàn)把握度嚴(yán)重不足握度嚴(yán)重不足 加用葉酸的兩組腦卒中發(fā)生率加用葉酸的兩組腦卒中發(fā)生率（49/1872, 2.6%

7、）低于安慰）低于安慰劑組（劑組（27/943, 2.9%），但沒），但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （右圖是復(fù)合終點(diǎn)）（右圖是復(fù)合終點(diǎn)）HOPE2主要結(jié)果 N Engl J Med 2006;354.5522例有心血管疾病史或糖尿病例有心血管疾病史或糖尿病/動脈粥動脈粥樣硬化等危險(xiǎn)因素樣硬化等危險(xiǎn)因素隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照，隨訪隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照，隨訪5年年治療組：治療組： 2.5mg 葉酸、葉酸、50-mg VB6和和1mg VB12 主要結(jié)果：主要結(jié)果： 主要終點(diǎn)復(fù)合事件兩組間無顯著差異主要終點(diǎn)復(fù)合事件兩組間無顯著差異 治療組卒中發(fā)生的相對風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑治療組卒中發(fā)生的相對風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組降

8、低組降低25%（p=0.03）補(bǔ)充葉酸預(yù)防腦卒中療效:薈萃分析308項(xiàng)備選相關(guān)目標(biāo)文獻(xiàn)項(xiàng)備選相關(guān)目標(biāo)文獻(xiàn)PubMed (1966Jan-2006July-2007Apr)15項(xiàng)全文評選目標(biāo)文獻(xiàn)項(xiàng)全文評選目標(biāo)文獻(xiàn)Randomized Controlled Trails8 項(xiàng)納入薈萃分析目標(biāo)文獻(xiàn)項(xiàng)納入薈萃分析目標(biāo)文獻(xiàn)文獻(xiàn)摘要審查文獻(xiàn)摘要審查 除外除外293 項(xiàng)項(xiàng)（非隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)、非心血管觀察結(jié)局、（非隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)、非心血管觀察結(jié)局、干預(yù)措施沒有葉酸（鹽）干預(yù)措施沒有葉酸（鹽）終點(diǎn)例數(shù)審查除外終點(diǎn)例數(shù)審查除外7項(xiàng)項(xiàng)重復(fù)報(bào)道項(xiàng)；非腦血管病終點(diǎn)報(bào)道項(xiàng)；重復(fù)報(bào)道項(xiàng)；非腦血管病終點(diǎn)報(bào)道項(xiàng)；中風(fēng)發(fā)病例

9、數(shù)過少項(xiàng)中風(fēng)發(fā)病例數(shù)過少項(xiàng)Liem et al593Lonn et al5522Bonaa et al2815Zoungas et315Wrone et al510Righetti etal88Mark et al3318Toole et al3680薈萃分析確認(rèn)葉酸預(yù)防腦卒中有效薈萃分析確認(rèn)葉酸預(yù)防腦卒中有效Wang et al. Lancet 2007; 369: 1876-82 補(bǔ)充葉酸干預(yù)時間補(bǔ)充葉酸干預(yù)時間-降低腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有線性特征降低腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有線性特征 在沒有實(shí)行谷物強(qiáng)化葉酸地區(qū)，補(bǔ)充葉酸和預(yù)防中風(fēng)療效明在沒有實(shí)行谷物強(qiáng)化葉酸地區(qū)，補(bǔ)充葉酸和預(yù)防中風(fēng)療效明顯好于強(qiáng)化地區(qū)顯

10、好于強(qiáng)化地區(qū) 補(bǔ)充葉酸降低同型半胱氨酸效果與中風(fēng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)關(guān)補(bǔ)充葉酸降低同型半胱氨酸效果與中風(fēng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系；這種劑量系；這種劑量-反應(yīng)關(guān)系進(jìn)一步證明，同型半胱氨酸下降可反應(yīng)關(guān)系進(jìn)一步證明，同型半胱氨酸下降可以作為中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)下降的一個中間環(huán)節(jié)（以作為中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)下降的一個中間環(huán)節(jié)（surrogate）的生物）的生物標(biāo)記物標(biāo)記物 對于無中風(fēng)史的研究對象，補(bǔ)充葉酸可以顯著降低其中風(fēng)發(fā)對于無中風(fēng)史的研究對象，補(bǔ)充葉酸可以顯著降低其中風(fēng)發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)補(bǔ)充葉酸可以用于腦卒中一級預(yù)防病的風(fēng)險(xiǎn)補(bǔ)充葉酸可以用于腦卒中一級預(yù)防HOPE2數(shù)據(jù)再分析確認(rèn)數(shù)據(jù)再分析確認(rèn)葉酸對各類腦卒中一級預(yù)防的重大意義葉酸對各類腦

11、卒中一級預(yù)防的重大意義全部卒中全部卒中25%Stroke. 2009;40 (4):1-9致殘性卒中致殘性卒中HOPE2數(shù)據(jù)再分析確認(rèn)數(shù)據(jù)再分析確認(rèn)葉酸對各類腦卒中一級預(yù)防的重大意義葉酸對各類腦卒中一級預(yù)防的重大意義Stroke. 2009;40 (4):1-9最新報(bào)道最新報(bào)道3318例受試者，例受試者，治療組：每日葉酸治療組：每日葉酸800 gVB6 6mgVB1218 g其他維生素多種金屬其他維生素多種金屬元素元素對照組：安慰劑對照組：安慰劑隨訪隨訪 6年年治療組腦血管疾病死亡減治療組腦血管疾病死亡減少少37 RR=0.63, CI 0.37-1.07Am J Epidemiol. 199

12、6;143:658 我國林縣我國林縣RCT研究結(jié)果研究結(jié)果37%亞太地區(qū)腦卒中發(fā)生率亞太地區(qū)腦卒中發(fā)生率 (2002)127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapan South KoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidence per 100,000Reference: Atlas of Heart Disease and Stroke. MacKay

13、 J and Mensah G. 2004. Geneva. WHO.Figures are not age-adjusted. All ages included腦卒中預(yù)防在我國的重大公共衛(wèi)生意義腦卒中預(yù)防在我國的重大公共衛(wèi)生意義美國中國5位外位外1:228%25%對比觀察腦卒中導(dǎo)致死亡腦卒中導(dǎo)致死亡腦卒中：冠心病腦卒中：冠心病高血壓高血壓高膽固醇血癥高膽固醇血癥第第1位位5:119%3%1.Hcy1.Hcy與葉酸水平數(shù)據(jù)分別來自與葉酸水平數(shù)據(jù)分別來自HOPE-2HOPE-2和依葉注冊臨床試驗(yàn)和依葉注冊臨床試驗(yàn)2.N Engl J Med 2006;354.3.JAMA. 2003;289:

14、2363-23694. 北京大學(xué)學(xué)報(bào)北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版醫(yī)學(xué)版) 2007;(39) 614-618與與HOPE2基線葉酸水平比較基線葉酸水平比較HOPE2基線血清葉酸水平均值為基線血清葉酸水平均值為27.6 nmol/L佛力佛力II期基線血清葉酸水平均值為期基線血清葉酸水平均值為13.6 nmol/L二者相差一倍以上二者相差一倍以上與與HOPE2基線基線Hcy水平比較水平比較HOPE2基線基線tHcy均值均值12.2 mol/L佛力佛力II期基線期基線tHcy均值均值15.1 mol/L，差距為差距為2.9 mol/L HOPE2基基線線tHcy水平水平12.1我國我國Hcy平均水平高于西方

15、人群平均水平高于西方人群 基于強(qiáng)制性補(bǔ)充葉酸，北美許多研究中患者基于強(qiáng)制性補(bǔ)充葉酸，北美許多研究中患者HCY、葉酸、葉酸、B12、B6基本處于正常水平；基本處于正常水平； Indians：血漿同型半胱氨酸水平：血漿同型半胱氨酸水平19.8 mol/L; 高同型半胱氨酸率高同型半胱氨酸率77%; Chinese：血漿同型半胱氨酸水平：血漿同型半胱氨酸水平15.1 mol/L; 高同型半胱氨酸率高同型半胱氨酸率74.8%N Engl J Med. 2006； 13:206Hcy升高加重高血壓病人升高加重高血壓病人心腦血管并發(fā)癥危險(xiǎn)心腦血管并發(fā)癥危險(xiǎn)Graham IM et al. JAMA. 19

16、97;277:1775-1781中國人群研究同樣表明：中國人群研究同樣表明： HCY +高血壓高血壓雙重危險(xiǎn)因素顯著增加國人腦卒中事件雙重危險(xiǎn)因素顯著增加國人腦卒中事件Huo Y et al. 2008 (paper under review)P0.001P=0.001P0.001P=0.002絕大部分高血壓患者伴有其它危險(xiǎn)因素絕大部分高血壓患者伴有其它危險(xiǎn)因素4 or over12%3: 20%None: 17%1: 27%Woman2: 24%4 or over 8 %3: 22%None: 19%1 :26%Man2: 25%Am J Hypertens 2000; 13 (Suppl

17、1):S3S10我國高血壓患者我國高血壓患者75%伴有伴有HCY增高增高91%63%75%中華內(nèi)科雜志中華內(nèi)科雜志2008；vol.47;No.12 北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）2007；（；（39)614-618降壓，降脂在預(yù)防降壓，降脂在預(yù)防心血管事件中的協(xié)同作用心血管事件中的協(xié)同作用 10% Reductionin TC+=“Because CVD risk factors interact with each other, moderate reductions in several risk factors can be more effective than maj

18、or reductions in one.” Eur Heart J. 2004;25:484-491. Lancet. 2005;365:434-441. 降壓+降低Hcy是預(yù)防卒中的最佳策略來自Polypill的概念不同危險(xiǎn)因素對IHD和卒中的作用強(qiáng)度不同降壓藥與葉酸的復(fù)方，可以減少卒中降壓藥與葉酸的復(fù)方，可以減少卒中72%BMJ 2003;326;1419ACEI與葉酸在心腦血管事件與葉酸在心腦血管事件預(yù)防中的協(xié)同作用預(yù)防中的協(xié)同作用 JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-36. WAFACS, n=5442，7.3 yrs of follow-up；The combination of ACEI and folic acid further reduced CVD events by 19%. 依那普利葉酸片依那普利葉