發(fā)熱的病理機(jī)制

1、 發(fā)熱的病理機(jī)制發(fā)熱的病理機(jī)制feverfever本章要求本章要求掌握：掌握：發(fā)熱激活物，內(nèi)生致熱源的概念及發(fā)發(fā)熱激活物，內(nèi)生致熱源的概念及發(fā) 熱的機(jī)制；發(fā)熱各期熱代謝的特點(diǎn)。熱的機(jī)制；發(fā)熱各期熱代謝的特點(diǎn)。熟悉：熟悉：發(fā)熱時(shí)，機(jī)體功能代謝的變化；發(fā)熱發(fā)熱時(shí)，機(jī)體功能代謝的變化；發(fā)熱 防治的病理生理基礎(chǔ)。防治的病理生理基礎(chǔ)。第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 臨床概念：臨床概念： 體溫升高（超過體溫升高（超過0.50.5）時(shí)，就稱為發(fā)熱。）時(shí)，就稱為發(fā)熱。 生理性生理性 發(fā)熱分為發(fā)熱分為 體溫升高體溫升高. . 病理性病理性 1 1、生理性體溫升高、生理性體溫升高 伴隨著某些生理活動(dòng)出現(xiàn)的體溫上升。如月伴

2、隨著某些生理活動(dòng)出現(xiàn)的體溫上升。如月經(jīng)前期、心理性應(yīng)激、劇烈運(yùn)動(dòng)等。經(jīng)前期、心理性應(yīng)激、劇烈運(yùn)動(dòng)等。 2 2、病理性體溫升高、病理性體溫升高 （1 1）過熱）過熱(hyperthermia)(hyperthermia)： 體溫調(diào)控障礙體溫調(diào)控障礙( (產(chǎn)熱過量或散熱受阻產(chǎn)熱過量或散熱受阻),),使使體溫超過調(diào)定點(diǎn)。如甲亢、中暑、廣泛魚體溫超過調(diào)定點(diǎn)。如甲亢、中暑、廣泛魚鱗癬等鱗癬等, , 是被動(dòng)性體溫升高。是被動(dòng)性體溫升高。 （2 2）發(fā)熱）發(fā)熱(fever)(fever)： 致熱原作用，使體溫調(diào)定點(diǎn)上移引起的致熱原作用，使體溫調(diào)定點(diǎn)上移引起的體溫在高水平上的調(diào)節(jié)。體溫在高水平上的調(diào)節(jié)。 是調(diào)

3、節(jié)性體溫升是調(diào)節(jié)性體溫升高。高。 月經(jīng)前期月經(jīng)前期 生理性體溫升高生理性體溫升高 劇烈運(yùn)動(dòng)劇烈運(yùn)動(dòng)體溫升高體溫升高 應(yīng)激應(yīng)激 發(fā)熱（調(diào)節(jié)性體溫升發(fā)熱（調(diào)節(jié)性體溫升 病理性體溫升高病理性體溫升高 高，與高，與SPSP相適應(yīng)）相適應(yīng)） 過熱（被動(dòng)性體溫升過熱（被動(dòng)性體溫升 高，超過高，超過SPSP水平）水平）發(fā)熱激活物發(fā)熱激活物EPEP細(xì)胞細(xì)胞EPs體溫調(diào)定點(diǎn)上移體溫調(diào)定點(diǎn)上移產(chǎn)熱產(chǎn)熱 散熱散熱 是激活產(chǎn)生內(nèi)生致熱原細(xì)胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱是激活產(chǎn)生內(nèi)生致熱原細(xì)胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原，進(jìn)而引起體溫升高的物質(zhì)原，進(jìn)而引起體溫升高的物質(zhì), , 包括外致熱原包括外致熱原（exogenous pyrogen

4、exogenous pyrogen）和某些體內(nèi)產(chǎn)物。）和某些體內(nèi)產(chǎn)物。來自體外的發(fā)熱激活物來自體外的發(fā)熱激活物細(xì)菌：細(xì)菌：革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌病毒病毒真菌真菌螺旋體螺旋體瘧原蟲瘧原蟲葡萄球菌葡萄球菌鏈球菌鏈球菌白喉?xiàng)U菌白喉?xiàng)U菌致熱成分：致熱成分：全菌體，外毒素全菌體，外毒素可溶性外菌素可溶性外菌素 致熱外毒素致熱外毒素 白喉毒素白喉毒素（1 1）革蘭陽性菌）革蘭陽性菌細(xì) 菌細(xì) 菌大腸桿菌大腸桿菌淋球菌淋球菌致熱成分：致熱成分：脂多糖脂多糖(LPS)或稱或稱(endotoxin,ET) O-特異側(cè)鏈特異側(cè)鏈核心多糖核心多糖脂脂 質(zhì)質(zhì)A (Lipid A): 致熱性

5、和毒性的主要成分致熱性和毒性的主要成分細(xì) 菌細(xì) 菌內(nèi)毒素、外毒素的比較內(nèi)毒素、外毒素的比較種類種類外毒素外毒素內(nèi)毒素內(nèi)毒素來源來源革蘭陽性菌及部分革蘭陰革蘭陽性菌及部分革蘭陰性菌性菌革蘭陰性菌革蘭陰性菌存 在 部存 在 部位位活菌分泌或細(xì)菌溶解后散活菌分泌或細(xì)菌溶解后散出出細(xì)胞壁成分、細(xì)菌裂解后細(xì)胞壁成分、細(xì)菌裂解后釋出釋出化 學(xué) 成化 學(xué) 成分分蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)脂多糖脂多糖穩(wěn)定性穩(wěn)定性差差、606080 3080 30分鐘破分鐘破壞壞好好、160 2160 24 4小時(shí)破壞小時(shí)破壞毒性作毒性作用用強(qiáng)強(qiáng)、對(duì)機(jī)體組織器官有選對(duì)機(jī)體組織器官有選擇性，引起特殊臨床表現(xiàn)擇性，引起特殊臨床表現(xiàn)較弱較弱、各種

6、內(nèi)毒素作用大各種內(nèi)毒素作用大致相同，引起休克，發(fā)熱，致相同，引起休克，發(fā)熱，DIC等等抗原性抗原性強(qiáng)，能刺激機(jī)體形成抗毒強(qiáng)，能刺激機(jī)體形成抗毒素，素，弱，能刺激機(jī)體形成抗體，弱，能刺激機(jī)體形成抗體，但無中和作用，但無中和作用，致熱成分：致熱成分：全病毒體全病毒體及所含的及所含的 血細(xì)胞凝集素血細(xì)胞凝集素流感病毒流感病毒SARSSARS麻疹病毒感染麻疹病毒感染致熱成分：致熱成分：全菌體全菌體及所含的及所含的 莢膜多糖和蛋白質(zhì)莢膜多糖和蛋白質(zhì)口腔白色念珠菌感染口腔白色念珠菌感染白色念珠菌白色念珠菌致熱成分：致熱成分：代謝裂解成分代謝裂解成分和和外毒素外毒素鉤端螺旋體鉤端螺旋體梅毒螺旋體梅毒螺旋體致

7、熱成分：致熱成分：裂殖子裂殖子和和瘧色素瘧色素間日瘧原蟲間日瘧原蟲 瘧原蟲的裂殖子瘧原蟲的裂殖子 1、抗原抗體復(fù)合物、抗原抗體復(fù)合物2、類固醇、類固醇 產(chǎn)產(chǎn)EPEP的細(xì)胞在的細(xì)胞在EPEP誘導(dǎo)物的作用下，產(chǎn)生和釋放誘導(dǎo)物的作用下，產(chǎn)生和釋放的能引起體溫升高的物質(zhì)。的能引起體溫升高的物質(zhì)。發(fā)熱激活物發(fā)熱激活物IL-1TNFINFIL-6EPs單核巨噬單核巨噬細(xì)胞細(xì)胞其它細(xì)胞其它細(xì)胞腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞脂肪細(xì)胞？脂肪細(xì)胞？ 脂肪細(xì)胞能分泌包括脂肪細(xì)胞能分泌包括IL-1, TNF-在內(nèi)的眾多在內(nèi)的眾多cytokine肥胖患者體溫較正常人高肥胖患者體溫較正常人高 正調(diào)節(jié)中樞正調(diào)節(jié)中樞負(fù)調(diào)節(jié)中樞負(fù)調(diào)節(jié)中樞視

8、前區(qū)視前區(qū)- -下丘腦前部下丘腦前部 (POAH)(POAH)冷敏神經(jīng)元冷敏神經(jīng)元 興奮產(chǎn)熱興奮產(chǎn)熱熱敏神經(jīng)元熱敏神經(jīng)元 興奮散熱興奮散熱 中杏仁核，腹中膈，弓狀核中杏仁核，腹中膈，弓狀核體溫調(diào)節(jié)中樞體溫調(diào)節(jié)中樞 致熱信號(hào)傳入中樞的途徑致熱信號(hào)傳入中樞的途徑通過下丘腦終板血管器通過下丘腦終板血管器 (via organum vasculosum laminae terminalis, OVLT) 通過刺激迷走神經(jīng)通過刺激迷走神經(jīng)(via stimulation of vagus nerve)(via stimulation of vagus nerve) 經(jīng)血腦屏障直接進(jìn)入經(jīng)血腦屏障直接進(jìn)入(

9、direct entry through(direct entry through blood-brain barrier) blood-brain barrier) EP調(diào)定點(diǎn)上移前列腺素前列腺素E (PGE)E (PGE) PGEPGE注入動(dòng)物腦室引起發(fā)熱，注入動(dòng)物腦室引起發(fā)熱，潛伏期比潛伏期比EPEP短短 EPEP誘導(dǎo)發(fā)熱期間，動(dòng)物誘導(dǎo)發(fā)熱期間，動(dòng)物CSFCSF中中PGEPGE水平升高水平升高 PGEPGE合成抑制劑合成抑制劑解熱的同時(shí)也解熱的同時(shí)也降低了降低了CSFCSF中中PGEPGE水平水平 NaNa/Ca/Ca2 2比值比值 腦室內(nèi)灌注腦室內(nèi)灌注NaNa升高體溫升高體溫， CaC

10、a2 2降低體溫降低體溫 EPEP先先引起體溫中樞內(nèi)引起體溫中樞內(nèi)NaNa/Ca/Ca2 2比值升高比值升高，促使體溫，促使體溫調(diào)調(diào) 定點(diǎn)上移定點(diǎn)上移環(huán)磷酸腺苷環(huán)磷酸腺苷 (cAMP)(cAMP)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素（促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素（CRHCRH）一氧化氮（一氧化氮（NONO） 熱限的存在熱限的存在 FeverFever時(shí)體溫很少會(huì)超過時(shí)體溫很少會(huì)超過41 41 CC，為什么？，為什么？ 機(jī)機(jī)體存在一個(gè)負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制（體存在一個(gè)負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制（Negative Feed-Negative Feed-Back Mechanism), Back Mechanism), 阻止體溫?zé)o限上升。

11、阻止體溫?zé)o限上升。 發(fā)熱時(shí)，負(fù)調(diào)節(jié)中樞會(huì)釋放出某些內(nèi)源性降溫發(fā)熱時(shí)，負(fù)調(diào)節(jié)中樞會(huì)釋放出某些內(nèi)源性降溫物質(zhì)，阻止體溫調(diào)定點(diǎn)無限上升，這類物質(zhì)被稱物質(zhì)，阻止體溫調(diào)定點(diǎn)無限上升，這類物質(zhì)被稱為內(nèi)生致冷原。（為內(nèi)生致冷原。（endogenous cryogen)endogenous cryogen) 內(nèi)生致冷原內(nèi)生致冷原 精氨酸加壓素精氨酸加壓素(AVP)(AVP)：視上核與室旁：視上核與室旁核合成，投射至下丘腦腹隔區(qū)的核合成，投射至下丘腦腹隔區(qū)的神經(jīng)末梢釋放。神經(jīng)末梢釋放。 -黑素細(xì)胞刺激素黑素細(xì)胞刺激素(-MSH)(-MSH)：室：室旁核分泌旁核分泌CRH a-MSHCRH a-MSH發(fā)熱激活物發(fā)

12、熱激活物單核細(xì)胞單核細(xì)胞EP下丘腦下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點(diǎn)上移調(diào)定點(diǎn)上移Na+/Ca2+ cAMP PGE2 皮膚血管收縮皮膚血管收縮骨骼肌緊張、寒戰(zhàn)骨骼肌緊張、寒戰(zhàn)散熱散熱產(chǎn)熱產(chǎn)熱體溫上升體溫上升AVPAVP-MSH-MSH體溫上升期體溫上升期 癥狀：發(fā)冷惡寒、雞皮、寒戰(zhàn)和皮膚蒼白癥狀：發(fā)冷惡寒、雞皮、寒戰(zhàn)和皮膚蒼白關(guān)系：體溫調(diào)定點(diǎn)上移，中心溫度關(guān)系：體溫調(diào)定點(diǎn)上移，中心溫度散熱，體溫上升散熱，體溫上升體溫上升期體溫上升期高峰期高峰期 癥狀：皮膚發(fā)紅、干燥，自覺酷熱癥狀：皮膚發(fā)紅、干燥，自覺酷熱關(guān)系：中心體溫與上升的調(diào)定點(diǎn)水平相適應(yīng)關(guān)系：中心體溫與上升的調(diào)定點(diǎn)水平相適應(yīng)特點(diǎn)：產(chǎn)熱

13、與散熱在較高水平保持相對(duì)平衡特點(diǎn)：產(chǎn)熱與散熱在較高水平保持相對(duì)平衡高 峰 期高 峰 期退熱期退熱期 癥狀：皮膚血管舒張、出汗癥狀：皮膚血管舒張、出汗關(guān)系：體溫調(diào)定點(diǎn)回降，中心溫度關(guān)系：體溫調(diào)定點(diǎn)回降，中心溫度調(diào)定點(diǎn)調(diào)定點(diǎn)特點(diǎn)：散熱特點(diǎn)：散熱產(chǎn)熱，體溫下降產(chǎn)熱，體溫下降退 熱 期退 熱 期 第三節(jié)第三節(jié) 代謝與功能的改變代謝與功能的改變一、物質(zhì)代謝的變化：一、物質(zhì)代謝的變化： 發(fā)熱時(shí)，產(chǎn)熱發(fā)熱時(shí)，產(chǎn)熱；體溫升高使基礎(chǔ)代；體溫升高使基礎(chǔ)代謝率謝率（體溫每升高（體溫每升高11，基礎(chǔ)代謝率提，基礎(chǔ)代謝率提高高13%13%），）， 機(jī)體分解代謝明顯機(jī)體分解代謝明顯，物質(zhì)，物質(zhì)消耗消耗。一、物質(zhì)代謝的改變

14、一、物質(zhì)代謝的改變l糖代謝糖代謝：糖分解代謝：糖分解代謝，糖原貯備，糖原貯備，乳酸，乳酸。l脂肪代謝：脂肪代謝：脂肪分解脂肪分解，脂肪貯備，脂肪貯備，酮血癥消瘦。，酮血癥消瘦。l蛋白質(zhì)代謝蛋白質(zhì)代謝：蛋白質(zhì)分解：蛋白質(zhì)分解，負(fù)氮平衡。，負(fù)氮平衡。l維生素代謝維生素代謝: : 消耗增多；特別是維生素消耗增多；特別是維生素B B和和C C。l水、電解質(zhì)代謝水、電解質(zhì)代謝: :l 體溫上升期體溫上升期: : 尿量明顯減少。尿量明顯減少。l 高熱持續(xù)期高熱持續(xù)期: : 皮膚、呼吸道水分蒸發(fā)皮膚、呼吸道水分蒸發(fā) 。 體溫下降期體溫下降期: : 尿量恢復(fù)、大量出汗。尿量恢復(fù)、大量出汗。（一）糖代謝：（一）

15、糖代謝： 1 1、能量消耗能量消耗肝糖原、肌糖原分解肝糖原、肌糖原分解糖糖 原儲(chǔ)備原儲(chǔ)備。 2 2、氧債、氧債(oxygen debt)(oxygen debt)：寒戰(zhàn)時(shí)肌肉活動(dòng)量加：寒戰(zhàn)時(shí)肌肉活動(dòng)量加 大，對(duì)氧的需求大幅度增加，而攝氧相對(duì)大，對(duì)氧的需求大幅度增加，而攝氧相對(duì) 不足不足氧債。氧債。 此時(shí)肌肉活動(dòng)所需的能量大部分依賴糖酵解此時(shí)肌肉活動(dòng)所需的能量大部分依賴糖酵解供給，乳酸生成供給，乳酸生成。（二）脂肪代謝：（二）脂肪代謝： 1 1、能量消耗、能量消耗 2 2、糖原儲(chǔ)備、糖原儲(chǔ)備 3 3、營養(yǎng)攝入、營養(yǎng)攝入 脂肪分解脂肪分解脂肪氧脂肪氧 4 4、交感、交感- -腎上腺髓腎上腺髓 化不

16、全化不全酮血癥、酮血癥、 質(zhì)系統(tǒng)興奮性質(zhì)系統(tǒng)興奮性 酮尿癥。酮尿癥。（三）蛋白質(zhì)代謝：（三）蛋白質(zhì)代謝： 高體溫高體溫 發(fā)熱發(fā)熱 蛋白質(zhì)分解蛋白質(zhì)分解尿氮尿氮 EP EP （2-32-3倍）倍） 負(fù)氮平衡。負(fù)氮平衡。（四）水、鹽及維生素代謝：四）水、鹽及維生素代謝： 高熱期：排尿高熱期：排尿NaNa+ +、ClCl- -在體內(nèi)潴留。在體內(nèi)潴留。 退熱期：尿量退熱期：尿量大量出汗大量出汗NaNa+ +、ClCl- -排出排出 低鈉血癥。低鈉血癥。 發(fā)熱易導(dǎo)致脫水：發(fā)熱易導(dǎo)致脫水： 高熱期因皮膚、呼吸道蒸發(fā)高熱期因皮膚、呼吸道蒸發(fā), ,飲水不足飲水不足 脫水脫水 退熱期若大量出汗退熱期若大量出汗二

17、、生理功能改變二、生理功能改變（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能改變一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能改變 主要表現(xiàn)：主要表現(xiàn)： 1 1、頭痛、頭暈，機(jī)制不明。有時(shí)有譫語、頭痛、頭暈，機(jī)制不明。有時(shí)有譫語、 幻覺?；糜X。 2 2、小兒高熱可引起抽搐（熱驚厥），可能、小兒高熱可引起抽搐（熱驚厥），可能 是是CNSCNS發(fā)育不全。發(fā)育不全。 3 3、發(fā)熱常伴睡眠、發(fā)熱常伴睡眠（IL-1IL-1有誘導(dǎo)睡眠作用）有誘導(dǎo)睡眠作用） （二）循環(huán)系統(tǒng)功能改變（二）循環(huán)系統(tǒng)功能改變 竇房結(jié)興奮性竇房結(jié)興奮性血溫升高血溫升高 心率心率 交感系統(tǒng)興奮性交感系統(tǒng)興奮性 COCO 心肌收縮力心肌收縮力( (一般體溫每升高一般體溫每升高ll，心

18、率每分鐘增加，心率每分鐘增加1818次次) ) ( (但心率超過但心率超過150150次次/ /分時(shí)，心輸出量反而下分時(shí)，心輸出量反而下降降) )。 體溫上升期：體溫上升期： 外周血管收縮外周血管收縮BpBp輕度輕度。 心率心率、心肌收縮力、心肌收縮力心臟負(fù)擔(dān)心臟負(fù)擔(dān), ,甚甚至誘發(fā)心力衰竭。至誘發(fā)心力衰竭。 退熱期：退熱期：外周血管擴(kuò)張，大量出汗使循環(huán)血外周血管擴(kuò)張，大量出汗使循環(huán)血量量BPBP，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生低血容量性休克。，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生低血容量性休克。 長期慢性發(fā)熱長期慢性發(fā)熱營養(yǎng)不良。致熱原毒性作用營養(yǎng)不良。致熱原毒性作用心肌損傷。心肌損傷。（三）呼吸功能改變：（三）呼吸功能改變： 血溫

19、血溫提高呼吸中樞對(duì)提高呼吸中樞對(duì)COCO2 2的敏感性的敏感性發(fā)熱發(fā)熱 呼吸呼吸 代謝代謝酸性產(chǎn)物、酸性產(chǎn)物、COCO2 2生成生成 加深加深 加快，散熱加快，散熱，COCO2 2呼出呼出。（四）消化功能改變（四）消化功能改變 1 1、交感神經(jīng)興奮性、交感神經(jīng)興奮性及脫水、致熱原的及脫水、致熱原的 毒性作用毒性作用消化液分泌消化液分泌、消化道蠕、消化道蠕 動(dòng)動(dòng)消化不良、食欲減退、腹脹和消化不良、食欲減退、腹脹和 便秘。便秘。 2 2、發(fā)熱、發(fā)熱酶活性酶活性三、防御功能改變?nèi)?、防御功能改?發(fā)熱對(duì)機(jī)體防御功能的影響，既有有利發(fā)熱對(duì)機(jī)體防御功能的影響，既有有利的一面也有不利的一面。的一面也有不利的

20、一面。（一）抗感染能力的改變（一）抗感染能力的改變 一些研究表明：高溫一些研究表明：高溫 、EPEP可增強(qiáng)機(jī)體可增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力?？垢腥灸芰?。 發(fā)熱是否使免疫細(xì)胞功能加強(qiáng)，尚有發(fā)熱是否使免疫細(xì)胞功能加強(qiáng)，尚有爭(zhēng)議。爭(zhēng)議。（二）對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響：（二）對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響： 發(fā)熱時(shí)產(chǎn)生的大量發(fā)熱時(shí)產(chǎn)生的大量EPEP（IL-1IL-1、TNFTNF、IFNIFN）可在一定程度上抑制或殺滅腫瘤細(xì)）可在一定程度上抑制或殺滅腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞對(duì)熱難以耐受，發(fā)熱療法胞。腫瘤細(xì)胞對(duì)熱難以耐受，發(fā)熱療法已被用于腫瘤的治療。已被用于腫瘤的治療。（三）急性期反應(yīng)（三）急性期反應(yīng)(acute phase response)(acute phase response) 機(jī)體在細(xì)菌感染和組織損傷時(shí)出現(xiàn)的機(jī)體在細(xì)菌感染和組織損傷時(shí)出現(xiàn)的一系列急性時(shí)相反應(yīng)。主要包括急性期一系列急性時(shí)相反應(yīng)。主要包括急性期蛋白合成增多、血漿微量元素濃度改變蛋白合成增多、血漿微量元素濃度改變及白細(xì)胞計(jì)數(shù)的改變。及白細(xì)胞計(jì)數(shù)的改變。 急性期反應(yīng)是機(jī)體產(chǎn)生的一系列防御急性期反應(yīng)是機(jī)體產(chǎn)生的