蛋白尿僅僅是腎臟病的病理產(chǎn)物？

1、開(kāi)化縣中醫(yī)院腎內(nèi)科開(kāi)化縣中醫(yī)院腎內(nèi)科 徐文君徐文君蛋白尿僅僅是腎臟病的病理產(chǎn)物？蛋白尿僅僅是腎臟病的病理產(chǎn)物？蛋白尿是腎小球疾病最常見(jiàn)的臨床表之一。蛋白尿是腎小球疾病最常見(jiàn)的臨床表之一。過(guò)去一直認(rèn)為蛋白尿僅僅反映腎小球損傷；過(guò)去一直認(rèn)為蛋白尿僅僅反映腎小球損傷；但近年來(lái)的研究表明但近年來(lái)的研究表明,由腎小球?yàn)V過(guò)的蛋白質(zhì)可引由腎小球?yàn)V過(guò)的蛋白質(zhì)可引起腎小管上皮細(xì)胞的損傷起腎小管上皮細(xì)胞的損傷,并與小管間質(zhì)纖維化的并與小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。概述大量的臨床研究也證實(shí)各種腎病中蛋白尿的水平大量的臨床研究也證實(shí)各種腎病中蛋白尿的水平與慢性腎衰進(jìn)展的速度緊密相關(guān)與慢性腎衰

2、進(jìn)展的速度緊密相關(guān)1 12 。因此蛋白尿不僅反映腎小球損傷因此蛋白尿不僅反映腎小球損傷,而且是一個(gè)獨(dú)立而且是一個(gè)獨(dú)立的導(dǎo)致腎臟病變進(jìn)展的主要因素；的導(dǎo)致腎臟病變進(jìn)展的主要因素；任何能夠使蛋白尿減少的治療干預(yù)都有利于減慢任何能夠使蛋白尿減少的治療干預(yù)都有利于減慢腎臟疾病的進(jìn)展。腎臟疾病的進(jìn)展。概述大量蛋白漏出會(huì)大量蛋白漏出會(huì)損傷損傷腎小球內(nèi)的腎小球內(nèi)的足細(xì)胞足細(xì)胞并導(dǎo)致并導(dǎo)致腎腎小球硬化；小球硬化；蛋白尿?qū)е碌牡鞍啄驅(qū)е碌慕四I小管炎癥表型、間質(zhì)炎癥、近端腎小管炎癥表型、間質(zhì)炎癥、間質(zhì)纖維化間質(zhì)纖維化是腎功能惡化的更重要機(jī)制。是腎功能惡化的更重要機(jī)制。尿液中白蛋白通過(guò)近端腎小管的重吸收啟動(dòng)了腎尿

3、液中白蛋白通過(guò)近端腎小管的重吸收啟動(dòng)了腎損傷過(guò)程；損傷過(guò)程；超濾液中其他血漿蛋白質(zhì)成分如免疫球蛋白、補(bǔ)超濾液中其他血漿蛋白質(zhì)成分如免疫球蛋白、補(bǔ)體、轉(zhuǎn)鐵蛋白可能也發(fā)揮著十分重要的作用。體、轉(zhuǎn)鐵蛋白可能也發(fā)揮著十分重要的作用。蛋白尿發(fā)生的機(jī)制很早已認(rèn)識(shí)到蛋白尿的發(fā)生與腎小球?yàn)V過(guò)屏障的很早已認(rèn)識(shí)到蛋白尿的發(fā)生與腎小球?yàn)V過(guò)屏障的異常有密切關(guān)系。異常有密切關(guān)系。腎小球?yàn)V過(guò)屏障結(jié)構(gòu)由內(nèi)向外依次為毛細(xì)血管內(nèi)腎小球?yàn)V過(guò)屏障結(jié)構(gòu)由內(nèi)向外依次為毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球基底膜皮細(xì)胞、腎小球基底膜( Glomerular base2ment memberane , GBM) 以及位于外側(cè)足細(xì)胞以及位于外側(cè)足細(xì)胞(

4、Podocyte) 與足突之間的裂孔隔膜與足突之間的裂孔隔膜( Slit dia2p hragm) 。蛋白尿發(fā)生的機(jī)制由于內(nèi)皮細(xì)胞窗孔直徑較大，幾乎不能限制蛋白由于內(nèi)皮細(xì)胞窗孔直徑較大，幾乎不能限制蛋白質(zhì)的濾過(guò)，但其表面覆蓋的質(zhì)的濾過(guò)，但其表面覆蓋的陰性蛋白多糖陰性蛋白多糖可能起可能起到一定的電荷屏障效應(yīng)。到一定的電荷屏障效應(yīng)。GBM 通過(guò)表面豐富陰離子電荷和纖維索帶網(wǎng)絡(luò)樣通過(guò)表面豐富陰離子電荷和纖維索帶網(wǎng)絡(luò)樣的小孔徑篩網(wǎng)結(jié)構(gòu)發(fā)揮的小孔徑篩網(wǎng)結(jié)構(gòu)發(fā)揮電荷屏障電荷屏障和和孔徑屏障孔徑屏障的功的功能。能。臟層上皮細(xì)胞即足細(xì)胞是位于臟層上皮細(xì)胞即足細(xì)胞是位于GBM 外側(cè)的一種終外側(cè)的一種終末期分化細(xì)

5、胞，其構(gòu)成了避免機(jī)體蛋白丟失的最末期分化細(xì)胞，其構(gòu)成了避免機(jī)體蛋白丟失的最后一道屏障，足細(xì)胞損傷必然伴隨大量蛋白尿。后一道屏障，足細(xì)胞損傷必然伴隨大量蛋白尿。蛋白尿發(fā)生的機(jī)制在伴有大量蛋白尿的人類腎病和腎病動(dòng)物模型中，在伴有大量蛋白尿的人類腎病和腎病動(dòng)物模型中，足突融合足突融合是最主要和最常見(jiàn)的形態(tài)改變是最主要和最常見(jiàn)的形態(tài)改變足突融合足突融合也是一些疾病也是一些疾病(如微小病變腎病如微小病變腎病) 的特征的特征性形態(tài)改變。性形態(tài)改變。足細(xì)胞的異常在各種類型的腎病綜合征蛋白尿產(chǎn)足細(xì)胞的異常在各種類型的腎病綜合征蛋白尿產(chǎn)生及發(fā)展過(guò)程中起重要作用。生及發(fā)展過(guò)程中起重要作用。蛋白尿發(fā)生的機(jī)制電子顯微

6、鏡掃描提示被稱為融合的足細(xì)胞形狀改電子顯微鏡掃描提示被稱為融合的足細(xì)胞形狀改變由指突交錯(cuò)狀足突逐漸均一化，導(dǎo)致細(xì)胞看起變由指突交錯(cuò)狀足突逐漸均一化，導(dǎo)致細(xì)胞看起來(lái)扁平拉長(zhǎng)。來(lái)扁平拉長(zhǎng)。這不是相臨細(xì)胞的融合，更準(zhǔn)確說(shuō)，是每個(gè)足細(xì)這不是相臨細(xì)胞的融合，更準(zhǔn)確說(shuō)，是每個(gè)足細(xì)胞回縮、變短、增寬。胞回縮、變短、增寬。與正常細(xì)胞相比，足突長(zhǎng)度減少與正常細(xì)胞相比，足突長(zhǎng)度減少70 %，寬度增加，寬度增加60 %，結(jié)果不正常細(xì)胞形狀包括變平和擴(kuò)展細(xì)胞，結(jié)果不正常細(xì)胞形狀包括變平和擴(kuò)展細(xì)胞，這就是足突融合。這就是足突融合。蛋白尿發(fā)生的機(jī)制近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的飛躍發(fā)展，已經(jīng)近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的飛躍

7、發(fā)展，已經(jīng)相繼發(fā)現(xiàn)多個(gè)特異的由腎小球足細(xì)胞表達(dá)的蛋白相繼發(fā)現(xiàn)多個(gè)特異的由腎小球足細(xì)胞表達(dá)的蛋白分子，將其稱為分子，將其稱為足細(xì)胞相關(guān)分子足細(xì)胞相關(guān)分子( Podocyte associatedmolecules) 。這些分子不但由足細(xì)胞特異表達(dá)，而且對(duì)維系正這些分子不但由足細(xì)胞特異表達(dá)，而且對(duì)維系正常的足細(xì)胞形態(tài)和功能起著至關(guān)重要的作用。常的足細(xì)胞形態(tài)和功能起著至關(guān)重要的作用。蛋白尿發(fā)生的機(jī)制依據(jù)這些分子在足細(xì)胞足突的分布而將其分為三類：依據(jù)這些分子在足細(xì)胞足突的分布而將其分為三類：主要分布于足突頂部主要分布于足突頂部(Apical area) 的分子，即足的分子，即足突面向尿囊腔部分所分布的

8、分子；突面向尿囊腔部分所分布的分子；足突裂孔隔膜部的分子，即主要分布在足細(xì)胞足足突裂孔隔膜部的分子，即主要分布在足細(xì)胞足突的裂孔隔膜上的分子；突的裂孔隔膜上的分子；足突基底部分子，即分布在足突與腎小球基膜相足突基底部分子，即分布在足突與腎小球基膜相附著部位的分子。附著部位的分子。蛋白尿發(fā)生的機(jī)制此外，也有研究者將足細(xì)胞內(nèi)大量的此外，也有研究者將足細(xì)胞內(nèi)大量的骨架蛋白骨架蛋白，尤其是導(dǎo)致蛋白尿或腎病發(fā)生的一些足細(xì)胞表達(dá)尤其是導(dǎo)致蛋白尿或腎病發(fā)生的一些足細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞骨架蛋白分子也歸屬為足細(xì)胞分子。的細(xì)胞骨架蛋白分子也歸屬為足細(xì)胞分子。這些分子直接或間接導(dǎo)致或參與足細(xì)胞足突融合這些分子直接或間接導(dǎo)

9、致或參與足細(xì)胞足突融合及相關(guān)的病理生理過(guò)程，導(dǎo)致蛋白尿。及相關(guān)的病理生理過(guò)程，導(dǎo)致蛋白尿。蛋白尿發(fā)生的機(jī)制Mundel Mundel 教授認(rèn)為引起足突融合的可能機(jī)制可歸納為如下教授認(rèn)為引起足突融合的可能機(jī)制可歸納為如下幾點(diǎn)；幾點(diǎn)；一是病變直接干擾了足細(xì)胞的細(xì)胞骨架及其與一是病變直接干擾了足細(xì)胞的細(xì)胞骨架及其與-actinin-4 的聯(lián)系破壞；的聯(lián)系破壞；二是干擾了足突與基膜之間的相互作用；二是干擾了足突與基膜之間的相互作用；三是足細(xì)胞頂區(qū)受損，負(fù)電荷屏障破壞；三是足細(xì)胞頂區(qū)受損，負(fù)電荷屏障破壞；四是損傷了裂孔隔膜復(fù)合體及其相關(guān)的脂閥四是損傷了裂孔隔膜復(fù)合體及其相關(guān)的脂閥(Lipid raf t

10、 s) 。蛋白尿發(fā)生的機(jī)制一、腎小球性蛋白尿誘導(dǎo)體外培養(yǎng)腎小管上皮細(xì)胞炎癥表型 體外培養(yǎng)的近端腎小管上皮細(xì)胞在加入血漿蛋白，體外培養(yǎng)的近端腎小管上皮細(xì)胞在加入血漿蛋白，如如白蛋白、白蛋白、IgGIgG、轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白后后內(nèi)皮素內(nèi)皮素-1 -1 的表達(dá)水平的表達(dá)水平明顯提高；明顯提高；內(nèi)皮素內(nèi)皮素-1不僅可不僅可收縮血管收縮血管，同時(shí)也是，同時(shí)也是刺激腎臟固有刺激腎臟固有細(xì)胞增殖、合成細(xì)胞外基質(zhì)、導(dǎo)致單核細(xì)胞趨化細(xì)胞增殖、合成細(xì)胞外基質(zhì)、導(dǎo)致單核細(xì)胞趨化的重要介質(zhì)，從而導(dǎo)致或加速腎臟損害。的重要介質(zhì)，從而導(dǎo)致或加速腎臟損害。蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機(jī)制腎小球損傷后濾過(guò)的多種蛋白成分均

11、可誘導(dǎo)腎小球損傷后濾過(guò)的多種蛋白成分均可誘導(dǎo)致炎致炎癥細(xì)胞因子癥細(xì)胞因子或或致纖維化因子致纖維化因子的局部高表達(dá)；的局部高表達(dá)；這些因子，如單核細(xì)胞趨化因子這些因子，如單核細(xì)胞趨化因子-1 (MCP21) 、RAN TES、IL-8 ，對(duì)單核細(xì)胞，對(duì)單核細(xì)胞/ 巨噬細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞細(xì)胞具有明顯的趨化作用，從而加重或惡化腎臟局部具有明顯的趨化作用，從而加重或惡化腎臟局部炎癥反應(yīng)并促進(jìn)腎小管間質(zhì)纖維化與腎小球硬化炎癥反應(yīng)并促進(jìn)腎小管間質(zhì)纖維化與腎小球硬化蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)腎小管近端上皮細(xì)胞在蛋白負(fù)荷前提下研究發(fā)現(xiàn)腎小管近端上皮細(xì)胞在蛋白負(fù)荷前提下可以高表達(dá)可以高表

12、達(dá)細(xì)胞膜錨定蛋白細(xì)胞膜錨定蛋白f ractalkine；后者可以通過(guò)后者可以通過(guò)CX3CR1 受體促進(jìn)單核細(xì)胞在組織受體促進(jìn)單核細(xì)胞在組織內(nèi)的黏附，將動(dòng)物進(jìn)行抗內(nèi)的黏附，將動(dòng)物進(jìn)行抗CX3CR1 抗體處理后，抗體處理后，蛋白尿?qū)е碌拈g質(zhì)單核細(xì)胞蛋白尿?qū)е碌拈g質(zhì)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞聚集現(xiàn)象明巨噬細(xì)胞聚集現(xiàn)象明顯減輕。顯減輕。蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機(jī)制白蛋白可以通過(guò)白蛋白可以通過(guò)Fas-FADD-caspase 8 途徑誘途徑誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的近端腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生凋亡導(dǎo)體外培養(yǎng)的近端腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生凋亡Erkan E ,De Leon M ,Devarajan P. Albumin ove

13、rloadd Erkan E ,De Leon M ,Devarajan P. Albumin overloadd inducesapoptosis in LLC2PK( 1) cell . Am J Physiol Renal inducesapoptosis in LLC2PK( 1) cell . Am J Physiol Renal Physiol ,2001 ,280 : F110721114.Physiol ,2001 ,280 : F110721114.蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機(jī)制二、腎小球性蛋白尿可誘導(dǎo)腎小管間質(zhì)炎癥反應(yīng)與間質(zhì)纖維二、腎小球性蛋白尿可誘導(dǎo)腎小管間質(zhì)炎癥反

14、應(yīng)與間質(zhì)纖維在實(shí)驗(yàn)性大鼠腎臟病模型中在實(shí)驗(yàn)性大鼠腎臟病模型中,蛋白尿可以誘導(dǎo)腎小管蛋白尿可以誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞高表達(dá)上皮細(xì)胞高表達(dá)MCP-1 與與osteopontin ，同時(shí)出現(xiàn)核轉(zhuǎn)錄因子同時(shí)出現(xiàn)核轉(zhuǎn)錄因子NF-B 活性上調(diào)與小管間質(zhì)的活性上調(diào)與小管間質(zhì)的炎癥反應(yīng)，而抗炎癥反應(yīng)，而抗PCP-1 基因治療后間質(zhì)炎癥反應(yīng)、基因治療后間質(zhì)炎癥反應(yīng)、纖維化與腎小管損害明顯減輕纖維化與腎小管損害明顯減輕13 。1 1 Eddy AA ,Giachelli CM . Renal expression of genes t hat Eddy AA ,Giachelli CM . Renal express

15、ion of genes t hat pro2mote interstitial inflammation and fibrosis in rat s wit h pro2mote interstitial inflammation and fibrosis in rat s wit h pro2tein2overload proteinuria. Kidney Int ,1995 ,47 :154621557.pro2tein2overload proteinuria. Kidney Int ,1995 ,47 :154621557.2 2 Gomez2Garre D ,Largo R ,

16、Tejera N ,et al . Activation of Gomez2Garre D ,Largo R , Tejera N ,et al . Activation of nucle2ar factor kappaB in tubular epit helial cells of rat s wit h nucle2ar factor kappaB in tubular epit helial cells of rat s wit h intenseproteinuria. Role of angiotensin II and endot helin21. intenseproteinu

17、ria. Role of angiotensin II and endot helin21. Hyper2tension ,2001 ,37 :117121178.Hyper2tension ,2001 ,37 :117121178.3 3 Shimizu H ,Maruyama S , Yuzawa Y,et al. Anti2monocyte Shimizu H ,Maruyama S , Yuzawa Y,et al. Anti2monocyte che2moattractant protein21 gene therapy attenuates renal injury che2moa

18、ttractant protein21 gene therapy attenuates renal injury in2duced by protein2overload proteinuria. J Am Soc in2duced by protein2overload proteinuria. J Am Soc Nephrol ,2003 ,14 :149621505.Nephrol ,2003 ,14 :149621505.蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機(jī)制高水平尿白蛋白與高水平尿白蛋白與MCP-1MCP-1可強(qiáng)烈預(yù)示患者肌酐翻倍或進(jìn)入終末期?？蓮?qiáng)烈預(yù)示患者肌酐翻倍或進(jìn)入終末期。大量蛋

19、白尿的患者腎小管上皮細(xì)胞大量蛋白尿的患者腎小管上皮細(xì)胞NF-K 活性明顯活性明顯上調(diào)上調(diào),而且兩者密切相關(guān)。而且兩者密切相關(guān)。同時(shí)腎小管上皮細(xì)胞也會(huì)高表達(dá)同時(shí)腎小管上皮細(xì)胞也會(huì)高表達(dá)MCP-1 、RAN TES 與與osteopontin ,而且腎臟病進(jìn)展越快表達(dá)水平越強(qiáng)而且腎臟病進(jìn)展越快表達(dá)水平越強(qiáng)1 ,2 。 1 Monier2Faugere MC. 222Oxacalcit riol suppresses secondaryhyperparat hyroidism whit hout inducing low bone turnover indogs wit h renal failur

20、e. Kidney Int ,1999 ,55 :8212832. 2 Llach F. Paricalcitol in dialysis patient s wit h calcit riol2resis2tent secondary hyperparat hyroidism. Am J Kidney Dis ,2001 ,38 :S452S50.蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機(jī)制在蛋白尿的作用下，腎小管上皮細(xì)胞誘導(dǎo)聚集的在蛋白尿的作用下，腎小管上皮細(xì)胞誘導(dǎo)聚集的巨噬細(xì)胞激活肌成纖維細(xì)胞而導(dǎo)致局部細(xì)胞外基巨噬細(xì)胞激活肌成纖維細(xì)胞而導(dǎo)致局部細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生與聚集。質(zhì)的產(chǎn)生與聚集。同時(shí)巨噬細(xì)胞

21、也可通過(guò)誘導(dǎo)釋放一些同時(shí)巨噬細(xì)胞也可通過(guò)誘導(dǎo)釋放一些生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子，如如TGF-TGF-、PDGFPDGF、ET-1 ET-1 、PAI-1 PAI-1 而參與腎臟間質(zhì)而參與腎臟間質(zhì)的纖維化與腎小球硬化過(guò)程。的纖維化與腎小球硬化過(guò)程。蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機(jī)制TGF-可以促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，可以促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，后者是細(xì)胞外基質(zhì)的重要來(lái)源細(xì)胞。后者是細(xì)胞外基質(zhì)的重要來(lái)源細(xì)胞。同時(shí)，近端腎小管上皮細(xì)胞通過(guò)與間質(zhì)成纖維細(xì)同時(shí)，近端腎小管上皮細(xì)胞通過(guò)與間質(zhì)成纖維細(xì)胞間的信號(hào)傳遞促進(jìn)纖維化過(guò)程，其中一個(gè)重要胞間的信號(hào)傳遞促進(jìn)纖維化過(guò)程，其中一個(gè)重要的機(jī)制就是的

22、機(jī)制就是TGF-的旁分泌環(huán)節(jié)。的旁分泌環(huán)節(jié)。蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機(jī)制大鼠殘腎模型術(shù)后大鼠殘腎模型術(shù)后14d 開(kāi)始出現(xiàn)蛋白尿時(shí)近端腎小開(kāi)始出現(xiàn)蛋白尿時(shí)近端腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)管上皮細(xì)胞表達(dá)TGF-水平也開(kāi)始上調(diào)，同時(shí)出水平也開(kāi)始上調(diào)，同時(shí)出現(xiàn)表達(dá)現(xiàn)表達(dá)-SMA的肌成纖維細(xì)胞聚集現(xiàn)象，而且后的肌成纖維細(xì)胞聚集現(xiàn)象，而且后者緊密貼切在腎小管周圍，者緊密貼切在腎小管周圍，這些現(xiàn)象提示大量蛋白尿過(guò)度重吸收后所誘導(dǎo)的這些現(xiàn)象提示大量蛋白尿過(guò)度重吸收后所誘導(dǎo)的致纖維化信號(hào)的初級(jí)效應(yīng)靶目標(biāo)就是間質(zhì)中成纖致纖維化信號(hào)的初級(jí)效應(yīng)靶目標(biāo)就是間質(zhì)中成纖維細(xì)胞；維細(xì)胞；30d 后近端腎小管上皮細(xì)胞明顯表達(dá)后近

23、端腎小管上皮細(xì)胞明顯表達(dá)-SMA ，提，提示后續(xù)出現(xiàn)了腎小管上皮細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)分化現(xiàn)象示后續(xù)出現(xiàn)了腎小管上皮細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)分化現(xiàn)象21 。 21 Sprague SM. Paricalcitol versus calcit riol in t he t reatment ofsecondary hyperparat hyroidism. Kidney Int , 2003 , 63 : 148321490.蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機(jī)制三、腎小球性蛋白尿?qū)е录?xì)胞因子與生長(zhǎng)因子三、腎小球性蛋白尿?qū)е录?xì)胞因子與生長(zhǎng)因子跨濾過(guò)膜超濾作用跨濾過(guò)膜超濾作用腎小球性蛋白尿還可以引起生長(zhǎng)因子復(fù)合體或前腎小

24、球性蛋白尿還可以引起生長(zhǎng)因子復(fù)合體或前體物質(zhì)體物質(zhì)(如胰島素樣生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、如胰島素樣生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、TGF-1 等等) 超濾到尿液中；超濾到尿液中；微穿刺技術(shù)證實(shí)這些物質(zhì)在腎小管液中被活化，微穿刺技術(shù)證實(shí)這些物質(zhì)在腎小管液中被活化，并與腎小管上皮細(xì)胞上的受體結(jié)合，并與腎小管上皮細(xì)胞上的受體結(jié)合， 誘導(dǎo)誘導(dǎo)型與型與型膠原、型膠原、MCP-1 、RAN TES 釋放。釋放。蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機(jī)制腎小管基底膜側(cè)分泌的化學(xué)因子可以刺激腎間質(zhì)腎小管基底膜側(cè)分泌的化學(xué)因子可以刺激腎間質(zhì)中巨噬細(xì)胞分泌中巨噬細(xì)胞分泌TGF-，后者對(duì)腎間質(zhì)中肌成纖，后者對(duì)腎間質(zhì)中肌成纖維細(xì)

25、胞表達(dá)細(xì)胞外基質(zhì)成分具有很強(qiáng)的刺激效應(yīng)。維細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞外基質(zhì)成分具有很強(qiáng)的刺激效應(yīng)。腎小球內(nèi)化學(xué)因子很可能來(lái)源于炎癥反應(yīng)，并隨腎小球內(nèi)化學(xué)因子很可能來(lái)源于炎癥反應(yīng)，并隨著蛋白尿一起轉(zhuǎn)運(yùn)到腎小管液中，進(jìn)而惡化間質(zhì)著蛋白尿一起轉(zhuǎn)運(yùn)到腎小管液中，進(jìn)而惡化間質(zhì)損害。損害。Mizobuchi M , Finch JL ,Martin DR ,et al . Differential Mizobuchi M , Finch JL ,Martin DR ,et al . Differential effect sof vitamin D receptor activators on vascular eff

26、ect sof vitamin D receptor activators on vascular calcification inuremic rat s. Kidney Int ,2007 ,72 :709 $ calcification inuremic rat s. Kidney Int ,2007 ,72 :709 $ 715.715.蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機(jī)制蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系臨床研究臨床研究許多種腎臟疾病患者尿蛋白量與腎衰速率呈明顯許多種腎臟疾病患者尿蛋白量與腎衰速率呈明顯相關(guān)關(guān)系，提示蛋白尿在進(jìn)展性腎功能衰竭的發(fā)相關(guān)關(guān)系，提示蛋白尿在

27、進(jìn)展性腎功能衰竭的發(fā)展中起一定作用。展中起一定作用。Cam eron 等曾觀察等曾觀察40 例腎活檢證實(shí)為局灶節(jié)段例腎活檢證實(shí)為局灶節(jié)段性腎小球硬化癥性腎小球硬化癥(FSGS) 患者，隨防患者，隨防6 16 年后，年后，臨床表現(xiàn)為持續(xù)性腎病綜合征臨床表現(xiàn)為持續(xù)性腎病綜合征(N S) 者比僅有少量者比僅有少量蛋白尿者預(yù)后差。蛋白尿者預(yù)后差。他們?cè)谀ぴ鲋承阅I炎患者中觀察到類似結(jié)果，持他們?cè)谀ぴ鲋承阅I炎患者中觀察到類似結(jié)果，持續(xù)大量蛋白尿是預(yù)后不良的標(biāo)志。續(xù)大量蛋白尿是預(yù)后不良的標(biāo)志。膜性腎病也同樣如此，膜性腎病也同樣如此， Erw in 等發(fā)現(xiàn)等發(fā)現(xiàn)41% 表現(xiàn)為表現(xiàn)為N S的膜性腎病患者，平均隨

28、訪的膜性腎病患者，平均隨訪54.8 個(gè)月后發(fā)展為個(gè)月后發(fā)展為進(jìn)展性腎功能衰竭，明顯高于非進(jìn)展性腎功能衰竭，明顯高于非N S 患者。患者。即使在免疫介導(dǎo)的系膜增殖性腎炎，特別即使在免疫介導(dǎo)的系膜增殖性腎炎，特別IgA 腎腎炎，蛋白尿炎，蛋白尿 1.0 g/d 是預(yù)后差的一個(gè)標(biāo)志是預(yù)后差的一個(gè)標(biāo)志Burton C, Harris KPG. The ro les of p ro tienuria in thep Burton C, Harris KPG. The ro les of p ro tienuria in thep rogression of ch ronic renal failure.

29、 Am J Kid D is,rogression of ch ronic renal failure. Am J Kid D is,1996; 27: 7651996; 27: 765蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系此外，蛋白尿與移植腎慢性排異亦有一定的相關(guān)此外，蛋白尿與移植腎慢性排異亦有一定的相關(guān)關(guān)系。關(guān)系。因此，各種不同類型的腎臟病變進(jìn)展速率可由患因此，各種不同類型的腎臟病變進(jìn)展速率可由患者尿蛋白的嚴(yán)重程度來(lái)預(yù)測(cè)，這提示蛋白尿與腎者尿蛋白的嚴(yán)重程度來(lái)預(yù)測(cè)，這提示蛋白尿與腎臟瘢痕化之間有著某種內(nèi)在的聯(lián)系。臟瘢痕化之間有著某種內(nèi)在的聯(lián)系。蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系蛋白尿與

30、腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系動(dòng)物研究動(dòng)物研究在大鼠在大鼠, 切除部分腎組織切除部分腎組織, 可出現(xiàn)蛋白尿可出現(xiàn)蛋白尿, 最終導(dǎo)致最終導(dǎo)致進(jìn)行性腎功能不全。進(jìn)行性腎功能不全。減少蛋白尿的治療措施可以預(yù)防慢性腎功能不全減少蛋白尿的治療措施可以預(yù)防慢性腎功能不全的進(jìn)展的進(jìn)展。如給予如給予低蛋白飲食或改變飲食成分低蛋白飲食或改變飲食成分(大豆大豆 酪蛋白酪蛋白) 可使蛋白尿明顯減少可使蛋白尿明顯減少, 延緩腎功能不全的進(jìn)展。延緩腎功能不全的進(jìn)展。蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系同樣，運(yùn)用同樣，運(yùn)用ACE I 治療治療5/6 腎切除的大鼠能減少蛋腎切除的大鼠能減少蛋白尿，白尿， 緩減腎小球及小

31、管間質(zhì)損害。緩減腎小球及小管間質(zhì)損害。然而運(yùn)用非然而運(yùn)用非ACE I 降壓治療，尿蛋白量及腎組織降壓治療，尿蛋白量及腎組織病變程度均與對(duì)照組相似。病變程度均與對(duì)照組相似。目前的研究已經(jīng)證實(shí)，在這種動(dòng)物模型，尿蛋白目前的研究已經(jīng)證實(shí)，在這種動(dòng)物模型，尿蛋白量與腎組織病變程度及腎功能損害嚴(yán)重度之間密量與腎組織病變程度及腎功能損害嚴(yán)重度之間密切相關(guān)。切相關(guān)。蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系A(chǔ) nderson 等發(fā)現(xiàn)，在部分腎切除大鼠動(dòng)物模型，等發(fā)現(xiàn)，在部分腎切除大鼠動(dòng)物模型，尿蛋白還與間質(zhì)病變的發(fā)生發(fā)展有關(guān)聯(lián)。尿蛋白還與間質(zhì)病變的發(fā)生發(fā)展有關(guān)聯(lián)。組織學(xué)上已證實(shí)，在多種進(jìn)展性腎臟病

32、變的動(dòng)物組織學(xué)上已證實(shí)，在多種進(jìn)展性腎臟病變的動(dòng)物模型有單核巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的模型有單核巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的積聚。積聚。在氨基核苷嘌呤霉素在氨基核苷嘌呤霉素( PNA ) 腎病及腎病及“蛋白過(guò)載蛋白過(guò)載”腎病腎病(P ro teinoverload neph ropathy) 等伴有間等伴有間質(zhì)病變的動(dòng)物模型中可觀察到這種演變過(guò)程。質(zhì)病變的動(dòng)物模型中可觀察到這種演變過(guò)程。Burton C, Harris KPG. The ro les of p ro tienuria in thep Burton C, Harris KPG. The ro les of p ro t

33、ienuria in thep rogression of ch ronic renal failure. Am J Kid D is,1996; 27: rogression of ch ronic renal failure. Am J Kid D is,1996; 27: 765765蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系 PNAPNA腎病動(dòng)物模型：腎病動(dòng)物模型：給予單劑量給予單劑量PNA 注射可造成大鼠腎小球上皮細(xì)胞注射可造成大鼠腎小球上皮細(xì)胞的直接損傷，結(jié)果導(dǎo)致的直接損傷，結(jié)果導(dǎo)致N S 樣蛋白尿，樣蛋白尿， 這種嚴(yán)重這種嚴(yán)重蛋白尿于蛋白尿于2 周后恢復(fù)正常。周后恢復(fù)正

34、常。在蛋白尿期，腎組織有間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)，包括單在蛋白尿期，腎組織有間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)，包括單核巨噬細(xì)胞及核巨噬細(xì)胞及T 淋巴細(xì)胞，這些細(xì)胞浸潤(rùn)與尿蛋淋巴細(xì)胞，這些細(xì)胞浸潤(rùn)與尿蛋白出現(xiàn)密切相關(guān)。白出現(xiàn)密切相關(guān)。蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系 “ “蛋白過(guò)載蛋白過(guò)載”腎?。耗I?。哼\(yùn)用小牛血清白蛋白運(yùn)用小牛血清白蛋白(BSA ) 5 gd 注入大鼠也可造注入大鼠也可造成大量蛋白尿，稱之為成大量蛋白尿，稱之為“蛋白過(guò)載蛋白過(guò)載”腎病。腎病。這種腎病動(dòng)物模型可出現(xiàn)大量蛋白尿，但免疫病這種腎病動(dòng)物模型可出現(xiàn)大量蛋白尿，但免疫病理無(wú)免疫復(fù)合物沉積于腎小球或腎間質(zhì)，血清中理無(wú)免疫復(fù)合物沉積于

35、腎小球或腎間質(zhì)，血清中亦無(wú)抗亦無(wú)抗2BSA 抗體出現(xiàn)。抗體出現(xiàn)。蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系最近的研究觀察到當(dāng)最近的研究觀察到當(dāng)“蛋白過(guò)載蛋白過(guò)載”腎病大鼠尿蛋腎病大鼠尿蛋白增加時(shí)，可出現(xiàn)間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞外基質(zhì)白增加時(shí)，可出現(xiàn)間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的積聚。蛋白的積聚。另外發(fā)現(xiàn)腎組織另外發(fā)現(xiàn)腎組織MCP-1 和骨橋蛋白和骨橋蛋白(O steopon t in )的的mRNA 表達(dá)明顯增加。表達(dá)明顯增加。蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿的系膜毒性蛋白尿的系膜毒性在許多進(jìn)行性

36、腎衰的動(dòng)物模型在許多進(jìn)行性腎衰的動(dòng)物模型, 包括殘余腎單位模包括殘余腎單位模型和型和PAN腎病中觀察到腎小球系膜區(qū)有血漿蛋白腎病中觀察到腎小球系膜區(qū)有血漿蛋白的沉積。的沉積。這些大分子在系膜區(qū)的堆積會(huì)造成這些大分子在系膜區(qū)的堆積會(huì)造成系膜細(xì)胞損傷系膜細(xì)胞損傷, 表現(xiàn)為表現(xiàn)為系膜細(xì)胞增殖系膜細(xì)胞增殖, , 系膜基質(zhì)增加系膜基質(zhì)增加, 從而導(dǎo)致腎從而導(dǎo)致腎小球硬化。小球硬化。對(duì)脂蛋白的研究發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)蛋白尿時(shí)，腎小球?qū)χ鞍椎难芯堪l(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)蛋白尿時(shí)，腎小球內(nèi)有低密度脂蛋白內(nèi)有低密度脂蛋白(LDL ) ，極低密度脂蛋白，極低密度脂蛋白(VLDL )和脂蛋白和脂蛋白(a) 的載脂蛋白沉著。的載脂蛋白

37、沉著。在體外在體外,LDL與人系膜細(xì)胞上它的受體相互作用，與人系膜細(xì)胞上它的受體相互作用，刺激癌基因刺激癌基因(c2fo s 和和c2jun) 的生成，加速細(xì)胞增的生成，加速細(xì)胞增殖分化；殖分化；此外此外, LDL 還促進(jìn)系膜細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，還促進(jìn)系膜細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，纖維連接蛋白，纖維連接蛋白，MCP21 和血小板衍生生長(zhǎng)因子的和血小板衍生生長(zhǎng)因子的生成。生成。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理因此因此, 它促進(jìn)了系膜細(xì)胞中的一系列細(xì)胞反應(yīng)，包它促進(jìn)了系膜細(xì)胞中的一系列細(xì)胞反應(yīng)，包括對(duì)致病起關(guān)鍵作用的巨噬細(xì)胞的聚集，加速了括對(duì)致病起關(guān)鍵作用的巨噬細(xì)

38、胞的聚集，加速了腎小球硬化。腎小球硬化。一旦一旦LDL 沉積在系膜區(qū)內(nèi)，可被巨噬細(xì)胞或系膜沉積在系膜區(qū)內(nèi)，可被巨噬細(xì)胞或系膜細(xì)胞氧化形成氧化細(xì)胞氧化形成氧化LDL ，氧化后的，氧化后的LDL 比其本身比其本身對(duì)系膜細(xì)胞有更大的腎毒性，進(jìn)一步加重腎小球?qū)ο的ぜ?xì)胞有更大的腎毒性，進(jìn)一步加重腎小球損害。損害。J N eph ro l D ialy T ransp lantJ N eph ro l D ialy T ransp lantVo l16Vo l16No14No14A A ug11997358 ug11997358 蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)?/p>

39、小管細(xì)胞的作用蛋白尿?qū)」芗?xì)胞的作用通常蛋白從腎小球?yàn)V過(guò)，通過(guò)吞飲作用被近曲小通常蛋白從腎小球?yàn)V過(guò)，通過(guò)吞飲作用被近曲小管上皮細(xì)胞再吸收。管上皮細(xì)胞再吸收。已知高分子蛋白可從受損的腎小球?yàn)V過(guò)，被近曲已知高分子蛋白可從受損的腎小球?yàn)V過(guò)，被近曲小管再吸收和代謝。小管再吸收和代謝。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿的副反應(yīng)主要取決于小管液中蛋白尿的副反應(yīng)主要取決于小管液中蛋白的數(shù)量蛋白的數(shù)量及是否有及是否有異常的蛋白異常的蛋白在尿中出現(xiàn)；在尿中出現(xiàn)；只有在腎小球損傷后，腎小管上皮細(xì)胞才可能與只有在腎小球損傷后，腎小管上皮細(xì)胞才可能與小管腔中具有特殊生物活性的蛋

40、白質(zhì)起作用，導(dǎo)小管腔中具有特殊生物活性的蛋白質(zhì)起作用，導(dǎo)致腎小管損傷。致腎小管損傷。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿直接損傷小管蛋白尿直接損傷小管多種蛋白質(zhì)對(duì)腎小管上皮細(xì)胞直接產(chǎn)生毒性，導(dǎo)多種蛋白質(zhì)對(duì)腎小管上皮細(xì)胞直接產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致尿中出現(xiàn)致尿中出現(xiàn)小管性蛋白小管性蛋白。小管對(duì)溶酶體的再吸收是一高容量、低親和力的小管對(duì)溶酶體的再吸收是一高容量、低親和力的過(guò)程，尿中出現(xiàn)過(guò)程，尿中出現(xiàn)溶酶體溶酶體是表示小管再吸收功能受是表示小管再吸收功能受損害的一個(gè)重要的指標(biāo)。損害的一個(gè)重要的指標(biāo)。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理在被動(dòng)性在被動(dòng)

41、性Heym ann 腎炎，尿中溶酶體的排泄與腎炎，尿中溶酶體的排泄與白蛋白排泄的程度緊密相關(guān)，白蛋白排泄的程度緊密相關(guān)，減少白蛋白尿的治療如減少白蛋白尿的治療如低蛋白飲食或運(yùn)用低蛋白飲食或運(yùn)用A CE I, A CE I, 可以減少溶酶體尿。可以減少溶酶體尿。A garwalA , nath KA. Effect of p ro teinuria on renal A garwalA , nath KA. Effect of p ro teinuria on renal in2terstitium: Effect of p roducts of nitrogen metabo in2terst

42、itium: Effect of p roducts of nitrogen metabo lism.Am J N eph ro l, 1993; 13: 376lism.Am J N eph ro l, 1993; 13: 376蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理有證據(jù)表明蛋白尿存在時(shí)，小管細(xì)胞亦有損傷有證據(jù)表明蛋白尿存在時(shí)，小管細(xì)胞亦有損傷, 其其確切機(jī)理可能是近曲小管再吸收小管腔內(nèi)的大量確切機(jī)理可能是近曲小管再吸收小管腔內(nèi)的大量蛋白質(zhì)，從而造成對(duì)腎小管的損傷。蛋白質(zhì)，從而造成對(duì)腎小管的損傷。已知增加近曲小管上皮細(xì)胞再吸收蛋白質(zhì)會(huì)增加已知增加近曲小管上皮細(xì)胞再

43、吸收蛋白質(zhì)會(huì)增加溶酶體酶的活性，過(guò)度的蛋白尿會(huì)造成溶酶體酶溶酶體酶的活性，過(guò)度的蛋白尿會(huì)造成溶酶體酶漏入小管細(xì)胞漿內(nèi)，引起細(xì)胞損傷，刺激炎癥和漏入小管細(xì)胞漿內(nèi)，引起細(xì)胞損傷，刺激炎癥和瘢痕化。瘢痕化。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理對(duì)蛋白質(zhì)起反應(yīng)改變了小管上皮細(xì)胞的生物學(xué)特對(duì)蛋白質(zhì)起反應(yīng)改變了小管上皮細(xì)胞的生物學(xué)特性；性；近曲小管細(xì)胞能參與炎癥和瘢痕化過(guò)程，包括產(chǎn)近曲小管細(xì)胞能參與炎癥和瘢痕化過(guò)程，包括產(chǎn)生基質(zhì)蛋白，炎性細(xì)胞因子和化學(xué)趨化物質(zhì)。生基質(zhì)蛋白，炎性細(xì)胞因子和化學(xué)趨化物質(zhì)。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理因?yàn)閺呐咛W(xué)來(lái)講

44、，它們與纖維母細(xì)胞和免疫源因?yàn)閺呐咛W(xué)來(lái)講，它們與纖維母細(xì)胞和免疫源性細(xì)胞一樣來(lái)源于間皮細(xì)胞。性細(xì)胞一樣來(lái)源于間皮細(xì)胞。越來(lái)越多的證據(jù)表明蛋白質(zhì)可以調(diào)節(jié)小管細(xì)胞功越來(lái)越多的證據(jù)表明蛋白質(zhì)可以調(diào)節(jié)小管細(xì)胞功能，改變它們的生長(zhǎng)特性，細(xì)胞因子及基質(zhì)蛋白能，改變它們的生長(zhǎng)特性，細(xì)胞因子及基質(zhì)蛋白表型的表達(dá)。表型的表達(dá)。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理在許多腎臟疾病中在許多腎臟疾病中, 細(xì)胞生長(zhǎng)與蛋白尿相關(guān)細(xì)胞生長(zhǎng)與蛋白尿相關(guān), 形成形成惡性循環(huán)惡性循環(huán), 促進(jìn)腎衰進(jìn)展。促進(jìn)腎衰進(jìn)展。腎病大鼠的尿液可致近曲小管細(xì)胞增殖腎病大鼠的尿液可致近曲小管細(xì)胞增殖(尿蛋白濃尿蛋白濃度

45、經(jīng)微穿刺提示在小管液中可能存在的濃度度經(jīng)微穿刺提示在小管液中可能存在的濃度) ；對(duì)其進(jìn)一步研究表明，白蛋白對(duì)細(xì)胞增殖的作用對(duì)其進(jìn)一步研究表明，白蛋白對(duì)細(xì)胞增殖的作用是依賴于白蛋白攜帶的脂肪酸，即油酸鹽蛋白而是依賴于白蛋白攜帶的脂肪酸，即油酸鹽蛋白而不是軟酯酸白蛋白鹽致細(xì)胞增殖。不是軟酯酸白蛋白鹽致細(xì)胞增殖。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理細(xì)胞因子細(xì)胞因子細(xì)胞培養(yǎng)研究證，多種細(xì)胞因子的存在都可使培養(yǎng)細(xì)胞培養(yǎng)研究證，多種細(xì)胞因子的存在都可使培養(yǎng)基中的人皮質(zhì)上皮細(xì)胞表達(dá)基中的人皮質(zhì)上皮細(xì)胞表達(dá)MCP-1。小管細(xì)胞也可產(chǎn)生許多強(qiáng)烈的前炎性細(xì)胞因子，經(jīng)小管細(xì)胞也可產(chǎn)生許多

46、強(qiáng)烈的前炎性細(xì)胞因子，經(jīng)腎活檢獲得的人小管上皮細(xì)胞在培養(yǎng)基生長(zhǎng)過(guò)程中腎活檢獲得的人小管上皮細(xì)胞在培養(yǎng)基生長(zhǎng)過(guò)程中可有可有IL -6、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞克隆刺激因子、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞克隆刺激因子(GM -CSF ) 和血小板衍生生長(zhǎng)因子和血小板衍生生長(zhǎng)因子B(PDGF-B)mRNA 的的表達(dá)。表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)病變腎臟小管細(xì)胞中的研究發(fā)現(xiàn)病變腎臟小管細(xì)胞中的GM -CSF 和和PDGF-BmRNA 量的表達(dá)比正常腎臟小管細(xì)胞明顯量的表達(dá)比正常腎臟小管細(xì)胞明顯增多。增多。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理此外此外, 發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)小管上皮細(xì)胞上清液能刺激纖維母發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)小管上皮細(xì)胞上清

47、液能刺激纖維母細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)蛋白及纖維連接蛋白細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)蛋白及纖維連接蛋白(FN ) , 而且以病變腎臟小管上皮細(xì)胞上清液產(chǎn)生的這些而且以病變腎臟小管上皮細(xì)胞上清液產(chǎn)生的這些物質(zhì)最多。物質(zhì)最多。腎臟病與透析腎移植雜志腎臟病與透析腎移植雜志. 1997,6 (4 ). 1997,6 (4 )：359359蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理近來(lái)，近來(lái)，Bo rton 的研究證實(shí)人近曲小管細(xì)胞可通過(guò)的研究證實(shí)人近曲小管細(xì)胞可通過(guò)產(chǎn)生產(chǎn)生PDGF、細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞外基質(zhì)、FN 和和MCP-1 來(lái)促進(jìn)間來(lái)促進(jìn)間質(zhì)纖維化過(guò)程。質(zhì)纖維化過(guò)程。Burton CJ ,

48、W alls J , Harris KPG. Characterisation ofthe Burton CJ , W alls J , Harris KPG. Characterisation ofthe serum facto r that stimulates human co rtical ep ithe2lial serum facto r that stimulates human co rtical ep ithe2lial cells to p roduce fibroncetin (FN ) and PDGF. J AmSoc N eph cells to p roduce

49、fibroncetin (FN ) and PDGF. J AmSoc N eph ro l, 1995; 6: 1010ro l, 1995; 6: 1010蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理 氨氨(NH3 ) (NH3 ) 腎組織氨的生成可能在腎組織氨的生成可能在進(jìn)行性間質(zhì)病變進(jìn)行性間質(zhì)病變中起了重中起了重要作用。要作用。腎小球腎炎患者尿中氨的水平與蛋白尿水平密切腎小球腎炎患者尿中氨的水平與蛋白尿水平密切相關(guān)。相關(guān)。蛋白質(zhì)再吸收增加，經(jīng)代謝后促使氨生成增加。蛋白質(zhì)再吸收增加，經(jīng)代謝后促使氨生成增加。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)

50、理氨可通過(guò)替代途徑激活補(bǔ)體。一旦補(bǔ)體激活，產(chǎn)生氨可通過(guò)替代途徑激活補(bǔ)體。一旦補(bǔ)體激活，產(chǎn)生一些前炎性作用，包括一些前炎性作用，包括C5a 的化學(xué)趨化作用和的化學(xué)趨化作用和C5b-9 的細(xì)胞溶解作用。的細(xì)胞溶解作用。C5b-9 在低于使細(xì)胞溶解的濃度時(shí)，可釋放細(xì)胞因在低于使細(xì)胞溶解的濃度時(shí)，可釋放細(xì)胞因子，刺激腎小球上皮細(xì)胞膠原合成。子，刺激腎小球上皮細(xì)胞膠原合成。To rbohm l, SchonermarkM ,W ingen A et al. C5b28 andC5b29 To rbohm l, SchonermarkM ,W ingen A et al. C5b28 andC5b29 m

51、odulate the co llagen release of humanglomerular ep ithelial modulate the co llagen release of humanglomerular ep ithelial cells. Kidney Int, 1990; 37: 1098cells. Kidney Int, 1990; 37: 1098蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理因此，因此，氨產(chǎn)生增加，繼發(fā)引起小管對(duì)尿中蛋白代氨產(chǎn)生增加，繼發(fā)引起小管對(duì)尿中蛋白代謝的增加，激活補(bǔ)體，使腎臟產(chǎn)生炎癥和瘢痕化謝的增加，激活補(bǔ)體，使腎臟產(chǎn)生炎

52、癥和瘢痕化。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理缺氧缺氧蛋白尿可能會(huì)加重小管間質(zhì)中其它的一些病理過(guò)蛋白尿可能會(huì)加重小管間質(zhì)中其它的一些病理過(guò)程。程。例如缺氧已經(jīng)使小管處于過(guò)負(fù)荷之下，而再吸收例如缺氧已經(jīng)使小管處于過(guò)負(fù)荷之下，而再吸收和消化大量尿蛋白需要額外的能量，從而導(dǎo)致小和消化大量尿蛋白需要額外的能量，從而導(dǎo)致小管的損傷。管的損傷。實(shí)驗(yàn)證實(shí)在有缺血損傷的情況下，注射小分子量實(shí)驗(yàn)證實(shí)在有缺血損傷的情況下，注射小分子量的蛋白會(huì)加重急性腎小管壞死的發(fā)展。的蛋白會(huì)加重急性腎小管壞死的發(fā)展。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理腎內(nèi)氧分壓比全身動(dòng)脈

53、中的要低，因此氧需求量腎內(nèi)氧分壓比全身動(dòng)脈中的要低，因此氧需求量和傳遞的輕微改變就可造成小管的損傷。和傳遞的輕微改變就可造成小管的損傷。尤其在腎小球疾病中，因?yàn)槟I小球高壓造成的球尤其在腎小球疾病中，因?yàn)槟I小球高壓造成的球后毛細(xì)血管的損傷使氧傳遞進(jìn)一步減少，因而小后毛細(xì)血管的損傷使氧傳遞進(jìn)一步減少，因而小管損傷更易于發(fā)生。管損傷更易于發(fā)生。F ine L G,Ong ACM ,No rman JT. M echanism s of F ine L G,Ong ACM ,No rman JT. M echanism s of tubu2lo2interstitial injury in p rog

54、ressive renal diseasea. tubu2lo2interstitial injury in p rogressive renal diseasea. Eur JClin Invest, 1993; 23: 259Eur JClin Invest, 1993; 23: 259蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理特殊蛋白質(zhì)的作用特殊蛋白質(zhì)的作用蛋白尿?qū)δI臟造成的嚴(yán)重不利作用是否由于特定蛋白尿?qū)δI臟造成的嚴(yán)重不利作用是否由于特定蛋白質(zhì)或其攜帶的分子所致尚不明了。蛋白質(zhì)或其攜帶的分子所致尚不明了。亦或是由于從受損的腎小球中濾過(guò)的大量蛋白質(zhì)亦或是由于從受損的

55、腎小球中濾過(guò)的大量蛋白質(zhì)共同作用的結(jié)果。共同作用的結(jié)果。最近證實(shí)了某些蛋白質(zhì)的毒性作用。最近證實(shí)了某些蛋白質(zhì)的毒性作用。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理白蛋白白蛋白白蛋白可通過(guò)它攜帶的分子白蛋白可通過(guò)它攜帶的分子刺激間質(zhì)炎癥的發(fā)展刺激間質(zhì)炎癥的發(fā)展；在在BSA 中短期培養(yǎng)后的大鼠近端小管細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生中短期培養(yǎng)后的大鼠近端小管細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)效的針對(duì)粒細(xì)胞強(qiáng)效的針對(duì)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞的化學(xué)趨化物質(zhì)。巨噬細(xì)胞的化學(xué)趨化物質(zhì)。Fujihara CK, L imongi DM ZP, Falzone R et al. Patho2Fujihara CK, L imongi DM

56、ZP, Falzone R et al. Patho2genesis of glomerular sclero sis in subto tally neph rec2genesis of glomerular sclero sis in subto tally neph rec2tom ised analbum inem ic rat. Am J ph sio l, 1991; 261:tom ised analbum inem ic rat. Am J ph sio l, 1991; 261:F256F256蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理在微小病變性在微小

57、病變性N S 時(shí)，也有時(shí)，也有NA G NA G 排泄增加排泄增加，表明，表明有一定程度的小管損傷，而當(dāng)病情緩解時(shí)，有一定程度的小管損傷，而當(dāng)病情緩解時(shí)，NA G 排泄恢復(fù)正常；排泄恢復(fù)正常；這可能是小管損傷程度不夠或損傷時(shí)間不足，因這可能是小管損傷程度不夠或損傷時(shí)間不足，因而不足以導(dǎo)致小管的長(zhǎng)期損傷。而不足以導(dǎo)致小管的長(zhǎng)期損傷。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理脂蛋白脂蛋白蛋白尿?qū)е轮鞍状x異常蛋白尿?qū)е轮鞍状x異常, 在腎衰進(jìn)展中起了重在腎衰進(jìn)展中起了重要作用。要作用。N S 患者尿中有大量高密度脂蛋白患者尿中有大量高密度脂蛋白(HDL ) 和和LDL ；

58、另外，占濾過(guò)蛋白質(zhì)絕大部分的白蛋白有高親合另外，占濾過(guò)蛋白質(zhì)絕大部分的白蛋白有高親合性的脂肪酸結(jié)合部位，也是重要的脂蛋白。因此性的脂肪酸結(jié)合部位，也是重要的脂蛋白。因此小管細(xì)胞與脂蛋白能相互作用。小管細(xì)胞與脂蛋白能相互作用。因?yàn)樵谀I病患者尿液中發(fā)現(xiàn)了富含脂質(zhì)的小管細(xì)因?yàn)樵谀I病患者尿液中發(fā)現(xiàn)了富含脂質(zhì)的小管細(xì)胞。胞。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理O ng 等的細(xì)胞培養(yǎng)研究證實(shí)：等的細(xì)胞培養(yǎng)研究證實(shí)：人近端小管細(xì)胞攝取人近端小管細(xì)胞攝取HDL 和和LDL，氧化的，氧化的LDL或或輕度修飾后的輕度修飾后的LDL 可使細(xì)胞損傷并從培養(yǎng)皿中吸可使細(xì)胞損傷并從培養(yǎng)皿中吸附

59、細(xì)胞，小管細(xì)胞本身有氧化附細(xì)胞，小管細(xì)胞本身有氧化LDL的能力，推測(cè)的能力，推測(cè)轉(zhuǎn)鐵蛋白尿伴脂蛋白尿可提供鐵源催化氧化過(guò)程。轉(zhuǎn)鐵蛋白尿伴脂蛋白尿可提供鐵源催化氧化過(guò)程。暴露于暴露于HDL 的人小管細(xì)胞可產(chǎn)生內(nèi)皮素的人小管細(xì)胞可產(chǎn)生內(nèi)皮素-1。Ong ACM , Jowetl TP,Moo rhead JF et al. Human h ighOng ACM , Jowetl TP,Moo rhead JF et al. Human h ighdensity lipop ro teins stimulate endo thelin 1 release bydensity lipop ro tei

60、ns stimulate endo thelin 1 release bycultured human renal p roximal tubular cells. k idneycultured human renal p roximal tubular cells. k idneyInt, 1994; 46: 1315Int, 1994; 46: 1315蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理轉(zhuǎn)鐵蛋白轉(zhuǎn)鐵蛋白轉(zhuǎn)鐵蛋白分子量略大于白蛋白，也可見(jiàn)于腎小球轉(zhuǎn)鐵蛋白分子量略大于白蛋白，也可見(jiàn)于腎小球性蛋白尿中。性蛋白尿中。尿液中的轉(zhuǎn)鐵蛋白被認(rèn)為是小管毒性的一種介質(zhì)尿液中的