阿帕替尼在晚期肺癌中的應(yīng)用

1、阿帕替尼阿帕替尼在非小細(xì)胞肺癌中的在非小細(xì)胞肺癌中的抗血管生成治療探索抗血管生成治療探索內(nèi) 容二、阿帕替尼臨床研究進(jìn)展一、研究背景三、阿帕替尼治療晚期肺癌期四、阿帕替尼臨床實(shí)踐分享研 究 背 景3血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵機(jī)制血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵機(jī)制Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.血管生成是腫瘤惡性生長的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變抵抗細(xì)胞死亡無限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號(hào)逃避生長抑制持續(xù)血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)持續(xù)血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)Cl

2、in Oncol,2001;19:1207-1225.腫瘤前期惡性腫瘤腫瘤生長血管侵犯靜息微轉(zhuǎn)移明顯轉(zhuǎn)移灶血管形成在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮作用的階段無血管期血管形成開關(guān)開啟腫瘤血管化腫瘤細(xì)胞侵犯血管遠(yuǎn)端器官種植繼發(fā)血管形成抗血管生成是腫瘤治療的重要方法抗血管生成是腫瘤治療的重要方法細(xì)胞癌變小腫瘤分泌生長因子誘發(fā)新生血管血管新生血管向腫瘤供養(yǎng)血管血管癌細(xì)胞通過血管擴(kuò)散誘發(fā)新生血管腫瘤生長腫瘤休眠抗腫瘤血管生成示意圖阻斷血管生成Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-6.VEGF/VEGFR2VEGF/VEGFR2是是血管生成的重要通路血管生成的重要通路lVEGFR2

3、在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)VEGFR1VEGFR3VEGFR2l VEGFR1 主要負(fù)責(zé)對單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。l VEGFR3 主要與淋巴管的生成相關(guān)。VEGFR2VEGFR2在血管生成中起首要作用在血管生成中起首要作用VEGF與VEGFR2的胞外區(qū)特異性結(jié)合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多條下游信號(hào)通路，參與了內(nèi)皮細(xì)胞芽生、遷移、血管通透性

4、、腫瘤細(xì)胞存活。Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12. 與傳統(tǒng)治療相比，通過多項(xiàng)作用從而與傳統(tǒng)治療相比，通過多項(xiàng)作用從而提高化療療效提高化療療效退化現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)13抑制新生血管生長13,8持續(xù)提高緩解率持續(xù)控制腫瘤生長減少胸水和滲出液抗通透性現(xiàn)存血管系統(tǒng)11131. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 2. Jain RK. Nat Med 2001; 7(9):987-990. 3. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002; 4:20-

5、28. 4. Hu L, et al. Am J Pathol 2002; 161(5):1917-1924. 5. Kaya A, et al. Respir Med 2004; 98:632-636.6. Des Guetz G, et al. Br J Cancer 2006; 94:1823-1832. 7. OByrne KJ, et al. Br J Cancer 2000; 82(8):1427-1432. 8. Yuan A, et al. Int J Cancer (Pred Oncol) 2000; 89:475-483. 9. Escudier B, et al. Lan

6、cet 2007; 370:2103-2111.10. Dickson PV, et al. Clin Cancer Res 2007; 13:3942-3950. 11. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550. 12. Miller K, et al. N Engl J Med 2007; 357:2666-2676. 13. Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005; 65:671-680.14. Mabuchi S, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:7781-

7、7789. 15. Wild R, et al. Int J Cancer 2004; 110:343-351. 16. Mesiano S, et al. Am J Pathol 1998; 153(4):1249-1256. 17. Willett CG, et al. Nat Med 2004; 10(2):145-147.18. OConnor JPB, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:6674-6682. 19. Prager GW, et al. Mol Oncol 2010; 4:150-160. 20. Ribeiro SCC, et al. R

8、espirology 2009; 14:1188-1193. 21. Watanabe M, et al. Hum Gene Ther 2009; 20:598-610.22. Bellati F, et al. Invest New Drugs 2010; 28:887-894. 23. Huynh H, et al. J Hepatol 2008; 49:52-60. 24. Ninomiya S, et al. J Surg Res 2009; 154:196-202. 25. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003; 3:401-410.

9、 26. Kim KJ, et al. Nature 1993; 362(6423):841-844. 27. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005.28. Ferrara N, et al. Nat Med 2003; 9(6):669-676. 29. Inoue M, et al. Cancer C

10、ell 2002; 1:193-202. 30. Melnyk O, et al. J Urol 1999; 161:960-963.抗抗VEGF/VEGFRVEGF/VEGFR的主要藥物概覽的主要藥物概覽制劑類型作用主要靶點(diǎn)代表制劑抗VEGF抗體結(jié)合和中和游離的 VEGFVEGFBevacizumab（貝伐珠單抗）抗VEGFR抗體通過與受體結(jié)合阻斷 VEGFVEGFR-2IMC-1121B （Ramucirumab)可溶性VEGFR結(jié)合和中和游離的 VEGFVEGF, PIGFVEGF-BVEGF Trap （AVE0005 Aflibercept)小分子TKIs直接作用于VEGFR酪氨酸激

11、酶，阻斷VEGFR信號(hào)傳遞VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-c-kit, Flt-3BAY 43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿帕替尼）血管靶向藥治療非小細(xì)胞肺癌血管靶向藥治療非小細(xì)胞肺癌藥物獲批時(shí)間人群研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)試驗(yàn)結(jié)果貝伐單抗Oct, 2006一線治療貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇 vs. 卡鉑+紫杉醇總生存期 (OS)PFS: 6.2 月 vs. 4.5 月；HR 0.66 (95% CI 0.570.77); p0.001OS: 12.3 月 vs. 10.3 月HR 0.79 (95% CI 0.670.92)

12、; p = 0.003尼達(dá)尼布Sep, 2014二線肺腺癌尼達(dá)尼布+多西他賽vs. 多西他賽無進(jìn)展生存期 (PFS)PFS: 3.4 月 vs. 2.7 月 HR 0.79 (95% CI 0.680.92); p10 M阿帕替尼體外對VEGFR-2激酶活性產(chǎn)生高度、選擇性抑制14激酶IC50（nM）阿帕替尼索拉菲尼舒尼替尼帕唑帕尼阿西替尼VEGFR-170-2101.0VEGFR-22909300.1VEGFR-3-1747-PDGFR-537-88428.6c-kit42068-749.8FGFR-110000580-FLT-3-58-阿帕替尼對阿帕替尼對EGFREGFR野生型肺癌的抗腫瘤

13、活性野生型肺癌的抗腫瘤活性人肺癌A549裸鼠移植瘤02468101214161802468101214時(shí)間（天）相對腫瘤體積（RTV）對照YN968D1 100mg/kgYN968D1 200mg/kgAMG706 100mg/kgAMG706 200mg/kg人肺癌NCI-H441裸鼠移植瘤 阿帕替尼 200 mg/kg 阿帕替尼 200 mg/kgl 阿帕替尼體內(nèi)抗腫瘤作用強(qiáng) 注：A549、NCI-H441為EGFR野生型肺腺癌細(xì)胞15p 阿帕替尼高度選擇性抑制劑VEGFR-2，避開其他血管靶向小分子抑制劑的脫靶效應(yīng)（如由于對c-KIT, FLT3抑制而產(chǎn)生的骨髓抑制）p 體外細(xì)胞毒性低，

14、預(yù)示臨床中骨髓抑制作用可能較低p 體內(nèi)對EGFR野生型肺腺癌裸鼠抑制瘤抗腫瘤作用顯著p 通過抗腫瘤新生血管發(fā)揮抗腫瘤作用小小 結(jié)結(jié)16阿帕替尼在肺癌中的臨床研究介紹17期臨床研究p 臨床前有效性及安全性結(jié)果支持進(jìn)入臨床研究p 期的臨床研究設(shè)計(jì)耐受性研究：考察耐受性、安全性，為II期推薦最佳劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究：考察人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征 實(shí)體瘤患者 單次給藥 多次給藥 進(jìn)食影響 健康受試者 單次給藥 代謝、排泄18期耐受性研究期耐受性研究MTD未出現(xiàn)未出現(xiàn)DLT850mg/天天,N=6750mg/天天,N=3500mg/天天,N=3250mg/天，天，N=4*DLT：高血壓高血壓3度度1例、例、

15、4度度1例；手足綜合征例；手足綜合征3度度1例。例。1000mg/天天,N=3l 晚期實(shí)體瘤患者，不良反應(yīng)絕大多數(shù)為輕度到中度；l 主要不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)、高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、白細(xì)胞降低、血小板降低、疼痛腹瀉、食道炎、惡心、乏力等，絕大多數(shù)為輕度到中度.起始劑量起始劑量改良Fibonacci法*：1例患者服藥后第例患者服藥后第10天即進(jìn)展而出組，天即進(jìn)展而出組，故增入故增入1例。例。19甲磺酸阿帕替尼治療晚期非鱗、非小細(xì)胞甲磺酸阿帕替尼治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌肺癌IIII期臨床研期臨床研究究20試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì) 采用隨機(jī)、雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì) （EGFR-TK

16、I、化療）二線或二線以上治療失敗 具有可測量的病灶 ECOG0-1(N=136)安慰劑模擬片POQD(N=45)l 主要研究終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（Progression-free survival，PFS)l 次要研究終點(diǎn)：總生存期 （OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率 （DCR），安全性等隨機(jī)阿帕替尼750mgPOQD(N=91)阿帕替尼片治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心期臨床研究21IIII期試驗(yàn)的療效數(shù)據(jù)期試驗(yàn)的療效數(shù)據(jù)l 期試驗(yàn)的無進(jìn)展生存期mPFS（月）(FAS)HR: 0.27895% CI: (0.170, 0.455)P0.0001mPFS (

17、月） 95% CI阿帕替尼4.73.9-6.3安慰劑對照1.91.7-2.0藥物試驗(yàn)名稱靶點(diǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)客觀緩解率(ORR)疾病控制率(DCR)無進(jìn)展生存期(PFS)阿帕替尼VEGFR-2 IIIB/IV期非鱗、NSCLC肺癌病人隨機(jī):阿帕替尼 ( n= 91); 安慰劑 (n= 45)主要終點(diǎn): PFS阿帕替尼 : 12.2%安慰劑：0阿帕替尼: 61.1%安慰劑: 22.2%阿帕替尼：4.7 月安慰劑：1.9月;HR: 0.28；p 0.001索拉菲尼; MISSIONVEGFR-2 -3, PDGFR-, c-kit,Raf and flt-3IIIB/IV期非鱗、NSCLC肺癌病人隨機(jī):

18、索拉菲尼 ( n= 350); 安慰劑 (n= 353)主要終點(diǎn): OS索拉菲尼: 4.9% 安慰劑: 0.9%; 索拉菲尼: 47% 安慰劑: 25%索拉菲尼: 2.8 月安慰劑: 1.4 月；HR 0.61; p= 0.0001與安慰劑對照組對比，試驗(yàn)組的中位PFS延長了2.8個(gè)月.22阿帕替尼療效優(yōu)于其他TKI，可能會(huì)成為第一個(gè)獲得肺癌單藥Indication的抗血管生成TKI 組別發(fā)生率(%)不良事件（所有級(jí)別）試驗(yàn)組86.8 對照組68.9 、度不良事件試驗(yàn)組19.8 對照組4.4 嚴(yán)重不良事件試驗(yàn)組17.6 對照組2.2 肺癌期臨床試驗(yàn)不良事件發(fā)生情況阿帕替尼帕唑帕尼舒尼替尼阿西替

19、尼索拉菲尼劑量下調(diào)25.6%44.0%51.0%31.0%52.0%因不良事件退出6.7%24.0%20.0%4.0%8.0%II期試驗(yàn)期間的劑量調(diào)整情況期試驗(yàn)期間發(fā)生的不良事件期試驗(yàn)期間發(fā)生的不良事件23高血壓蛋白尿試驗(yàn)組vs.對照組試驗(yàn)組vs.對照組所有級(jí)別3級(jí)所有級(jí)別3級(jí)阿帕替尼 肺癌期VEGFR-246% vs.8.9%4.4% vs.051% vs.22% 2.2% vs.2.2%舒尼替尼VEGF-13, PDGFR- /, and RET34% vs. 4.0%13% vs. 1%阿西替尼VEGFR-13, PDGFR-, c-kit, and flt-340%16%11%3.0%

20、索拉菲尼 VEGFR-2 3, PDGFR-, c-kit, Raf and flt-329%11%7.0%2.0%尼達(dá)尼布; LUME-Lung 1VEGF-13, PDGF- /and FGFR-133.5% vs. 0.9%0.6% vs. 0.3%范德替尼；ZEPHYRVEGFR-1 and -2, RET and EGFR26% vs. 3.0%5.0% vs. 0Bevacizumab; AVAiLVEGF31% vs. 7.6%9.0% vs. 2.0% 3.1% vs.0Ramucirumab; REVELVEGFR-211% vs. 5.0%6% vs. 2%3% vs. 1

21、%1% vs. 0與同類藥不良反應(yīng)的對比分析與同類藥不良反應(yīng)的對比分析l阿帕替尼治療晚期肺癌期試驗(yàn)中，高血壓、蛋白尿發(fā)生較安慰劑顯著升高24中性粒細(xì)胞減少血小板減少轉(zhuǎn)氨酶升高試驗(yàn)組vs.對照組試驗(yàn)組vs.對照組試驗(yàn)組vs.對照組所有級(jí)別3級(jí)所有級(jí)別3級(jí)所有級(jí)別3級(jí)阿帕替尼 肺癌期8.8% vs. 2.2%0 vs. 021% vs. 2.2%1.1% vs. 020% vs. 2.2%1.1% vs. 0舒尼替尼36% vs. 7.3%4.6% vs. 0.7%39% vs.8.0% 2.4% vs. 0.6%40% vs.33%1.4% vs.1.3%阿西替尼33%3.0%15% 1%22%

22、 9月選擇二線化療進(jìn)展的EGFR野生型、非鱗、非小細(xì)胞肺癌病人以O(shè)S為主要臨床終點(diǎn)29試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)?zāi)康挠^察和評價(jià)甲磺酸阿帕替尼片對二線治療失敗的晚期EGFR野生型、非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性3031主要療效指標(biāo)： 總生存期 OS；次要療效指標(biāo)： 無進(jìn)展生存期 PFS 客觀緩解率 ORR； 緩解持續(xù)時(shí)間 DOR; 疾病控制率 DCR； 生活質(zhì)量評分 QoL； 探索性分子標(biāo)志物有效性評價(jià)有效性評價(jià)安全性評價(jià)安全性評價(jià)32不良事件 開始治療至療后30天內(nèi) NCI-CTC AE 4.0嚴(yán)重不良事件 開始治療至療后30天內(nèi) 記錄：癥狀描述、發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取措施、最終結(jié)果和轉(zhuǎn)

23、歸試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì) 隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心期臨床試驗(yàn) 組長單位：同濟(jì)大學(xué)上海市肺科醫(yī)院 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 參研單位：全國46家單位 主要入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡1870歲EGFR野生型、非鱗、NSCLC2線化療失敗或復(fù)發(fā)有可測量的靶病灶ECOG 評分0 -1肝腎、心功能正常疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)阿帕替尼750mg qd（28天為1周期） (n=278)阿帕替尼模擬片 qd（28天為1周期）(n=139)隨訪至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析分層：年齡、性別含鉑類化療療效(n=417)2 : 1 R A N D O M I Z A T I O N33III期臨床試驗(yàn)進(jìn)行狀況期臨床試驗(yàn)進(jìn)行狀況

24、 入組情況：201/417 常見不良反應(yīng)，蛋白尿，手足皮膚反應(yīng)，高血壓等，與其他抗血管生成藥物類似 可耐受，可預(yù)期，可控制34總結(jié)總結(jié) 阿帕替尼高度選擇性結(jié)合VEGFR2，對多種實(shí)體瘤有療效 阿帕替尼II期肺癌臨床試驗(yàn)陽性，安全性較好 阿帕替尼III期臨床試驗(yàn)正在積極開展，可能成為國內(nèi)第一個(gè)有肺癌適應(yīng)癥的抗血管生成小分子TKI阿阿帕替尼臨床實(shí)踐分享帕替尼臨床實(shí)踐分享 患者，女性，41歲，2013.2.19因“咳嗽1個(gè)月”就診，無吸煙史，無家族史 既往史：20年前有“硬皮病”史 胸部CT檢查：右下肺斑塊影 2013.2.21行氣管鏡（-）肺穿刺（-） 肺掃描：右下肺異常放射性濃聚影，考慮良性病變

25、 腫瘤標(biāo)志物CEA, CA99，CY211，SCC陰性 予頭孢類抗炎治療2周，患者自覺癥狀無好轉(zhuǎn) 2013.4.12復(fù)查胸CT見右下肺斑塊影增多變實(shí)2013.2.202013.4.19病史病史 2013.4.17CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿術(shù)，術(shù)后病理示：異型細(xì)胞，疑粘液腺癌 2013.4.26全麻下行右下肺切除術(shù) 術(shù)后診斷：右肺粘液腺癌pT3N0M0-IIb期 術(shù)后于2013.5.29、2013.6.25、2013.7.24、2013.8.21予TP-T4（多西他賽120mg d1+順鉑60mg d1-2）方案術(shù)后輔助化療2013.5.28術(shù)后1月術(shù)后治療經(jīng)過術(shù)后治療經(jīng)過 于2013.11.15復(fù)查胸部CT提示出現(xiàn)兩肺多發(fā)新病灶，于2013.11.20CT引導(dǎo)下行經(jīng)皮肺穿術(shù)，術(shù)后病理示：異型，傾向腺癌 診斷：右肺腺癌T4N2M1a-IV期（對肺） ECOG:1分，EGFR(-)ALK（-） 輔助化療duration6months，PFS：10.2months 三線化療：于2014.10.15