大規(guī)模臨床試驗質(zhì)量控制

1、1大規(guī)模臨床試驗質(zhì)量控制大規(guī)模臨床試驗質(zhì)量控制李一石李一石衛(wèi)生部心血管藥物臨床研究重點實驗室衛(wèi)生部心血管藥物臨床研究重點實驗室中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 心血管病研究所阜外心血管病醫(yī)院心血管病研究所阜外心血管病醫(yī)院2007.6.232大規(guī)模臨床試驗的意義大規(guī)模臨床試驗的意義l針對尚無定論的熱點問題，給予明確的回答，結(jié)針對尚無定論的熱點問題，給予明確的回答，結(jié)果的可信性度高果的可信性度高l使臨床醫(yī)療從以經(jīng)驗為基礎(chǔ)轉(zhuǎn)變?yōu)橐宰C據(jù)為基礎(chǔ)使臨床醫(yī)療從以經(jīng)驗為基礎(chǔ)轉(zhuǎn)變?yōu)橐宰C據(jù)為基礎(chǔ)l大大提高臨床治療學(xué)的水平大大提高臨床治療學(xué)的水平冠心病早期診斷和綜合冠心病早期診斷和綜合

2、治療技術(shù)體系的研究治療技術(shù)體系的研究啟動會啟動會3中國是良好的臨床研究基地中國是良好的臨床研究基地人口眾多人口眾多地域廣闊地域廣闊疾病譜廣疾病譜廣病人合作較好病人合作較好條件好的醫(yī)療機構(gòu)條件好的醫(yī)療機構(gòu)(人員、設(shè)備、技術(shù)人員、設(shè)備、技術(shù))少數(shù)單位有完成臨床試驗的良好業(yè)績少數(shù)單位有完成臨床試驗的良好業(yè)績4大規(guī)模臨床試驗各委員會大規(guī)模臨床試驗各委員會( (公認(rèn)的管理模式公認(rèn)的管理模式) )l執(zhí)行委員會執(zhí)行委員會(成員成員PI、各臨床中心領(lǐng)導(dǎo)、數(shù)據(jù)管理中心領(lǐng)導(dǎo)及、各臨床中心領(lǐng)導(dǎo)、數(shù)據(jù)管理中心領(lǐng)導(dǎo)及其他核心中心領(lǐng)導(dǎo)其他核心中心領(lǐng)導(dǎo))l指導(dǎo)委員會指導(dǎo)委員會(研究者、不參與試驗的專家研究者、不參與試驗的專

3、家)l工作委員會工作委員會(試驗直接參與者及為試驗服務(wù)人員試驗直接參與者及為試驗服務(wù)人員)l數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(不直接參與試驗實施的、與試驗研究單位無不直接參與試驗實施的、與試驗研究單位無關(guān)的人員、臨床專家和統(tǒng)計學(xué)家關(guān)的人員、臨床專家和統(tǒng)計學(xué)家)l安全性監(jiān)測委員會安全性監(jiān)測委員會(臨床專家臨床專家)l終點委員會終點委員會(臨床專家臨床專家) 5該研究符合大規(guī)模臨床試驗該研究符合大規(guī)模臨床試驗(IV(IV期期) )l大樣本量大樣本量 (1.5-5(1.5-5千例千例) )l多中心參加多中心參加( (減少單位或地區(qū)的局限性減少單位或地區(qū)的局限性) )l多學(xué)科多學(xué)科( (臨床、藥學(xué)、統(tǒng)計學(xué)

4、專業(yè)人員臨床、藥學(xué)、統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員) )l終點明確終點明確( (病死率、病死率、MIMI等心血管事件發(fā)生率等心血管事件發(fā)生率) )l常規(guī)治療基礎(chǔ)上隨機對照試驗常規(guī)治療基礎(chǔ)上隨機對照試驗( (少數(shù)開放性少數(shù)開放性) )6該臨床終點評價方法該臨床終點評價方法l臨床預(yù)后指標(biāo)臨床預(yù)后指標(biāo)( (Outcome Endpoint)Outcome Endpoint)病死率、病殘率、各種嚴(yán)重事件病死率、病殘率、各種嚴(yán)重事件中風(fēng)中風(fēng)/ /心梗并發(fā)心梗并發(fā)癥等癥等長期、大規(guī)模人群的觀察隨訪長期、大規(guī)模人群的觀察隨訪l替代指標(biāo)替代指標(biāo)(Surogate(Surogate Endpoint) Endpoint)各實驗

5、終點有關(guān)的指標(biāo)各實驗終點有關(guān)的指標(biāo)血壓、血壓、LVHLVH、血脂、血脂、 EFEF等等最終的臨床預(yù)后最終的臨床預(yù)后7我國大規(guī)模臨床研究存在的問題我國大規(guī)模臨床研究存在的問題l試驗組織的經(jīng)驗少試驗組織的經(jīng)驗少l有條件滿足試驗條件的中心少有條件滿足試驗條件的中心少l有實際經(jīng)驗的研究者和監(jiān)查員少有實際經(jīng)驗的研究者和監(jiān)查員少l少數(shù)研究者嚴(yán)格執(zhí)行方案不夠少數(shù)研究者嚴(yán)格執(zhí)行方案不夠l質(zhì)控不到位質(zhì)控不到位l合格生物統(tǒng)計人員少合格生物統(tǒng)計人員少l數(shù)據(jù)收集與處理方法不夠先進數(shù)據(jù)收集與處理方法不夠先進8臨床試驗質(zhì)量無保證舉例臨床試驗質(zhì)量無保證舉例: :vALLHAT：美國歷時：美國歷時5年、病例年、病例2萬的大規(guī)

6、模臨床試驗萬的大規(guī)模臨床試驗 10355名高血脂病人隨機入組名高血脂病人隨機入組v5年后二組臨床事件無差別結(jié)論，他汀治療有益典型的資年后二組臨床事件無差別結(jié)論，他汀治療有益典型的資料與結(jié)論的矛盾料與結(jié)論的矛盾 (由于已有的其他臨床試驗證明他汀有益由于已有的其他臨床試驗證明他汀有益)v原因原因:臨床試驗過程中部分無他汀組病人服用了他汀臨床試驗過程中部分無他汀組病人服用了他汀 (違背違背了研究方案了研究方案)v結(jié)論結(jié)論:無監(jiān)督，此項研究無監(jiān)查無監(jiān)督，此項研究無監(jiān)查,無稽查無稽查 (普伐他汀治療組普伐他汀治療組/無他汀一般治療組無他汀一般治療組) 9我們該如何做？我們該如何做？10借鑒借鑒GCPGC

7、P原則實施研究方案原則實施研究方案11監(jiān)查監(jiān)查(監(jiān)查已經(jīng)比較多的執(zhí)行監(jiān)查已經(jīng)比較多的執(zhí)行)稽查稽查(少數(shù)國際企業(yè)做過少數(shù)國際企業(yè)做過)視察視察(視察還很少做過視察還很少做過)督察督察(給課題組的建議）給課題組的建議）需做到需做到試驗各個環(huán)節(jié)都得到監(jiān)督，系統(tǒng)內(nèi)部和系統(tǒng)外部的核查試驗各個環(huán)節(jié)都得到監(jiān)督，系統(tǒng)內(nèi)部和系統(tǒng)外部的核查121.臨床試驗研究組責(zé)任到人臨床試驗研究組責(zé)任到人主要研究者主要研究者研究醫(yī)師（由實際參加臨床觀察的醫(yī)生擔(dān)任）研究醫(yī)師（由實際參加臨床觀察的醫(yī)生擔(dān)任）研究護士或輔助人員研究護士或輔助人員臨床試驗監(jiān)察、督察、稽查人員臨床試驗監(jiān)察、督察、稽查人員發(fā)藥人員發(fā)藥人員實驗室人員實驗室

8、人員數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析人員數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析人員132.2.制定研究各環(huán)節(jié)的制定研究各環(huán)節(jié)的SOPSOPvSOP應(yīng)是可操作的應(yīng)是可操作的v有詳細(xì)的操作步驟有詳細(xì)的操作步驟v為有效實施和完成臨床試驗中每項工為有效實施和完成臨床試驗中每項工作所定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的操作規(guī)程作所定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的操作規(guī)程14臨床試驗中必備的臨床試驗中必備的SOPSOPv選擇研究者選擇研究者v設(shè)計討論試驗方案，設(shè)計填寫病例觀察表（設(shè)計討論試驗方案，設(shè)計填寫病例觀察表（CRF）v簽訂試驗合同簽訂試驗合同v記錄不良事件及報告嚴(yán)重不良事件記錄不良事件及報告嚴(yán)重不良事件v試驗藥品管理試驗藥品管理v實驗室操作及質(zhì)控實驗室操作及質(zhì)控v試

9、驗數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計及檢查試驗數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計及檢查v試驗報告撰寫試驗報告撰寫v試驗檔案保存與管理試驗檔案保存與管理v財務(wù)管理財務(wù)管理151617管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程更新、修訂臨床試驗規(guī)范更新、修訂臨床試驗規(guī)范明確各級工作職責(zé)明確各級工作職責(zé)制定臨床試驗系列操作制定臨床試驗系列操作SOP每項臨床試驗制定專項每項臨床試驗制定專項SOP核查人員責(zé)任到位核查人員責(zé)任到位184.4.實驗室質(zhì)控實驗室質(zhì)控采用采用“中心實驗室中心實驗室” 概念管理試驗概念管理試驗為最低限度減低偏差，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)為最低限度減低偏差，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)在多中心臨床試驗中涉及療效或安全在多中心臨床試驗中涉及療效或安全性評估

10、為化驗指標(biāo)時性評估為化驗指標(biāo)時中心實驗室的建立需要條件中心實驗室的建立需要條件我國現(xiàn)有的合格中心實驗室太少我國現(xiàn)有的合格中心實驗室太少19實驗室的質(zhì)量控制實驗室的質(zhì)量控制v人員管理人員管理v儀器管理儀器管理v試劑、標(biāo)準(zhǔn)品及標(biāo)本管理試劑、標(biāo)準(zhǔn)品及標(biāo)本管理v分析測試分析測試v質(zhì)量體系質(zhì)量體系v藥物分析結(jié)果分析質(zhì)量控制體系藥物分析結(jié)果分析質(zhì)量控制體系v環(huán)境和設(shè)施環(huán)境和設(shè)施v建立其它相關(guān)的管理制度建立其它相關(guān)的管理制度205.5.數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理& &統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析v數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理目前國際上已進入電目前國際上已進入電子管理時代，國內(nèi)尚處于起步階段子管理時代，國內(nèi)尚處于起步階段v統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析長期

11、以來是一個薄弱長期以來是一個薄弱環(huán)節(jié)，環(huán)節(jié)，“十五十五”以來有長足的進步以來有長足的進步21數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計v符合國際上的通用觀念符合國際上的通用觀念 v從不同的角度反映研究的結(jié)果從不同的角度反映研究的結(jié)果全分析集分析：保守，更實際地反映以后現(xiàn)實應(yīng)用的情況全分析集分析：保守，更實際地反映以后現(xiàn)實應(yīng)用的情況符合方案集分析：藥物按理想的假設(shè)情況使用的效果，可能符合方案集分析：藥物按理想的假設(shè)情況使用的效果，可能夸大該藥的實際應(yīng)用的療效夸大該藥的實際應(yīng)用的療效當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時，可以增強試驗結(jié)果的當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時，可以增強試驗結(jié)果的可信性可信性當(dāng)不一致時，對

12、其差異應(yīng)進行清楚的討論和解釋當(dāng)不一致時，對其差異應(yīng)進行清楚的討論和解釋如果從符合方案集中排除受試者的比例太大，則對試驗的總?cè)绻麖姆戏桨讣信懦茉囌叩谋壤?，則對試驗的總的有效性會產(chǎn)生疑問的有效性會產(chǎn)生疑問22生物統(tǒng)計質(zhì)控內(nèi)容及生物統(tǒng)計質(zhì)控內(nèi)容及SOPSOP試驗設(shè)計階段試驗設(shè)計階段試驗實施階段試驗實施階段試驗完成階段試驗完成階段236.研究者培訓(xùn)研究者培訓(xùn)GCP培訓(xùn)和臨床藥理培訓(xùn)培訓(xùn)和臨床藥理培訓(xùn)臨床試驗開始前，召開臨床試驗啟動臨床試驗開始前，召開臨床試驗啟動會研究者和研究協(xié)助人員進行會研究者和研究協(xié)助人員進行GCP、試驗管理、試驗方案和技術(shù)操作規(guī)程試驗管理、試驗方案和技術(shù)操作規(guī)程的培訓(xùn)研

13、究者和研究協(xié)助人員簽字的培訓(xùn)研究者和研究協(xié)助人員簽字247.臨床試驗文檔管理臨床試驗文檔管理v臨床試驗文檔管理及資料保管室臨床試驗文檔管理及資料保管室v工作任務(wù)工作任務(wù)v資料保管室設(shè)備資料保管室設(shè)備v資料保管員職責(zé)資料保管員職責(zé)v文件管理制度文件管理制度v文檔分類編制管理文檔分類編制管理v文件的格式和標(biāo)識文件的格式和標(biāo)識v文件的修改文件的修改v文件的保存文件的保存v文件的作廢與銷毀文件的作廢與銷毀v文件的借閱、復(fù)制文件的借閱、復(fù)制v外來文件的控制外來文件的控制258.8.重要不良事件重要不良事件v嚴(yán)重不良事件（嚴(yán)重不良事件（Severe Adverse EventSevere Adverse

14、Event）v在任何劑量時發(fā)生的不可預(yù)見的以下臨床事件在任何劑量時發(fā)生的不可預(yù)見的以下臨床事件v死亡；危及生命；需要住院治療或延長目前的死亡；危及生命；需要住院治療或延長目前的住院治療時間；導(dǎo)致持續(xù)的或顯著的功能喪失，住院治療時間；導(dǎo)致持續(xù)的或顯著的功能喪失，或?qū)е孪忍煨曰位虺錾毕莼驅(qū)е孪忍煨曰位虺錾毕?69.總結(jié)時的重點關(guān)注總結(jié)時的重點關(guān)注v研究目的明確研究目的明確v設(shè)計方案交待清楚設(shè)計方案交待清楚v適應(yīng)癥、對照藥選擇科學(xué)合理適應(yīng)癥、對照藥選擇科學(xué)合理v統(tǒng)計方法運用正確統(tǒng)計方法運用正確v重視試驗的質(zhì)量控制措施重視試驗的質(zhì)量控制措施v重視不良事件觀察重視不良事件觀察v下結(jié)論要慎重下結(jié)論要慎重2710臨床試驗藥品管理臨床試驗藥品管理v試驗藥品管理規(guī)范試驗藥品管理規(guī)范v試驗開始試驗開始v試驗中期試驗中期v試驗結(jié)束試驗結(jié)束v藥物臨床試驗藥品發(fā)放藥物臨床試驗藥品發(fā)放SOP2811.正視研究實施中管理重點問題正視研究實施中管理重點問題臨床試驗