化學化工淺談纈沙坦的生產(chǎn)方法

1、目錄目錄I淺談繳沙坦的生產(chǎn)方法II摘要IIAbstractIII1引言11.1 高血壓疾病的概況11.2 關(guān)于高血壓藥物研制和開發(fā)的意義11.3 高血壓藥物研制現(xiàn)狀21.3.1 血管緊張素II受體拮抗劑21.3.2 AT1受體拮抗劑21.3.3 AT2受體拮抗劑31.3.4 ATI/AT2雙重受體拮抗劑41.3.5 AII受體拮抗劑的前景介紹42抗高血壓藥物繳沙坦的合成方法42.1 抗高血壓藥物繳沙坦42.1.1 繳沙坦的簡介42.1.2 繳沙坦的藥理分析52.2 繳沙坦的合成方法52.2.1 先d后a路線合成法62.2.2 先a后d路線合成法82.2.3 先c后ad路線合成法102.3 繳沙

2、坦的生產(chǎn)112.3.1 原料的檢驗112.3.2 各物質(zhì)的合成152.3.3 繳沙坦的合成162.3.4 結(jié)論16參考文獻18致謝19淺談繳沙坦的生產(chǎn)方法摘要本文詳細介紹了繳沙坦的各種合成方法，綜合比較了各種合成方法的利弊，并分析了繳沙坦合成的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢。關(guān)鍵詞：繳沙坦；合成；工藝流程AbstractAllkindsofsyntheticmethodsofvalsartanweredescribed,andadvantagesanddisadvantagesofthesesyntheticmethodswereanalyzed.Thepresentadvanceinresearc

3、handdevelopingtendencyofsyntheticmethodofvalsartanwasreviewed.Keywords:Valsartan；synthesis;craftflowiii1引言1.1 高血壓疾病的概況高血壓是指動脈血壓升高超過正常值，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO建議，成年血壓（收縮壓/舒張壓）超過140/90mmH9高血壓診斷標準。高血壓根據(jù)致病因子可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。90%Z上的高血壓病因不明，為原發(fā)性高血壓，一般認為它是由遺傳和環(huán)境的綜合作用引起的。如長期精神緊張、情緒波動大、父母高血壓病史、缺少運動、攝入過多食鹽、煙酒過度等，導致神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌失調(diào)

4、，使大腦皮層和皮下血管舒張作用發(fā)生紊亂，引起全身小動脈阻力增加，或血液循環(huán)容量增加，久而久之形成了高血壓。部分病人的高血壓史腎臟或內(nèi)分泌疾病的癥狀之一，為繼發(fā)性高血壓。高血壓史最常見的心血管疾病之一，也是導致充血性心力衰竭、腦卒中、冠心病、腎功能衰竭、主動脈瘤的發(fā)病率和病死率升高的主要危險因素。1.2 關(guān)于高血壓藥物研制和開發(fā)的意義藥物是人類在與疾病作斗爭的長期實踐中形成和發(fā)展起來的，用來預防和診斷疾病，或調(diào)節(jié)機體生理功能的物質(zhì)。一般可分為預防藥、治療藥和保健藥。目前臨床應用的藥物大部分是化學藥物，而在化學藥物中，合成藥物占很大比重，合成藥物就是由化工原料合成，具有藥理活性的物質(zhì)。它也是一種精

5、細化工產(chǎn)品，在品種上更新快、競爭力強，新品種開發(fā)潛力大。在技術(shù)經(jīng)濟上，藥物的研究與開發(fā)是一個高投入、高產(chǎn)出、高風險、高效益的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。鑒于藥物的研究開發(fā)與生產(chǎn)有著保障人民身體健康和促進國民經(jīng)濟發(fā)展的雙重意義，所以發(fā)展醫(yī)藥工業(yè)是精細化學品一個重要領(lǐng)域。在國際上，醫(yī)藥工業(yè)被譽為“朝陽產(chǎn)業(yè)”，這是人類防病治病和保健室不以經(jīng)濟衰退與否而改變的根本需要。心血管系統(tǒng)疾病是人類最為常見的一類疾病，已成為當今世界人口的第一大死因。鋸世界衛(wèi)生組織報告，全世界心血管疾病死亡率在1990年占總死亡率的29%列第二位，1994年全世界死亡人數(shù)為5220萬，其中1530死于心血管疾病，而在1999年全球死于心血管疾

6、病人數(shù)為1697萬人，占世界總死因的30.3%,在發(fā)達國家更是高達4407%在其余地區(qū)所占比伊J也達28.5位大，2000年公布的世界衛(wèi)生報告報道說，有一千七百萬人死于心血管疾病，約占全球總死因的33.3%這些死亡的人群有80%g生在低、中等收入的國家，到2020年死于心血管疾病的人數(shù)將增加50%高達兩千五百萬，預計一千九百萬發(fā)生在發(fā)展中國家。悉尼大學的流行病專家MacMahony授指出，2020年心肌梗死與腦卒中將從目前死因的第五與第六位上升第一位和第四位。盡管近年來美國、某些歐洲國家的心血管死亡率在下降，但歐洲、俄羅斯、中國、印度等國家與地區(qū)的心血管死亡率增長迅速。眾所周知，老年人是心腦血

7、管病的主要發(fā)病群體。統(tǒng)計表明。2004年，中國六十歲以上的人口達到三億。人口老齡化的來臨，是這個年齡段的人口總數(shù)有了很大的增長。心腦血管疾病患者群相應也有一定的上開。人口老齡化推進心腦血管市場的繁衍。與此同時把，現(xiàn)代社會來自工作、社會、生活等方面的壓力，加上生活不規(guī)則、飲食不科學，加上缺乏鍛煉的等。促使心腦血管疾病在三十到四十歲的中年青人的發(fā)病率也不斷上升，發(fā)病率的年齡也不斷擴大。高血壓是當今世界最常見的心血管疾病之一。流行病學研究顯示，目前全球有高血壓患者六億人，高血壓患病率為10%歐美一些發(fā)達國家為20%中國高血壓患病率為12%現(xiàn)高血壓患者數(shù)超過一億人，且每年以三百萬的速度增長。據(jù)Data

8、moMtor公司的最新報告顯示：2001年，世界心血管藥物市場增長了10%銷售金額接近五百億美元，占世界藥品銷售額比例已由二十世紀八十年代的15%t升至現(xiàn)在的20%fc右，以絕對優(yōu)勢占世界藥品銷售排行榜首。而抗高血壓藥物繼續(xù)顯示良好的增長，在2001年期間全世界的銷售額增加了8.9%,超過了叁佰壹拾億元。隨著社會的發(fā)展，人們生活不斷提高，人口老齡化速度的加快以及先進技術(shù)的應用和新藥不斷上市治療心血管疾病藥物的銷售額還將呈繼續(xù)增長的態(tài)勢?？垢哐獕核幬锒鄶?shù)品種產(chǎn)量小，但更新速度快。國外在抗高血壓藥物方面已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些療效好的新型藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑的等，正在代替那

9、些療效較差的神經(jīng)節(jié)阻斷齊傳統(tǒng)降血壓藥、單純的冠狀動脈擴張劑等老產(chǎn)品。而我國生產(chǎn)的抗高血壓藥，從結(jié)構(gòu)上對比，老產(chǎn)品多，新產(chǎn)品少，并且多為中藥或傳統(tǒng)藥物，缺乏水平較高的新型產(chǎn)品。1.3 高血壓藥物研制現(xiàn)狀1.3.1 血管緊張素II受體拮抗劑抗高血壓藥物作用于一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)的一條途徑是阻斷最終產(chǎn)生增壓作用的活性物質(zhì)一八肽類血管緊張素II(AII)的生物合成。據(jù)此原理，ACEW制劑廣泛應用于高血壓病的治療，但由于它同時引起激肽的水平增高、干咳等副作用，?？蓪е虏∪瞬坏貌恢袛嘀委?。另一條更有效、更富特異性的途徑是在受體上拮抗血管緊張素IIo現(xiàn)知AII受體有兩種亞型，及AT1和AT2人的心臟、血

10、管、腎上腺皮質(zhì)和腎臟中AT1受體占絕對優(yōu)勢，AT1受體與血管收縮、心肌收縮、垂體激素分泌、醛固酮分泌和腎小管的水鈉重吸收功能有關(guān)。AT2受體的功能至今尚未弄清，可能與腎小管的重吸收功能、飲水行為的調(diào)節(jié)以及組織修復有關(guān)，可能還參與腦血流的自動調(diào)節(jié)，介導內(nèi)皮細胞合成一氧化氮等。1.3.2 AT1受體拮抗劑此系列的代表藥物是洛沙坦(losartanpotassium,商品名Cozzr,DUP-753它是第一個上市的AII受體拮抗劑型抗高血壓藥，該藥為DupontMerck公司產(chǎn)品。于1994年在瑞典首次上市，之后陸續(xù)在英國、丹麥、意大利、美國上市。目前，非肽類AT1受體拮抗劑以其與AII受體親和力強

11、、選擇性高、口服有效、作用時間長等優(yōu)點而被看好，是一類很有前途的降壓藥。自1994年DuPont司發(fā)現(xiàn)Losartan以來，世界各大制藥公司都參與了AH受體拮抗劑的研究工作，相繼合成并篩選出一大批具有較強降壓活性的非膚類AR受體拮抗劑，其中己上市的藥物有8個，它們分別是洛沙坦(Losartan)、繳沙坦(Valsartan)、坎地沙坦(Candesartan)、伊貝沙坦(Irbesartan)、奧美沙坦(Olmesartan)、替米沙坦(Telmisartan)、伊普沙坦(Eprosartan)和它索沙坦(Tasosartan)。表1-1八種上市的An受體拮抗劑藥物名稱商品名首次上市年月研制公

12、司洛沙坦(Losartan)科素亞(CaZzor)1994年11月美國Merek公司、duPon公司繳沙坦(Valsartan)代文(divan)1996年5月瑞士Novartis公司坎地沙坦(Candesartan)阿米雅斯(Ataeand)1998年7月瑞典Astra公司、日本takeda公司伊貝沙坦(Irbesartan)阿瓦晉(AvaPro)1997年9月法國Sanofi公司奧美沙坦(Olmesartan)班尼卡(Beniear)2002年5月日本sankyo、美國ForestLaboratories公司普米沙坦(Telmisartan)彌卡(Mieardis)1998年l月德國Boe

13、hringerIngelherm公司伊普沙坦(Eprosartan)泰瓦坦(Teveten)1997年7月美國SmithKineBeecham公司它索沙坦(Tasosartan)維迪阿(Verdia)1998年l月美國HomeProduets公司1.3.3 AT2受體拮抗劑有關(guān)此類化合物的研究較少。華納-蘭博公司發(fā)現(xiàn)了一些4,5,6,7-四氫咪唾并4,5-c叱噬-6-竣酸(菠菜素)的衍生物是專一性的AT2受體拮抗劑。目前AT2受體功能不十分清楚，關(guān)于AT2受體在血管疾病方面的作用仍存在著兩種不同的論點：一部分研究者認為AT2受體在血壓調(diào)節(jié)方面具有與AT1受體相反的作用，另外，AT2受體還可降低

14、起搏細胞對AII的敏感性，所以激活AT2受體有利于心血保護；而另一部分研究表明，AT2受體參與了心臟局部缺血再灌注的損傷過程。AT2受體也可導致血管肥大和改型，還可能參與了肌上皮細胞增殖的抑制作用，由此認為抑制AT2受體有利于治療心肌梗塞和心肌肥大。但目前AT2受體拮抗劑尚無臨床應用價值，僅作為鑒別受體和探討AT2受體功能的工具1.3.4 ATI/AT2雙重受體拮抗劑非選擇性的或雙重的AT1/AT2受體拮抗劑在很大程度上模仿AC即制劑的作用，但沒有激肽釋放作用。當AT1受體被阻斷引起血相中AII水平大幅度提高時，雙重拮抗劑將會保護AT2受體免受“過多”刺激，這也是雙重拮抗環(huán)劑潛在的一個優(yōu)點。1

15、.3.5 AII受體拮抗劑的前景介紹以洛沙坦（losartan劑繳沙坦（valsartan）為代表的AII受體拮抗劑的臨床應用開辟了高血壓治療的一個新途徑，它們以其對AT1受體的高選擇性，僅作用于AR受體而對其他受體不產(chǎn)生作用的高特異性以及無激動劑的作用的顯著特點，以及口服有效、作用時間長、無副作用等優(yōu)點被廣泛看好，在上市后的短短數(shù)年間，即成為抗高血壓藥物的主打產(chǎn)品。Datamonito認為在2003年到2007年間，血管緊張素H受體拮抗劑將在抗高血壓藥物市場中占據(jù)優(yōu)勢，血管緊張素II受體拮抗劑藥物將會在2007年產(chǎn)生90億美元的銷售額，與之相比ACEI抑制劑和鈣通道阻滯劑兩個種類藥物只有大約

16、105億元的銷售額，這是因為血管緊張素R受體拮抗劑目前是可采用的最有價值的藥物，并是其專利保護期完全地超過下一個十年的抗高血壓藥物。綜合分析目前國內(nèi)抗高血壓物及沙坦類的科技特性和市場動態(tài)，可得出如下結(jié)論：我國高血壓藥物市場潛力巨大，由于人們的生活水平提高，工作競爭日益緊張，高血壓患病人數(shù)大大增加，降壓藥有較大的市場需求。沙坦類具有優(yōu)良的降壓效果，無干咳等副作用，患者的依從性好，而且已有幾年的臨床使用基礎(chǔ)，在醫(yī)院、醫(yī)生中有一定的知名度，對其持肯定態(tài)度。國際市場對沙坦類的銷售前景普遍看好。從1994年到現(xiàn)在，己經(jīng)先后上市8個沙坦單方和3個復方產(chǎn)品，說明了開發(fā)這些新藥的制藥公司已確知目前市售抗高血壓

17、藥物的缺陷，并鑒于大多ACE1和鈣拮抗劑藥物專利保護期即將失效，所以原生產(chǎn)高血壓藥物的主要廠家正致力于沙坦類藥物的研究開發(fā)和推廣，現(xiàn)已形成熱潮。價格方面，有分析家認為洛沙坦雖然比老藥貴，但如考慮到改變治療的花費、副作用的花費，額外看病的花費，以及沙坦類新藥使病人依從性加強，血壓更好控制，則治療獲益會大于花費，隨著氯沙坦鉀片劑進入我國勞動和社會保障部2000年6月宣布的5國家基本醫(yī)療保險藥品目錄6,阻礙因素也相應減弱。另外,法國賽諾非出品的伊貝沙坦定位在3元左右若能在中國成功上市，將會全面帶動沙坦類藥物價格的降低。我國上海、北京等大城市近兩年才開始使用兩種沙坦類藥物，杭州默沙東的盧沙坦鉀（科素亞

18、）、北京諾華制藥和CIBA的繳沙坦，品種不多，今年以來醫(yī)院用量迅猛上升。2抗高血壓藥物繳沙坦的合成方法2.1 抗高血壓藥物繳沙坦2.1.1 繳沙坦的簡介繳沙坦（valsartan此學名為（S）-N-戊酰基-N-4-（2-四唾基）苯基苯甲基繳氨酸，是一種血管緊張素H(angiotensinn)AT1受體拮抗劑，它是繼鈣離子通道阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)之后又一新型抗高血壓藥。由于其副作用小，作用機制獨特，耐受性好，服用方便，大有可能取代前兩類藥物而成為本世紀抗高血壓藥方面的首選藥物。繳沙坦是諾華公司處方藥物中領(lǐng)跑產(chǎn)品，近幾年來銷售市場節(jié)節(jié)上升，年平均增長率為49%,在主要的抗高血

19、壓藥品中，代文也是增長最快的產(chǎn)品,1997年在英、美、瑞士、阿根廷等國臨床使用后，1998年由北京諾華公司進口分裝的/代文0己在國內(nèi)上市，爾后在日本上市。2000年全球性銷售額為7.2乙億美元,2001年同比增長53%,銷售額已達11.13億美元,由全球排序第64位進入到39位,2003年上升到24.25億美元。2004年繳沙坦及其復方片劑的聯(lián)合銷售總額為30.93億美元，同比增長28%,位列全球暢銷藥物的第13位，2005年聯(lián)合銷售額達到36.76億美元，比2004年增長了19%。Datamoniio:預測，到2007年代文的發(fā)展趨勢將超過科索亞，在全球的銷售額將達39.61億美元。2005

20、年繳沙坦占整個抗高血壓藥物市場的2.77%,排在血管緊張素H受體拮抗劑類藥物的第二位。2.1.2 繳沙坦的藥理分析繳沙坦是一種口服有效的特異性血管緊張素(AT)II受體拮抗劑，它選擇性作用于AT1受體亞型，產(chǎn)生所有已知的效應。AT2受體亞型與心血管效應無關(guān)。繳沙坦對AT1受體沒有任何部分激動劑的活性。繳沙坦與AT1受體的親和力比AT受體強20000倍。ACE將血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素II,并降解緩激肽。血管緊張素II受體拮抗劑-繳沙坦對ACE沒有抑制作用，不引起緩激肽或P物質(zhì)的潴留，所以不會引起咳嗽。比較繳沙坦與ACE抑制劑的臨床試驗證實繳沙坦組干咳的發(fā)生率(2.6%)顯著低于ACE抑制劑

21、組(7.9%)(P<0.05)O在一項對曾接受ACE抑制劑治療后發(fā)生干咳癥狀的患者進行的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，繳沙坦組、利尿劑組、ACEI組分別有19.5%,19.0%,68.5%患者出現(xiàn)咳嗽(P<0.05)。繳沙坦對其他已知的在心血管調(diào)節(jié)中起重要作用的激素受體或離子通道無影響。2.2 緞沙坦的合成方法繳沙坦的分子結(jié)構(gòu)圖如下圖2-1所示，其結(jié)構(gòu)主要由四個砌塊構(gòu)成，即繳氨酸(A)、正戊?；?B)、聯(lián)苯結(jié)構(gòu)(C)和四晚環(huán)(D),根據(jù)逆合成分析，可以在圖2所示的a、b、c、d四處進行切斷。按照不同的切斷順序可以將文獻報道的所有合成路線分成三類(由于砌塊B的引入對路線的影響不是很大，故切斷b不作為

22、分類依據(jù)廣先在d處切斷，再在a處切斷，即先將聯(lián)苯結(jié)構(gòu)引入繳氨酸，最后進行四氮唾化反應；先在a處切斷，再在d處切斷，即先將四晚環(huán)引入聯(lián)苯結(jié)構(gòu)，再將聯(lián)苯結(jié)構(gòu)與繳氨酸聯(lián)結(jié)；先在c處切斷，再分別進行a和d兩處的切斷，即先構(gòu)建有四氮唾環(huán)取代的苯環(huán)片段和繳氨酸取代的苯環(huán)片段，最后將兩個片段進行聯(lián)結(jié)。下面就繳沙坦的合成方法的研究進展進行了綜述，并討論各個路線的優(yōu)缺點。同時詳細介紹在實習期間，工廠生產(chǎn)繳沙坦的工藝流程。圖2-1緬沙坦的分子結(jié)構(gòu)2.2.1 先d后a路線合成法該合成路線是最先報道合成繳沙坦的方法，其特征是將四氮晚的引入放在了反應白最后一步。Arlesheim等報道的繳沙坦的合成方法如圖2-2所示，

23、以2'-鼠基-4-甲?；?lián)苯為原料，與L-繳氨酸葦酯的對甲苯磺酸鹽經(jīng)還原胺化反應，正戊酰化反應，成四氮唾，去保護得繳沙坦，即采用了d-b-a的切斷。該方法的缺點主要是：需要采用三烷基疊氮化錫與氟基在120140C下反應生成四氮唾，三烷基疊氮化錫毒性很大；采用催化加氫的方法脫去甲基保護基，需要加氫設(shè)備。針對該路線的缺陷，研究人員進行了相應的改進。王曉東等對四氮唾合成方法進行了改進，以疊氮化鈉為原料，三烷基疊氮化錫和端羥基被硅烷化的聚乙二醇為催化劑，此法雖然減少了三烷基疊氮化錫的用量，但疊氮化鈉的危險性依然較大。Bandi等冏對脫去甲基的方法進行了改進，采用堿性下水解，避免了催化加氫，但產(chǎn)

24、品的收率較低，光學純度未見報道。圖2-2Arlesheim的弱沙坦的合成路線2007年Goossen等14對該路線中關(guān)鍵中間體2'-鼠基-4-甲?；?lián)苯的合成進行深入研究，提出了一種鉗催化的2-氟基苯甲酸與取代澳苯的偶聯(lián)反應，以71%的收率得到2'-鼠基-4-甲?；?lián)苯，如圖2-3所示。圖2-3Goossen的弱沙坦的合成路線2009年Ghosh等冏報道了一種合成2'-匐基-4-甲酰基聯(lián)苯的新方法，反應式如圖2-4所示。該方法以2-甲氧基苯甲酸為原料，與2-氨基-2-甲基丙醇反應得到相應的嗯陛咻化合物，再與縮醛保護的4-澳苯甲醛進行偶聯(lián)，得到2'-鼠基-4-甲酰

25、基聯(lián)苯的等當中間體，最后與L-繳氨酸葦酯的鹽酸鹽經(jīng)還原胺化反應，正戊?；磻伤牡?，去保護得到繳沙坦。DCMji內(nèi)或0'''版THF,bR、|Y1NHCLS5%路線。以繳氨酸鹽酸鹽和4-澳苯甲醛為原料，經(jīng)歷化、還原和酰基化反應，再制備成硼酸酯，與2-（2-澳代苯基）-4,4-二甲基-4,5-二氫嗯口坐經(jīng)Suzuki反應，得到2'-匐基-4-甲?；?lián)苯的等當中間體，去掉匐基的保護，成四氮唾，最后去掉竣基上的保護，得到產(chǎn)品繳沙坦。綜上所述，先d后a的合成路線存在以下問題：在倒數(shù)第二步需要應用劇毒的三正丁基疊氮化錫，也就很難避免在最終產(chǎn)品中含有痕量的金屬錫6;堿

26、性條件下的水解反應會造成繳沙坦的外消旋化，最高可達到15%,繳沙坦的收率和純度均較低。2.2.2 先a后d路線合成法針對先d后a合成路線存在的問題，研究人員開發(fā)了先a后d的反應路線，即采用含四晚環(huán)（一般需保護）的聯(lián)苯片段為原料，并把聯(lián)苯結(jié)構(gòu)與繳氨酸的聯(lián)結(jié)放在最后一步。Donatienne等口報道以四氮晚被保護過的2'-四氮唾基-4-甲?；?lián)苯為原料，與L-緞氨酸或其衍生物縮合生成席夫堿，再經(jīng)催化加氫或金屬氫化物還原，所得仲胺與正戊酰氯在水存在下進行?；磻詈蟮玫嚼U沙坦，反應式如圖2-5所示。該方法的缺點為：2'-四氮唾基-4-甲?；?lián)苯（或四氮睡被保護的2'-四氮唾

27、基-4-甲酰基聯(lián)苯）需要另行制備，原料成本高；需要采用催化加氫或金屬氫化物還原席夫堿；正戊?；磻?，水的存在一方面可提高繳沙坦的光學活性，但同時也導致正戊酰氯的部分水解，所得副產(chǎn)物正戊酸影響產(chǎn)品繳沙坦的純化。圖2-5Donatienne的弱沙坦的合成路線Ivica等網(wǎng)報道的繳沙坦的合成方法，同樣以四氮唾環(huán)被保護的2'-四氮唾基-4-甲酰基聯(lián)苯為原料，與竣基被酯化保護的L-繳氨酸縮合制備仲胺，經(jīng)正戊?；磻俜植矫撊ニ牡淼谋Ｗo。劑和竣基保護劑，得到繳沙坦，反應式如圖2-6所示。該方法的缺點是：分步脫去四氮晚的保護基和竣基保護劑，在酸性條件下脫去四氮晚的保護基，在堿性條件下脫去竣基的

28、保護基，操作繁瑣；在堿性條件下，繳沙坦易發(fā)生消旋反應，導致粗產(chǎn)物的光學純度降低，影響合成繳沙坦的總收率，在該專利中，脫保護的收率為50%圖2-6Ivica2009年鄒江等9結(jié)合Ivica的緬沙坦的合成路線等做的研究工作對該路線進行了工藝優(yōu)化，以四晚環(huán)被三苯甲基保護的2'-四氮唾基-4-甲?；?lián)苯為原料，與L-繳氨酸甲酯鹽酸鹽反應制備N-2'-（2-N-三苯甲基-四氮口坐-5-基）-（1,1'-二苯基）-4-基-甲基-L-繳氨酸甲酯。在反應過程中加入縛酸劑制備上述仲胺的游離堿，不經(jīng)純化直接投入下一步反應。在脫保護反應中調(diào)整了反應的次序，先脫三苯甲基保護得到N-2'

29、-（1H-四氮口坐-5-基）-（1,1'-二苯基）-4-基-甲基-L-繳氨酸甲酯，再?；?。最后采用稀氫氧化鉀（質(zhì)量分數(shù)6%）低溫（2530C）下進行水解，產(chǎn)品中繳沙坦對映異構(gòu)體的含量0.2%,反應式如圖2-7所示。圖2-7鄒江的緬沙坦的合成路線2009年Kumar等劃針對該路線中N-2'-（2-N-三苯甲基-四氮口坐-5-基）-（1,1'-二苯基）-4-基-甲基-L-繳氨酸甲酯是油狀物，存在提純困難問題，研究了該中間體的純化方法，采用加入草酸生成其草酸鹽的方法，可以得到純度98.14%（HPLC）,熔程172176C的固體。2.2.3 先c后ad路線合成法該合成路線是分

30、別合成四氮晚取代的苯環(huán)片段和繳氨酸取代的苯環(huán)片段，再借助金屬催化的交叉偶聯(lián)反應得到聯(lián)苯結(jié)構(gòu)。2006年Zhang等11報道了一種應用Suzuki反應的全新的繳沙坦合成方法。首先分別以2-澳苯甲月青為原料制備5-（2'-澳代苯基）-2-三苯甲基-2H-四晚和以2-（4'-澳甲基苯基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)為原料制備相應的繳氨酸甲酯衍生物，然后在Pd（PPh3）4的催化下兩個片段偶聯(lián)，最后堿性條件下水解除去保護基得到產(chǎn)品繳沙坦。該合成路線的優(yōu)點在于極大地降低了原料成本、減少了易爆物質(zhì)的使用，并且顯著地提高了反應的總收率。2008年Zhang等12報道了一種

31、類似于上述路線的合成方法，按照相同的切斷思路，改變了偶聯(lián)反應中的澳代芳姓和硼酸組分。反應式見圖2-8所示。圖2-8zhang的緬沙坦的合成路線2010年Ghosh等13報道了一條類似的合成路線，但采用Negishi圖2-9Ghosh的緬沙坦的合成路線2.3 繳沙坦的生產(chǎn)2.3.1 原料的檢驗主要實驗試劑表2-1主要實驗試劑試劑名稱分子式規(guī)格生產(chǎn)1家碳酸鉀K2CO分析純國藥集團化學試劑有限公司繳沙坦脛化物鹽酸鹽G0H2NO2,HCl自制二甲苯GH10分析純國藥集團化學試劑有限公司戊酰氯分析純GH9C0分析純國藥集團化學試劑有限公司硫酸氫鈉NaHSO自制二氧化硅Si02分析純國藥集團化學試劑有限公

32、司氧化鋅ZnO分析純國藥集團化學試劑有限公司二氧化鈦Ti02分析純國藥集團化學試劑有限公司氧化錯ZrO2分析純國藥集團化學試劑有限公司三氧化二鐵Fe2O3分析純國藥集團化學試劑有限公司疊氮化鈉NaN分析純阿法埃莎乙酸乙酯CHCOOC2H5分析純國藥集團化學試劑有限公司硫酸鈉NaaSO分析純國藥集團化學試劑有限公司N,N-二甲基甲酰胺GHNO分析純國藥集團化學試劑有限公司N,N-二甲基乙酰胺C4H9NO分析純國藥集團化學試劑有限公司N,N-二甲C2H6SO分析純國藥集團化學試劑有限公司基業(yè)碉GHs分析純國藥集團化學試劑有限公司氫氧化鉀KOH分析純國藥集團化學試劑有限公司鹽酸HCl分國藥集團化學試

33、劑有限公析純司儀器及設(shè)備表2-2儀器及設(shè)備儀器名稱生產(chǎn)廠家MP4002電子天平上海精密儀器儀表有限公司BD-TN200紫夕卜燈蘇州柏兆科學儀器有限公司JJ-1精密增力電動攪拌器金壇市江南儀器廠馬弗爐天津市科學器材設(shè)備廠DLSB-3006低溫冷卻液循環(huán)泉杭州大衛(wèi)科教儀器有限公司R-202旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上海申勝生物技術(shù)有限公司SHB-IIIA循環(huán)水式多用真空泉河南太康科教器材廠DHG-9240A型電熱恒溫鼓風干燥箱上海精密實驗設(shè)備有限公司1100Series圖效液相色譜儀安捷倫科技有限公司W(wǎng)RS-2微機熔點儀上海精密科學儀器有限公司Avance核磁共振儀瑞士Bruker公司繳沙坦合成工藝流程本文以繳沙

34、坦燒化物鹽酸鹽為原料，對實習期間繳沙坦合成工藝路線進行了一系列的工藝改進和研究，現(xiàn)將其工藝流程圖描述如下圖2-12:繳沙坦工藝流程圖圖2-12繳沙坦合成工藝流程圖繳沙坦?；锏暮铣上?0L玻璃反應釜內(nèi)依次加入水9.6kg和碳酸鉀3.0kg,攪拌溶解完全后，加入繳沙坦燒?；稃}酸鹽2.7kg,攪拌60min,加入二甲苯15.0kg,然后冷卻反應液至-50c之間，滴加戊酰氯1.2kg和二甲苯6.0kg的混合溶液，控制反應液溫度在0c左右，滴加完畢后，在10c反應，TLC（正己烷：乙酸乙酯=5:1）監(jiān)測反應終點，反應完全后，分液，有機相用飽和食鹽水5kg洗滌1次，用水5kg洗滌一次，然后用無水硫酸鈉

35、5kg干燥1h；過濾，用1.0kg二甲苯洗滌濾餅，合并濾液，直接用于下一步反應。繳沙坦的合成粗品：向50L的玻璃反應釜內(nèi)（裝有上步反應產(chǎn)物約24L）加入NaHSO4/Zn融化齊【J302.5g和疊氮鈉900g,加熱升溫至回流反應，TLC（正己烷：乙酸乙酯=2:1）監(jiān)測反應終點；反應完全后冷卻反應液至室溫，反應液依次用20kg飽和食鹽水洗滌2次，有機相轉(zhuǎn)入50L的玻璃反應釜中，加入4mol/LKOH溶液6.8kg室溫攪拌反應，TLC監(jiān)測反應終點（展開劑為正己烷：乙酸乙酯=1:2）;反應完全后，靜置分層，分出水相，用5.0kg二甲苯洗滌1次，然后用4mol/LHCl調(diào)節(jié)pH值約為12,然后用30k

36、g乙酸乙酯萃取反應液2次，合并有機相，有機相用10kg的飽和食鹽水洗滌2次，無水硫酸鈉5kg干燥1h,過濾，用1.0kg乙酸乙酯洗滌濾餅，合并濾液并減壓濃縮至一半體積，冷卻反應液至10c以下攪拌析晶25h。過濾，用冷乙酸乙酯1.0kg洗滌濾餅，50c干燥8h,得粗品2.9kg,收率88.4%（以繳沙坦燒化物鹽酸鹽計）。精制：在30L的玻璃反應釜中加入乙酸乙酯15kg,加入繳沙坦粗品2.9kg,攪拌緩慢升溫至50c時完全溶解，加活性炭200g,加熱至回流攪拌1h,趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)入到50L的玻璃反應釜中，冷卻至5c左右攪拌結(jié)晶10h,過濾至干；濾餅再投入到10kg正己烷中，室溫攪拌3h,然后冷卻

37、至5c左右過濾至干，40c真空干燥12h,得產(chǎn)品2.5kg,收率92.3%。2.3.2 各物質(zhì)的合成4'-澳甲基-2-氟基聯(lián)苯的合成研究澳甲基聯(lián)苯化合物，特別是4'-澳甲基-2-氟基聯(lián)苯是制備沙坦類降壓藥重要中間體，是最佳的聯(lián)苯引入基團。通常是通過4'-甲基-2-氟基聯(lián)苯進行澳化反應得到的，常用的澳化試劑有澳素、澳素/氧化劑、澳代丁二酰亞胺、二濱海因等。目前文獻公開報道的合成4'-澳甲基-2-氟基聯(lián)苯的方法主要有：光化學法15,4'-甲基-2-氟基聯(lián)苯和澳化試劑在光照下直接反應得到產(chǎn)物，該方法能夠進行操作的關(guān)鍵是反應過程中能夠保證持續(xù)獲得有效光能，但是此

38、法很難應用于連續(xù)穩(wěn)定的大規(guī)模生產(chǎn)中；熱化學法16,4'-甲基-2-氟基聯(lián)苯和澳化試劑在足夠熱源條件下反應，但是此法會生成大量二澳雜質(zhì)，反應完成后還需通過經(jīng)過分離和純化等得到目標產(chǎn)物，且母液和蒸儲殘渣中的產(chǎn)品不宜回收利用；在自由基引發(fā)劑存在下，4'-甲基-2-氟基聯(lián)苯和作為澳化試劑的便宜的澳素進行反應制備的方法，但是該方法會生成等當量的副產(chǎn)物澳化氫，且澳化氫會抑制正方向反應的進行，需補充一定量的自由基引發(fā)劑來促使完成該反應，另澳素中一半的澳原子對該反應未作貢獻，這在經(jīng)濟上也是不利的；止匕外，還需對產(chǎn)物進一步純化。針對上述方法中存在的問題，開發(fā)一種工藝簡單、操作便利、收率高、成本低

39、、污染小的4'-澳甲基-2-氟基聯(lián)苯合成方法具有重要的現(xiàn)實意義。實習期間工廠以廉價的鄰氯苯月青為原料，在過渡金屬催化下與對氯甲苯的格式試劑經(jīng)偶聯(lián)反應得到2-鼠基-4'-甲基聯(lián)苯，其再在自由基引發(fā)劑、氧化劑共存下經(jīng)澳化反應制得2-鼠基-4'-澳甲基聯(lián)苯。合成路線如下圖2-11所示圖2-114'-澳甲基-2-氟基聯(lián)苯的合成路線繳氨酸甲酯鹽酸鹽的合成研究（S）-3-2'-鼠基聯(lián)苯-4-基甲基繳氨酸甲酯鹽酸鹽簡稱繳沙坦燒化物鹽酸鹽，是合成繳沙坦的重要關(guān)鍵中間體，關(guān)于其合成方法主要有以下兩種：采用鄰氟基苯甲酸和4-澳苯苯甲醛二甲基縮醛為原料，在堿性條件以及二價鉗和

40、二價銅催化劑存在下偶聯(lián)17,再與L-緞氨酸甲酯鹽酸鹽進行還原胺化反應制得；本法反應步驟少，容易操作，安全性高，反應收率較高，污染少，但需用到昂貴的貴金屬催化劑。通過Kumada反應（有機鎂試劑）、suzuki反應（有機硼試劑）18、Negishi反應（有機鋅試劑）19或Hiyama反應（有機硅試劑）制得4'-甲基-2-氟基聯(lián)苯，經(jīng)澳化反應得到4'-澳甲基-2-氟基聯(lián)苯，再在堿性條件下與L-繳氨酸甲酯鹽酸鹽進行縮合反應制得，但4'-澳甲基-2-氟基聯(lián)苯與L-繳氨酸甲酯鹽酸鹽在堿性條件下也會發(fā)生L-繳氨酸甲酯伯胺上的兩個氫均被取代的副反應；該方法路線步驟較短，原料成本相對低

41、，是實際可行的工藝路線。該工廠是以自制的L-繳氨酸甲酯鹽酸鹽和2-氟基-4'-澳甲基聯(lián)苯為原料經(jīng)縮合反應制得（S）-3-2'-鼠基聯(lián)苯-4-基甲基繳氨酸甲酯鹽酸鹽。繳沙坦合成研究在縛酸劑條件下，以自制的繳沙坦關(guān)鍵中間體（S）-3-2'-鼠基聯(lián)苯-4-基甲基繳氨酸甲酯鹽酸鹽與戊酰氯進行N-?；磻?，采用固體酸催化劑進行四氮晚反應制得繳沙坦甲酯，再在堿性條件下進行水解反應，得到繳沙坦粗品，經(jīng)重結(jié)晶，得到高光學純度的繳沙坦。2.3.3 繳沙坦的合成本文以實習為背景，介紹實習期間繳沙坦的合成方法。工廠主要以繳沙坦?；?、疊氮化鈉為原料，固體酸為催化劑，在有機溶劑中反應，反應液經(jīng)

42、后處理與重結(jié)晶制得高純度繳沙坦甲酯，再用氫氧化鉀溶液水解得繳沙坦，反應具有操作簡便，易純化，收率高，更適于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。合成路線如下圖2-10所示：圖2-10緬沙坦的合成路線2.3.4 結(jié)論實習期間生產(chǎn)本章以繳沙坦燒化物鹽酸鹽為原料，以戊酰氯為?；噭訩2CO3為縛酸劑，制得繳沙坦酰化物，采用自制的固體酸催化劑催化合成了四氮唾化合物（S）-N-戊?；?N-2'-（1H-5-四氮唾-基）1,1'-聯(lián)二苯-4-基甲基-繳氨酸甲酯（繳沙坦甲酯），其在堿性條件下進行水解反應，得到繳沙坦粗品，經(jīng)重結(jié)晶得到高品質(zhì)的繳沙坦成品。主要得到如下結(jié)論：1）開發(fā)了固體酸催化合成（S）-N-戊

43、?；?N-2'-（1H-5-四氮唾-基）1,1'-聯(lián)二苯-4-基甲基-繳氨酸甲酯的新方法，并確定了最佳合成工藝：以NaHSO4/ZnO催化劑（NaHSO的量為20wt%）,固體酸催化齊I、疊氮化鈉與繳沙坦?；锿读系哪柋?.2:1.8:1,二甲苯為溶劑，回流反應42h,四唾化反應收率為79.5%。2）四唾化反應所使用的固體酸催化劑具有制備簡單、不污染環(huán)境、活性高等優(yōu)點；該四氮晚的合成工藝簡單安全，易于操作，收率高，環(huán)境友好，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。3）還需對繳沙坦工業(yè)化工作進行嘗試與深入研究，不斷完善工藝與設(shè)備。止匕外，在藥物的合成設(shè)計中，考慮到目標產(chǎn)物是一個供人使用的藥物，同時目的

44、是作為技術(shù)儲備投入工業(yè)化生產(chǎn)，因此在設(shè)計合成路線時應注意以下幾點：1）原料與試劑：原料與試劑是正常工作的基礎(chǔ)，在設(shè)計工藝路線時，應考慮合成的原料和試劑，包括他們的利用率，價格和來源，并盡量立足國內(nèi)。2）反應步數(shù)和總收率：合成路線的長短直接關(guān)系到合成路線的價值,對合成路線中反應步數(shù)和總收率的計算是它的最直接方法。所以，要使用短的、各步產(chǎn)率高的合成路線。3）中間體的分離和穩(wěn)定性：選擇中間體常常是合成工藝成敗的關(guān)鍵。一個理想的中間體應穩(wěn)定且易于初純化。這個問題結(jié)合到本實驗這種中間體多，處理時間長就尤為重要。另外，應盡量避免出現(xiàn)對空氣、水敏感或純化過程難、純化損失大的中間體。4）設(shè)備要求：有的合成反應

45、需要在低溫、高溫、高壓、高真空或嚴重腐蝕的情況下進行，這就需要特殊材質(zhì)、設(shè)備，于是在考慮合成路線時應考慮設(shè)備來源、加工與投資的問題。5）安全性：在合成中，常常能遇到易燃、易爆和有毒的反應試劑、溶劑為了確保安全生產(chǎn)和操作人員的安全和健康，因選擇安全易行的合成方法。6）三廢問題和節(jié)能：目前，環(huán)境保護、環(huán)境治理己成為工業(yè)生產(chǎn)中刻不容緩的工作。對于那些污染嚴重的合成方法應堅決摒棄，同時設(shè)計的合成路線應能夠做到操作簡便、節(jié)約能源、社會效益好。參考文獻1張斌編譯，當前抗高血壓藥物治療及治療模式J,國外醫(yī)藥一合成藥、生化藥、制劑分冊，1997,18(3),149152.2ArlesheimPB,Riehen

46、FO.ACYLCOMPOUNDSP.US:5399578A.3BandiPR,KuraPR.ANovelprocessforpreparationofvalsartanP.WO:2004111018A1.4GhoshS,KumarAS,SoundararajanR,etal.ImprovedSynthesisofValsartanviaNucleophilicAromaticSubstitutiononAryloxazolineJ.SyntheticCommunications,2009,39(21)：3880-3887.5GhoshS,KumarAS,MehtaGN.Convenientsy

47、nthesisofValsartanviaaSuzukireactionJ.JournalofChemicalResearch,2010(4)：191-193.6WittenbergerSJ,DonnerBG.DialkyltinOxideMediatedAdditionofTrimethylsilylAzidetoNitriles(I).ANovelPreparationof5-SubstitutedTetrazoles(II)J.JOrgChem,1993,58:4139-4141.7DonatienneD,HansH.ProcessforthemanufactureofvalsartanP.WO2004026847A1.8IvicaD,Processforproductionof(s)-N-2-(1H-tetrazole-5yl)1,1'-biphenyl-4-ylmethyl-L-ValineP.WO2005