實驗四 苯佐卡因的合成20110607

1、實驗四 苯佐卡因的合成一、實驗?zāi)康?. 通過苯佐卡因的合成，了解藥物合成的基本過程。2. 掌握酯化和還原反應(yīng)的原理及基本操作。3.了解苯佐卡因的一般特性二、實驗原理苯佐卡因為局部麻醉藥，外用為撒布劑，用于手術(shù)后創(chuàng)傷止痛，潰瘍痛，一般性癢等。苯佐卡因化學(xué)名為對氨基苯甲酸乙酯，實驗室制備方法中，第一步是酯化反應(yīng)，以對硝基苯甲酸(熔點為239241)為原料，在酸性介質(zhì)中，與乙醇反應(yīng)得到對硝基苯甲酸乙酯；第二步為還原反應(yīng)，將對硝基苯甲酸乙酯在Fe作用下還原為對氨基苯甲酸乙酯，即苯佐卡因。反應(yīng)流程為：苯佐卡因為白色結(jié)晶性粉末，味微苦而麻；mp.8890；易溶于乙醇、氯仿或乙醚，極微溶于水，在稀酸中溶解。

2、三、實驗材料與設(shè)備表1 玻璃儀器及規(guī)格名稱規(guī)格數(shù)量分液漏斗100ml1冰水浴缸-1三頸瓶250ml1三頸瓶100ml1球形冷凝器-1干燥管-1圓底燒瓶100ml1量筒100ml1量筒50ml1燒杯250ml2燒杯50ml若干抽濾瓶-1乳缽-1滴管1ml2表2設(shè)備型號及規(guī)格設(shè)備名稱型號廠家旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀R-1001N鄭州長城科工貿(mào)有限公司電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱DHG-9023A上海精宏實驗設(shè)備有限公司集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DF-101S鄭州長城科工貿(mào)有限公司磁力攪拌器85-1A鄭州長城科工貿(mào)有限公司電子天平e=10d塞多麗斯科學(xué)儀器有限公司循環(huán)水真空泵SHB-鄭州長城科工貿(mào)有限公司顯微熔點儀SGW X

3、-4上海精密科學(xué)儀器有限公司表3 試劑及規(guī)格名稱廠家規(guī)格用量三氯甲烷上海試劑總廠分析純40ml對硝基苯甲酸廣東光華化學(xué)廠有限公司分析純6g無水氯化鈣上海豪恩化工有限公司分析純適量碳酸鈉中國上海試劑總廠分析純適量二甲基硅油天津市大茂化學(xué)試劑廠分析純AR1000ml無水乙醇浙江三鷹化學(xué)試劑有限司出品分析純適量還原鐵粉天津市大茂化學(xué)試劑廠化學(xué)純4.3g氯化銨上?；瘜W(xué)試劑廠分析純0.7g濃硫酸三明市三圓化學(xué)試劑有限公司分析純2ml濃鹽酸衡陽市凱信化工試劑有限公司分析純AR90ml氫氧化鈉中國上海試劑總廠分析純AR適量四、實驗裝置圖圖1對硝基苯甲酸乙酯合成裝置圖圖2 苯佐卡因合成裝置圖五、實驗步驟1向干

4、燥的100 mL圓底瓶中加入對硝基苯甲酸6 g（0.036mol），無水乙醇24 mL(0.4mol，過量)，逐漸加入濃硫酸2 mL，振搖使混合均勻，裝上附有氯化鈣干燥管的球型冷凝器，油浴加熱回流2h（油浴溫度控制在100120）。（可旋轉(zhuǎn)閃蒸去除未反應(yīng)的乙醇，閃蒸溫度為40）2. 稍冷，將反應(yīng)液傾入到150 mL50熱水中，攪拌析晶，抽濾；濾渣移至乳缽中，研細(xì)。3. 向濾餅中加5倍量的水?dāng)噭蚝蠹尤?0%碳酸鈉溶液調(diào)至堿性(7.58.0)，攪拌幾分鐘，復(fù)測pH 應(yīng)為7.58.0（？），抽濾干燥。稱量，計算收率，熔點5658。4. 向100 mL三頸瓶中，加入水25 mL，氯化銨0.7 g，油浴

5、加熱（冷凝回流）至9598，加入鐵粉4.3 g，活化20 min。5. 向三頸瓶內(nèi)慢慢加入對硝基苯甲酸乙酯5 g，充分激烈攪拌，回流反應(yīng)90 min。6. 待反應(yīng)液冷至45左右，加入少量碳酸鈉飽和溶液調(diào)至pH 78，加入30 mL氯仿，攪拌35 min，抽濾；用10 mL氯仿洗三頸瓶及濾渣，抽濾，合并濾液。（通風(fēng)櫥操作）。將濾液傾入100 mL分液漏斗中，靜置分層，棄去水層。（氯仿的密度為1.49g/m3）7. 對氯仿層分別用5%鹽酸30 mL反萃取三次，靜置后保留水層，合并三次萃取的水層，氯仿層直接回收。8. 合并液用40% 氫氧化鈉調(diào)至pH 78，析出結(jié)晶，抽濾，得苯佐卡因粗品，計算收率。

6、9. 將粗品置于裝有球形冷凝器的100 mL圓底瓶中，加入1015倍（mL/g）50% 乙醇，在水浴70上加熱溶解。10.稍冷，加活性碳脫色（活性碳用量視粗品顏色而定），加熱回流20 min，趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應(yīng)預(yù)熱）。11.將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，自然冷卻，待結(jié)晶完全析出后，抽濾，用少量50% 乙醇洗滌兩次，壓干，室溫真空干燥（苯佐卡因在40左右易發(fā)生分解），測熔點（8891），計算收率。六、實驗注意事項（1）本次實驗的主要內(nèi)容為對硝基苯甲酸的酯化和硝基的還原。酯化反應(yīng)中要保證系統(tǒng)無水，否則會使收率降低；另外，酯化反應(yīng)需要加濃硫酸作為催化劑，滴加時應(yīng)緩慢逐滴加入，否則會使乙醇碳化。（

7、2）硝基還原反應(yīng)以鐵粉作為還原劑，鐵粉為黑色且比重較大，加入后在瓶底形成黑色粘稠物，反應(yīng)過程中要提供轉(zhuǎn)子足夠的功率將鐵粉攪拌起來，以起到較好的還原作用。另外鐵粉要活化，否則還原效果不佳。（2）在向?qū)ο趸郊姿嵋阴ゴ制分屑铀袄碚撋闲枰M(jìn)行減壓蒸餾，以除去混合物中的乙醇（對硝基苯甲酸乙酯及少量未反應(yīng)的對硝基苯甲酸均溶于乙醇，存在的乙醇會使產(chǎn)量降低）。但由于加入的水量足夠大，可以使醇濃度極低，而且粗品均不溶于水，那么對硝基苯甲酸乙酯及對硝基苯甲酸便會析出。這種分離產(chǎn)物的方法稱為稀釋法，可以有效精簡實驗操作步驟。（3）向?qū)ο趸郊姿嵋阴ゴ制分兄屑尤胩妓徕c調(diào)至堿性的目的，是使未反應(yīng)的對硝基苯甲酸成鹽

8、，即可以溶于水，達(dá)到純化產(chǎn)物的目的。（4）用鹽酸萃取苯佐卡因氯仿溶液三次的過程均取水層保留，因為鹽酸與對氨基苯甲酸乙酯發(fā)生成鹽反應(yīng)而溶于水；氯仿層要進(jìn)行反萃，以更多的提取其中的產(chǎn)物。（5）析晶的過程最常用的是使溶液緩慢冷卻，緩慢降溫可以使得到的晶體較大，較密實，晶型和成色均較好；如果選擇驟冷，得到的晶體較小，晶型差，并且容易結(jié)塊。本實驗中對硝基苯甲酸乙酯的反應(yīng)液是傾入到50的水中，再降至室溫緩慢析晶，避免了晶體結(jié)塊，產(chǎn)物狀態(tài)較好。有的教材是將反應(yīng)液直接傾入冰水中，析出結(jié)晶，晶體太細(xì)，難以過濾。（6）加入固體碳酸鈉時要慢慢加入，以防止大量泡沫而溢出。七、實驗現(xiàn)象記錄實驗現(xiàn)象備注（現(xiàn)象解釋及注意事

9、項）振蕩后呈渾濁的黃綠色，加轉(zhuǎn)子油浴回流反應(yīng)一段時間，顏色為淡黃色溶液，反應(yīng)終點仍為淡黃色，a. 1g對硝基苯甲酸需要110ml乙醇才能溶解，故加入藥品后呈渾濁的黃綠色b. 由于加熱使對硝基苯甲酸的溶解度加大， 故混懸液逐漸變?yōu)榈S色溶液c. 發(fā)生酯化反應(yīng)后，溶液為淡黃色，生成了對硝基苯甲酸乙酯，同時因為該反應(yīng)為可逆反應(yīng)，反應(yīng)體系中仍有對硝基苯甲酸倒入50熱水中，為白色乳濁液，底部有一定量的黃色油狀物質(zhì)，析晶為片狀，并且晶體帶淡黃色，濾渣稱重為8.2ga.苯甲酸和對硝基苯甲酸乙酯在50熱水中有一定的溶解度，故為白色乳濁液（對硝基苯甲酸乙酯）和黃色油狀物質(zhì)（苯甲酸）的混合體系b.之所以不選擇直接

10、倒入冷水中是為了避免遇冷水驟冷，使晶體較小，晶形差，易結(jié)塊c.溶析結(jié)晶：乙醇和水為互溶體系，加入足夠量的熱水，使醇濃度降低，即“爭奪了”苯甲酸和對硝基苯甲酸乙酯的溶劑，從而析出晶體研磨，加入5倍量水（40ml）后為黃色混懸液，調(diào)PH7.5-8后，為白色混懸液，抽濾，干燥（真空干燥）后稱重為6.532g，測熔程為57-58(56-58)a.調(diào)PH是為了使對硝基苯甲酸成鹽溶于水，攪拌幾分鐘后復(fù)測PH是為了保證所有的對硝基苯甲酸成鹽，從而保證純化；b.調(diào)完后為白色混懸液且熔程較接近真實值均說明此時抽濾產(chǎn)物為對硝基苯甲酸乙酯鐵粉預(yù)先進(jìn)行活化，然后進(jìn)行還原反應(yīng)，整個體系變成黑色。a. 還原鐵粉放置時間久

11、了表面會氧化，減弱活性，因此需要活化，從而保證它的催化活性b.鐵粉在轉(zhuǎn)子的作用下分散在整個體系中，故顏色為黑色，此時對硝基苯甲酸乙酯被還原加入40ml氯仿后萃取，將濾液倒入分液漏斗中，靜置后分層，上層為有點渾濁的液體，下層為較澄清透明的液體，呈油狀。加入氯仿是為了使油溶性物質(zhì)萃取入氯仿層中，氯仿密度比水大，故在下層用鹽酸反萃取時，加入第一次鹽酸，上層為黃綠色，下層為乳白色；加第二次鹽酸，上層為澄清，下層為乳白色，顏色變深；第三次鹽酸現(xiàn)象同第二次。A油溶性物質(zhì)除了產(chǎn)物苯佐卡因外，還有可能有未被還原的對硝基苯甲酸乙酯，故用鹽酸進(jìn)行反萃取，這利用了鹽酸與對氨基苯甲酸乙酯成鹽溶于水的性質(zhì)，從而達(dá)到純化

12、產(chǎn)物的目的B在第二次萃取時，上層變?yōu)槌吻逯饕且驗槁确聦又械膶Π被郊姿嵋阴ヒ呀?jīng)在第一次反萃取時被大部分萃取，下層顏色變深則是因為氯仿層的物質(zhì)也得到了一定的純化結(jié)晶抽濾后為淡黃色，并夾雜有白色，加入乙醇溶解后呈淡黃色萃取時在分離水層和氯仿層時沒有分得很徹底，故仍會帶有一些白色，但這些白色是少量的加活性炭脫色，得淡黃色澄清溶液活性炭有效地吸附了顏色用4層濾紙過濾，抽濾后得細(xì)小白色晶體。此次得到的晶體非常小，故用了4層濾紙來過濾八、實驗結(jié)果與分析討論苯佐卡因最后稱重為2.545g，熔程為90-92（一般熔程為88-91）反應(yīng)物為對硝基苯甲酸乙酯，其質(zhì)量為5g，其摩爾量與產(chǎn)物的摩爾量的比值為1：1，

13、故產(chǎn)物的摩爾量為5/195=0.0256mol，其理論質(zhì)量為0.0256165.19=4.24g，故產(chǎn)率為：實際產(chǎn)量：理論產(chǎn)量=2.545/4.24=60%苯佐卡因測得的熔點值接近真實值，故整個純化過程是比較成功的。此次產(chǎn)率不高，我認(rèn)為原因有以下幾點：1.最終產(chǎn)物的晶體非常細(xì)小，導(dǎo)致雖然用了4張濾紙，但是仍有一部分細(xì)小晶體無法停留于濾紙上而造成損失，這是因為晶體析出的速度太慢，為了急于求成，用了冷水和冰箱冷卻的方法，正確的方法是自然冷卻。2.在將濾渣轉(zhuǎn)移到乳缽中研析的過程中，由于研的過細(xì)，有些粉末吸附于乳缽上，用水也難以洗滌下來，故對于顆粒的研磨程度應(yīng)該把握好度，從而盡量減少它的吸附。3.因為

14、這個反應(yīng)本身為可逆反應(yīng)，本身反應(yīng)的產(chǎn)率就不可能達(dá)到特別高，為了增加可逆反應(yīng)的正向進(jìn)行的趨勢，反應(yīng)物應(yīng)有一者大大過量，由于乙醇較易制取，故選擇乙醇作為大大過量的對象。4.鐵粉的活化不是特別充分：鐵粉在第一次活化時，由于燒瓶沒有觸及磁力攪拌器底部，且鐵粉的質(zhì)量比較大，故第一次活化時轉(zhuǎn)子根本無法攪動鐵粉，雖然進(jìn)行了第二次活化，但是在第一次活化時比較低效率地消耗了一部分氯化銨，故總的來說，活化的效率降低。九、心得體會1.回流溫度取決于反應(yīng)體系，選擇的溫度只要能使體系回流即可2.在這次反應(yīng)體系中，無水乙醇為0.4mol，而對硝基苯甲酸為0.036mol，無水乙醇大大過量，這是因為無水乙醇既要作為溶劑，又要作為反應(yīng)物；而濃硫酸的作用不僅是催化劑的作用，而且還兼具脫水劑的作用，這是因為酯是很容易水解的，故用濃硫酸能抗水解。3.無水體系的構(gòu)建除了所使用的儀器裝置保證無水外，還有保證在反應(yīng)過程中外界對其不會產(chǎn)生水的影響，故接了干燥管。4.油浴和水浴的差別：水浴和油浴都是熱浴的方法，用于均勻加熱，水浴一般上到95度， 溫度再高蒸汽就會太多，可能會導(dǎo)致水進(jìn)入無水體系中；油浴溫度高，使用油浴就是得注意油的燃點，一定要小心使用。還有就是最好使用專業(yè)的油浴裝置，如果沒有好的控溫設(shè)備就得隨時看著，