中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

1、為什么巴比妥C5次甲基上的兩個氫原子必須全被取代才有療效？兩個取代基的碳數(shù)總和為多少時藥物的活性最好？地西泮的兩個代謝途徑分別是什么？上章內(nèi)容復習鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥1抗癲癇藥物抗癲癇藥物2抗精神病藥抗精神病藥3抗抑郁藥抗抑郁藥4鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥5神經(jīng)退行性疾病治療藥物神經(jīng)退行性疾病治療藥物6掌握苯妥英鈉的結(jié)構(gòu)、化學名及用途。熟悉抗癲癇藥物的結(jié)構(gòu)類型和作用機制。了解卡馬西平、普洛加胺的結(jié)構(gòu)和用途。本章內(nèi)容癲癇病理癲癇病理v陣發(fā)性的暫時的大腦功能失調(diào)綜合癥 由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高 產(chǎn)生陣發(fā)性放電 并向周圍擴散 是一種常見的發(fā)作性神經(jīng)癥狀 具有突發(fā)性、暫時性和反復發(fā)作的特點。過量飲酒腦部受傷

2、 拍打孩子頭部：經(jīng)常拍打孩子的頭部會導致孩子顱內(nèi)出現(xiàn)出血，久而久之就會形成疤痕組織，這些疤痕組織一旦遇到誘發(fā)條件就很可能會出現(xiàn)癲癇發(fā)作。 光刺激：1946年W. Grey Walter 在科學雜志自然(Nature)上發(fā)表的文章中指出，每秒鐘20-50次左右的光線的明滅會引發(fā)病癥。1997年日本動畫片神奇寶貝由于放映中出現(xiàn)的強烈光線明滅效果導致眾多兒童發(fā)作癲癇，引發(fā)了社會問題。 過呼吸 睡眠不足 腦中風與癲癇：中大腦動脈栓塞的病人在腦中風后的恢復期間易發(fā)生癲癇，通常由癱瘓的肢體開始抽搐。 癲癇病的誘因癲癇病的誘因癲癇的分類癲癇的分類v全身性發(fā)作v部分發(fā)作v非典型發(fā)作v大發(fā)作v小發(fā)作v精神運動性

3、發(fā)作v局限性發(fā)作v癲癇持續(xù)狀態(tài)抗癲癇藥的作用抗癲癇藥的作用v目前沒有治療癲癇病的藥物v抗癲癇藥主要用于防止和控制癲癇病的發(fā)作 抑制大腦神經(jīng)的興奮性 防止和減輕中樞病灶神經(jīng)元的過度放電 提高正常腦組織的興奮閥從而減弱來自病灶的興奮擴散 調(diào)節(jié)GABA系統(tǒng)，抑制性遞質(zhì)GABA的濃度抗癲癇藥物分類抗癲癇藥物分類v根據(jù)化學結(jié)構(gòu)：u 環(huán)內(nèi)酰脲類u 苯并二氮類u 二苯并氮雜類u GABA衍生物u 脂肪羧酸類u 其他類 一、環(huán)內(nèi)酰脲類一、環(huán)內(nèi)酰脲類HNNHOOOR1R2HNNHOOR1R2HNNOOR1R2R3NOOR1R2OR3NOOR1R2R3失2位氧失6位羰基失3、4位酰胺基加3位氧失3、4位酰胺基加3

4、位亞甲基氫化嘧啶二酮類乙內(nèi)酰脲類f唑酮類丁二酰亞胺類 撲米酮R1 = -C2H5R2 = -C6H5 苯妥因 R1 = -C6H5R2 = -C6H5R3 = -H 三甲雙酮R1 = -CH3R2 = -CH3R3 = -CH3 苯琥胺R1 = -HR2 = -C6H5R3 = -CH3結(jié)構(gòu)類型： 生物電子等排原理生物電子等排原理(bioisosterism)是在結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究中應用較多的一種方法，即在基本結(jié)構(gòu)的可即在基本結(jié)構(gòu)的可變部分變部分, ,以電子等排體相互置換以電子等排體相互置換,對藥物進行結(jié)構(gòu)改造。經(jīng)典的生物等排體是指具有相同外層電子的原子或原子團，在生物領域里表現(xiàn)為生物電子等排。凡具

5、有相似的物理和化學性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似生物活性的基團或分子都稱為生物電子等排體。以后擴大范圍，又將體積、電負性和立體化學等相近似的原子或原子團也包括在內(nèi)，稱為非經(jīng)典的電子等排體。生物電子等排原理生物電子等排原理N2 = CO-O- = -NH- = -CH2- ; -F = -OH = -NH2 = -CH3-H = -F = -Cl = -Br = -I一價等排體二價等排體三價等排體四價等排體環(huán)內(nèi)相當體酯基倒置芳雜環(huán)替代-F -OH -NH2 -CH3 -Cl -SH -PH2 -Br -I-O-S-Se-Te-N=-P=-As=-Sb=-CH=C=N+=As+=Sb=-CH=CH-S-O-N

6、H-OCO-COO-呋喃噻唑咪唑吡咯青霉素克拉維素沙拉霉素（硫霉素）芬苯扎胺（安體根）曲吡那敏舉 例一、環(huán)內(nèi)酰脲類一、環(huán)內(nèi)酰脲類環(huán)丙二酰脲：苯巴比妥 甲苯比妥 撲米酮乙內(nèi)酰脲：苯妥英 乙苯妥英 磷苯妥英常見環(huán)內(nèi)酰脲類藥物：三甲雙酮 二甲雙酮噁唑烷酮：丁二酰亞胺：苯琥胺 甲琥胺 乙琥胺v苯妥英鈉Phenytoin Sodium 大倫丁鈉（Dilantin Sodium）v治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥 v但對小發(fā)作無效 v 鈉鹽具有吸濕性v 空氣中 易吸收CO2，析出苯妥英 水溶液呈堿性 苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35 )吸濕性和酸性：吸濕性和酸性：v 水解

7、（環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)） 與堿加熱，分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供鑒別）NHNHOOHNOOHONH2NH2OOH+ NH3NaOH水解性：水解性：v 加入二氧化汞，生成白色沉淀，在氨水中不溶。v 巴比妥類藥物也有汞鹽反應，但得到沉淀在氨水中溶解。v 主要被肝微粒體酶代謝 v 具有“飽和代謝動力學”的特點 如果用量過大或短時內(nèi)反復用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并易產(chǎn)生毒性反應v 肝酶的強誘導劑，使合并應用的藥物代謝加快v 約20%以原形由尿排出體內(nèi)代謝：體內(nèi)代謝：NHNOONaNHNHOOHO葡萄糖醛酸結(jié)合物二、苯并二氮類二、苯并二氮類v 鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮

8、作用v 抗驚厥作用，用于控制各種癲癇v 如氯硝西泮、氯巴占等 氯硝西泮 氯巴占 clonazepam clobazam三、二苯并氮雜類三、二苯并氮雜類v10位引入羰基，得到Oxcarbozepine vOxcarbozepine的耐受性更好 NONH2NONH2O卡馬西平Carbamazepine奧卡西平Oxcarbozepine相關(guān)藥物：相關(guān)藥物： 前體藥物前體藥物（prodrug），也稱前藥前藥、藥物前體藥物前體、前驅(qū)藥物前驅(qū)藥物等，是指經(jīng)過生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才具有藥理作用的化合物。前體藥物本身沒有生物活性或活性很低，經(jīng)過體內(nèi)代謝后變?yōu)橛谢钚缘奈镔|(zhì)，這一過程的目的在于增加藥物的生物利用度，加強

9、靶向性，降低藥物的毒性和副作用。目前前體藥物分為兩大類：載體前體藥物載體前體藥物(carrier-prodrug)和生物前體生物前體(bioprecursor)。 三、二苯并氮雜類三、二苯并氮雜類NONH2卡馬西平Carbamazepine 2個苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜類化合物 二個苯環(huán)通過烯鍵相連形成共軛體系 具有尿素的結(jié)構(gòu)三、二苯并氮雜類三、二苯并氮雜類v235與285nm波長有最大吸收v干燥室溫下較穩(wěn)定v長時間光照，固體表面由白色變橙色三、二苯并氮雜類三、二苯并氮雜類NONH2ONONH2NHNONH2NONH2HOOHNOOHOHHOOOHOHN葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物

10、葡萄糖醛酸結(jié)合物OH體內(nèi)代謝：體內(nèi)代謝： 初級代謝物Carbamazepine的10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性 三、二苯并氮雜類三、二苯并氮雜類NHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH3合成路線：合成路線：三、二苯并氮雜類三、二苯并氮雜類v從胃腸道吸收 由于水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則v用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作 v作用機理與Phenytoin Sodium相似 臨床作用：臨床作用：四、四、GABAGABA衍生物衍生物從GABA的結(jié)構(gòu)出發(fā)設計而成的與GABA神經(jīng)能有關(guān)的藥物。普洛加胺 加巴噴丁 氨己烯酸progabide gabapentin vigaba

11、trin四、四、GABAGABA衍生物衍生物v作用于GABA受體發(fā)揮作用v對癲癇、痙攣狀態(tài)和運動失調(diào)均有良好的治療效果v口服吸收迅速 H2NOHO藥理學作用藥理學作用四、四、GABAGABA衍生物衍生物OHFNClNH2O活性部分載體部分Progabide的結(jié)構(gòu)特點：藥物載體體內(nèi)水解藥物載體由一個活性藥物（原藥）和一個可被酶除去的載體部分聯(lián)由一個活性藥物（原藥）和一個可被酶除去的載體部分聯(lián)結(jié)的前藥結(jié)的前藥 通常在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出原藥通常在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出原藥載體聯(lián)結(jié)前藥載體聯(lián)結(jié)前藥四、四、GABAGABA衍生物衍生物v 二苯亞甲基使藥物極性減少，更易進入腦內(nèi) v 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)外被代謝

12、成氨基丁酰胺及進一步代謝而發(fā)揮作用OHFNClNH2OH2NNH2O前藥的作用前藥的作用四、四、GABAGABA衍生物衍生物代謝途徑：代謝途徑：五、脂肪羧酸類五、脂肪羧酸類H3COHOH3CH3CONaOH3CH3CNH2OH3C丙戊酸 丙戊酸鈉 丙戊酰胺 廣譜抗癲癇藥物。用于單純或復雜失神發(fā)作、全身強直-陣攣發(fā)作、肌陣攣發(fā)作有效，對各型小發(fā)作的效果更好。六、其他結(jié)構(gòu)類藥物六、其他結(jié)構(gòu)類藥物 舒噻美 唑尼沙胺 托吡酯六、其他結(jié)構(gòu)類藥物六、其他結(jié)構(gòu)類藥物 非氨酯 拉莫三嗪 felbamate lamotrigine總 結(jié)結(jié)構(gòu)類型代表性藥物結(jié)構(gòu)特點臨床應用副作用巴比妥類苯巴比妥環(huán)丙二酸酰脲癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作乙內(nèi)酰脲類苯妥英鈉乙內(nèi)酰脲癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作，對小發(fā)作無效毒性較大，致畸形副作用苯二氮類氯巴占1，5苯二氮癲癇持續(xù)狀態(tài)疲倦、思睡、昏睡，長期使用形成耐受性二苯并氮雜類卡馬西平