化學(xué)合成藥物的工藝研究分享

1、真誠為您提供優(yōu)質(zhì)參考資料，若有不當(dāng)之處，請指正?；瘜W(xué)合成藥物的工藝研究第一節(jié) 概述1第二節(jié) 反應(yīng)物的濃度與配料比3第三節(jié) 反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑9第四節(jié) 反應(yīng)溫度和壓力19第五節(jié) 藥品質(zhì)量管理和工藝研究中的特殊試驗25第一節(jié) 概述在藥物合成工藝路線的設(shè)計和選擇之后，接下來要進(jìn)行工藝條件研究。（1）一個藥物的合成工藝路線通?？捎扇舾蓚€合成工序組成，每個合成工序包含若干個化學(xué)單元反應(yīng)，每個單元反應(yīng)又包括反應(yīng)和后處理兩部分，后處理是產(chǎn)物的分離、精制的物理處理過程，只有經(jīng)過適當(dāng)而有效的后處理才能得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥物。（2）對這些化學(xué)單元反應(yīng)進(jìn)行實驗室水平的工藝（小試工藝）研究，目的在于優(yōu)化和選擇最佳的

2、工藝條件；同時，為生產(chǎn)車間劃分生產(chǎn)崗位做準(zhǔn)備。（3）藥物的制備過程是各種化學(xué)單元反應(yīng)與化工單元操作的有機(jī)組合和綜合應(yīng)用。另：在合成工藝上多傾向于在同一反應(yīng)器中，連續(xù)地加入原輔材料，以進(jìn)行一個以上的化學(xué)單元反應(yīng)，成為一個合成工序；即多個化學(xué)單元反應(yīng)合并成一個合成工序的生產(chǎn)工藝，習(xí)稱為“一勺燴”工藝。本章討論的具體內(nèi)容：研究反應(yīng)物分子到產(chǎn)物分子的反應(yīng)過程，深入探討藥物化學(xué)合成工藝研究中的具體問題及其相關(guān)理論。（1）在了解或闡明反應(yīng)過程的內(nèi)因（如反應(yīng)物和反應(yīng)試劑的性質(zhì)）的基礎(chǔ)上，探索并掌握影響反應(yīng)的外因（即反應(yīng)條件）；只有對反應(yīng)過程的內(nèi)因和外因以及它們之間的相互關(guān)系深入了解后，才能正確地將兩者統(tǒng)一起

3、來，進(jìn)一步獲得最佳工藝條件。藥物化學(xué)合成工藝研究的過程也就是探索化學(xué)反應(yīng)條件對反應(yīng)物所起作用的規(guī)律性的過程。（2）化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因，主要是指反應(yīng)物和反應(yīng)試劑分子中原子的結(jié)合狀態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體結(jié)構(gòu)、官能團(tuán)的活性，各種原子和官能團(tuán)之間的相互影響及物化性質(zhì)等，是設(shè)計和選擇藥物合成工藝路線的理論依據(jù)。（3）化學(xué)反應(yīng)的外因，即反應(yīng)條件，也就是各種化學(xué)反應(yīng)的一些共同點：配料比、反應(yīng)物的濃度與純度、加料次序、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度與壓力、溶劑、催化劑、pH值、設(shè)備條件，以及反應(yīng)終點控制、產(chǎn)物分離與精制、產(chǎn)物質(zhì)量監(jiān)控等等。在各種化學(xué)反應(yīng)中，反應(yīng)條件變化很多，千差萬別，但又相輔相成或相互制約。有機(jī)反應(yīng)大多比較緩慢，

4、且副反應(yīng)很多，因此，反應(yīng)速率和生成物的分離、純化等常常成為化學(xué)合成藥物工藝研究中的難題。反應(yīng)條件和影響因素（7個方面）：（1）配料比：參與反應(yīng)的各物料之間物質(zhì)量的比例稱為配料比（也稱投料比）。通常物料量以摩爾為單位，則稱為物料的摩爾比。（2）溶劑：溶劑主要作為化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)，反應(yīng)溶劑性質(zhì)和用量直接影響反應(yīng)物的濃度、溶劑化作用、加料次序、反應(yīng)溫度和反應(yīng)壓力等。（3）溫度和壓力：化學(xué)反應(yīng)需要光和熱的傳輸和轉(zhuǎn)換，在化學(xué)合成藥物工藝研究中要注意考察反應(yīng)溫度和壓力的變化，選擇合適的攪拌器和攪拌速度。（4）催化劑：現(xiàn)代化學(xué)工業(yè)中，80%以上的反應(yīng)涉及催化過程?；瘜W(xué)合成藥物的工藝路線中也常見催化反應(yīng)，如酸堿

5、催化，金屬催化，相轉(zhuǎn)移催化，生物酶催化等，來加速化學(xué)反應(yīng)、縮短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)品的純度和收率。（5）反應(yīng)時間及其監(jiān)控：反應(yīng)物在一定條件下通過化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)變成產(chǎn)物，與化學(xué)反應(yīng)時間有關(guān)。有效地控制反應(yīng)終點，力圖以高收率獲得高純度的產(chǎn)物。（6）后處理：由于藥物合成反應(yīng)常伴隨著副反應(yīng)，因此反應(yīng)完成后，需要從副產(chǎn)物和未反應(yīng)的原輔材料及溶劑中分離出主產(chǎn)物；分離方法基本上與實驗室所用的方法類似，如蒸餾、過濾、萃取、干燥等技術(shù)等。（7）產(chǎn)品的純化和檢驗：為了保證產(chǎn)品質(zhì)量，所有中間體都必須有一定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，最終產(chǎn)品必須符合國家規(guī)定的藥品標(biāo)準(zhǔn)?；瘜W(xué)原料藥生產(chǎn)的最后工序（精制，干燥和包裝）必須在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)

6、范（GMP）規(guī)定的條件下進(jìn)行。另：還應(yīng)當(dāng)提到的是環(huán)境保護(hù)和三廢防治。在進(jìn)行合成藥物工藝研究時，必須同時具備消除或治理污染的相應(yīng)技術(shù)措施（參看第六章）。另：在化學(xué)合成藥物工藝研究中，還要注意化學(xué)反應(yīng)各種條件之間的相互影響。通常采用數(shù)理統(tǒng)計學(xué)中的正交設(shè)計和均勻設(shè)計法來安排實驗和處理實驗數(shù)據(jù)；目的在于用最少實驗次數(shù)，得出最佳的合成藥物工藝條件，進(jìn)而進(jìn)行中試放大。第二節(jié) 反應(yīng)物的濃度與配料比（1）基元反應(yīng)：凡反應(yīng)物分子在碰撞中一步轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng)稱為基元反應(yīng)?；磻?yīng)是機(jī)理最簡單的反應(yīng)，其反應(yīng)速率符合質(zhì)量作用定律。對于任何基元反應(yīng)來說，反應(yīng)速率總是與其反應(yīng)物濃度的乘積成正比。例：伯鹵代烷的堿性水

7、解：此反應(yīng)是按雙分子親核取代歷程（SN2）進(jìn)行的，在化學(xué)動力學(xué)上為二級反應(yīng)。 在反應(yīng)過程中，碳氧鍵（C-O）的形成和碳鹵鍵（C-X）的裂解同時進(jìn)行，化學(xué)反應(yīng)速率與伯鹵代烷和OH-的濃度有關(guān)，這個反應(yīng)實際上是一步完成的。（2）非基元反應(yīng)：凡反應(yīng)物分子要經(jīng)過若干步，即若干個基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng)，稱為非基元反應(yīng)。例：叔鹵代烷的堿性水解速度僅依賴于叔鹵代烷的濃度，而與堿的濃度無關(guān)：由此可見，叔鹵代烷的水解反應(yīng)歷程與伯鹵代烷并不相同，它屬于一級反應(yīng)。這個反應(yīng)實際上是分兩步完成的，反應(yīng)的第一步（慢的一步）是叔鹵代烷的離解過程：反應(yīng)的第二步是由碳正離子與試劑作用，生成水解產(chǎn)物。整個反應(yīng)速率取決于叔

8、鹵代烷的離解進(jìn)程。因此，反應(yīng)速率僅與叔鹵代烷的濃度成正比，與堿的濃度和性質(zhì)無關(guān)。這個離解過程屬于單分子歷程（SN1）。由于伯鹵代烷和叔鹵代烷的堿水解反應(yīng)機(jī)理不同，欲加速伯鹵代烷水解可增加堿（OH-）的濃度；而加速叔鹵代烷水解則需要增加叔鹵代烷的濃度。一、化學(xué)反應(yīng)過程（1）化學(xué)反應(yīng)分類：化學(xué)反應(yīng)按照其過程可分為簡單反應(yīng)和復(fù)雜反應(yīng)兩大類。（2）簡單反應(yīng)：由一個基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)稱為簡單反應(yīng)；（3）復(fù)雜反應(yīng)：兩個和兩個以上基元反應(yīng)構(gòu)成的化學(xué)反應(yīng)則稱為復(fù)雜反應(yīng)。有機(jī)化學(xué)中簡單反應(yīng)在是極為少見的，多數(shù)都是復(fù)雜反應(yīng)，包括可逆反應(yīng)、平行反應(yīng)和連續(xù)反應(yīng)等。無論是簡單反應(yīng)還是復(fù)雜反應(yīng)，一般都可以應(yīng)用質(zhì)量作用

9、定律來計算濃度和反應(yīng)速率的關(guān)系。即溫度不變時，反應(yīng)速率與直接參與反應(yīng)的物質(zhì)的瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反應(yīng)濃度的指數(shù)等于反應(yīng)式中各反應(yīng)物的系數(shù)。例如，按質(zhì)量作用定律，其瞬間反應(yīng)速率為：各濃度項的指數(shù)稱為級數(shù)；所有濃度項的指數(shù)的總和稱為反應(yīng)級數(shù)。1. 單分子反應(yīng)在反應(yīng)過程中，若只有一分子參與反應(yīng)，則稱為單分子反應(yīng)。多數(shù)的一級反應(yīng)為單分子反應(yīng)。反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度成正比。屬于這一類反應(yīng)的有：熱分解反應(yīng)（如烷烴的裂解），異構(gòu)化反應(yīng)（如順反異構(gòu)化），分子內(nèi)重排（如Beckman重排、聯(lián)苯胺重排等）以及羰基化合物酮型和烯醇型之間的互變異構(gòu)等。2. 雙分子反應(yīng)當(dāng)相同或不同的兩分子碰撞時相互作用而發(fā)生的

10、反應(yīng)稱雙分子反應(yīng)，即為二級反應(yīng)，反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的乘積成正比。在溶液中進(jìn)行的大多數(shù)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)屬于這種類型。如加成反應(yīng)（羰基的加成、烯烴的加成等），取代反應(yīng)（飽和碳原子上的取代、芳核上的取代、羰基a位的取代等）和消除反應(yīng)等。3. 零級反應(yīng)若反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度無關(guān)，僅受其它因素影響的反應(yīng)為零級反應(yīng)，其反應(yīng)速率為常數(shù)。如某些光化學(xué)反應(yīng)，表面催化反應(yīng)，電解反應(yīng)等。它們的反應(yīng)速率常數(shù)與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而分別與光的強(qiáng)度、催化劑表面狀態(tài)及通過的電量有關(guān)。這是一類特殊的反應(yīng)。4. 可逆反應(yīng)可逆反應(yīng)是常見的一種復(fù)雜反應(yīng)，兩個方向相反的反應(yīng)同時進(jìn)行。對于正方向的反應(yīng)和反方向的反應(yīng)，質(zhì)量作用定律都適用。例如

11、乙酸和乙醇發(fā)生的酯化反應(yīng)：若乙酸和乙醇的最初濃度各為CA及CB，經(jīng)過t時間后，生成物乙酸乙酯及水的濃度為x，則該瞬間乙酸的濃度為（CAx），乙醇的濃度為（CBx）。按照質(zhì)量作用定律，在該瞬間：正反應(yīng)速率 = k1 CAx CBx逆反應(yīng)速率 = k2 x2兩速度之差，便是總的反應(yīng)速率。頁：5在計老師書中，該公式?jīng)]有負(fù)號存在，請核正。已修改可逆反應(yīng)的特點是正反應(yīng)速率隨時間逐漸減小，逆反應(yīng)速率隨時間逐漸增大，直到兩個反應(yīng)速率相等，反應(yīng)物和生成物濃度不再隨時間而發(fā)生變化。對這類反應(yīng)，可以用移動平衡的辦法（除去生成物或加入大量的某一反應(yīng)物）來破壞平衡，以利于正反應(yīng)的進(jìn)行，即設(shè)法改變某一物料的濃度來控制反

12、應(yīng)速率。例如酯化反應(yīng)，可采用邊反應(yīng)邊蒸餾的辦法，使酯化生成的水，與乙醇和乙酸乙酯形成三元恒沸液（9.0%H2O，8.4%C2H5OH，82.6%CH3COOC2H5）蒸出，從而移動化學(xué)平衡，提高反應(yīng)收率。利用影響化學(xué)平衡移動的因素，可以使正逆反應(yīng)趨勢相差不大的可逆平衡向著有利的方向移動。對正逆反應(yīng)趨勢相差很大的可逆平衡，也可以利用化學(xué)平衡的原理，使可逆反應(yīng)中處于次要地位的反應(yīng)上升為主要地位。如用氫氧化鈉與乙醇反應(yīng)來制備乙醇鈉，乍看起來是不可能的，但是，既然乙醇鈉的水解反應(yīng)存在著可逆平衡，就有利用價值。盡管在上述平衡混合物中，主要是氫氧化鈉和乙醇，乙醇鈉的量極少；也就是說，在這個可逆反應(yīng)中，乙醇

13、鈉水解趨勢遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于乙醇和氫氧化鈉生成乙醇鈉的趨勢，但若按照化學(xué)平衡移動原理，設(shè)法將水除去，就可使平衡向左移動，使平衡混合物中乙醇鈉的含量增加到一定程度。生產(chǎn)上就是利用苯與水生成共沸混合物不斷將水帶出，來制備乙醇鈉的。5. 平行反應(yīng)平行反應(yīng)，又稱競爭性反應(yīng)，也是一種復(fù)雜反應(yīng)，即反應(yīng)物同時進(jìn)行幾種不同的化學(xué)反應(yīng)。在生產(chǎn)上將所需要的反應(yīng)稱為主反應(yīng)，其余稱為副反應(yīng)。這類反應(yīng)在有機(jī)反應(yīng)中經(jīng)常遇到，如以氯苯的硝化為例：若反應(yīng)物氯苯的初濃度為a，硝酸的初濃度為b，反應(yīng)t時，生成鄰位和對位硝基氯苯的濃度分別為x、y，其速度分別為dx/dt，dy/dt，則反應(yīng)的總速度為兩式之和。式中，-dC/dt反應(yīng)物氯苯或硝

14、酸的消耗速率。若將兩式相除則得(d x/d t) / (d y/d t) = k1/ k2，將此式積分得x / y = k1 / k2。這說明級數(shù)相同的平行反應(yīng)，其反應(yīng)速率之比為一常數(shù)，與反應(yīng)物濃度及時間無關(guān)。也就是說，不論反應(yīng)時間多長，各生成物的比例是一定的。例如上述氯苯在一定條件下硝化，其鄰位和對位生成物比例均為35 : 65 = 1.0 : 1.9。對于這類反應(yīng)，顯然不能用改變反應(yīng)物的配料比或反應(yīng)時間來改變生成物的比例；但可以通過改變溫度、溶劑、催化劑等來調(diào)節(jié)生成物的比例。在一般情況下，增加反應(yīng)物的濃度，有助于加快反應(yīng)速率、提高設(shè)備能力和減少溶劑用量。但是，有機(jī)合成反應(yīng)大多數(shù)存在副反應(yīng)，

15、增加反應(yīng)物的濃度，有時也加速了副反應(yīng)的進(jìn)行。所以，應(yīng)選擇最適當(dāng)?shù)臐舛?，以統(tǒng)一矛盾。例如在吡唑酮類（3-1）解熱鎮(zhèn)痛藥的合成中，苯肼與乙酰乙酸乙酯的環(huán)合反應(yīng)：若將苯肼濃度增加較多時，會引起2分子苯肼與1分子乙酰乙酸乙酯的縮合反應(yīng)。因此，苯肼的反應(yīng)濃度應(yīng)控制在較低水平，一方面保證主反應(yīng)的正常進(jìn)行，另一方面避免副反應(yīng)的發(fā)生。二、反應(yīng)物濃度與配料比的確定必須指出，有機(jī)反應(yīng)很少是按理論值定量完成的。這是由于有些反應(yīng)是可逆的、動態(tài)平衡的，有些反應(yīng)同時有平行或串聯(lián)的副反應(yīng)存在。因此，需要采取各種措施來提高產(chǎn)物的生成率。合適的配料比，在一定條件下也就是最恰當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物的組成。配料比的關(guān)系，也就是物料的濃度關(guān)系。

16、一般可以從以下幾個方面來考慮。（1）凡屬可逆反應(yīng)，可采取增加反應(yīng)物之一的濃度（即增加其配料比），或從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的辦法，以提高反應(yīng)速率和增加產(chǎn)物的收率。（2）當(dāng)反應(yīng)生成物的生成量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度時，則應(yīng)增加其配料比。最適合的配料比應(yīng)在收率較高，同時又是單耗較低的某一范圍內(nèi)。例如在磺胺類抗菌藥物的合成中，乙酰苯胺的氯磺化反應(yīng)產(chǎn)物對乙酰氨基苯磺酰氯（ASC，3-2）是一個重要的中間體，它的收率取決于反應(yīng)液中氯磺酸頁：8HOSO2Cl是否應(yīng)是磺酰氯？應(yīng)為氯磺酸與硫酸的濃度比。氯磺酸的用量越多，即與硫酸的濃度比越大，對于ASC（3-2）生成越有利。如乙酰苯胺與氯磺酸投料的

17、分子比為1.0：4.8時，ASC的收率為84%；當(dāng)分子比增加到1.0：7.0時，則收率可達(dá)87%。但考慮到氯磺酸的有效利用率和經(jīng)濟(jì)核算，工業(yè)生產(chǎn)上采用了較為經(jīng)濟(jì)合理的配料比，即1.0：4.55.0。（3）倘若反應(yīng)中，有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠量的反應(yīng)物參與主反應(yīng)。例如催眠藥苯巴比妥（phenobarbital，3-3）生產(chǎn)中最后一步縮合反應(yīng)，系由苯基乙基丙二酸二乙酯與脲縮合，反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行。由于脲在堿性條件下加熱易于分解，所以需使用過量的脲。（4）當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時，應(yīng)利用這一差異，增加某一反應(yīng)物的用量，以增加主反應(yīng)的競爭能力。例如氟哌啶醇（halop

18、eridol，3-4）的中間體4-對氯苯基-1,2,5,6-四氫吡啶頁：8該化合物的名稱是否應(yīng)是4-對氯苯基-1,2,3,6-四氫吡啶？應(yīng)為1,2,5,6-四氫吡啶，可由對氯-a-甲基苯乙烯與甲醛、氯化銨作用生成噁嗪中間體，再經(jīng)酸性重排制得。這里副反應(yīng)之一是對氯-a-甲基苯乙烯單獨與甲醛反應(yīng)，生成1,3-二氧六環(huán)化合物：這個副反應(yīng)可看作是正反應(yīng)的一個平行反應(yīng)；為了抑制此副反應(yīng)，可適當(dāng)增加氯化銨用量。目前生產(chǎn)上氯化銨的用量是理論量的二倍。頁：9這里是指用量為理論用量的一倍，還是理論用量的百分之一百多？改為理論量的二倍（5）為防止連續(xù)反應(yīng)和副反應(yīng)的發(fā)生，有些反應(yīng)的配料比小于理論配比，使反應(yīng)進(jìn)行到一

19、定程度后，停止反應(yīng)。如在三氯化鋁催化下，將乙烯通入苯中制得乙苯。所得乙苯由于乙基的供電性能，使苯環(huán)更為活潑，極易引進(jìn)第二個乙基。如不控制乙烯通入量，就易產(chǎn)生二乙苯或多乙基苯。所以在工業(yè)生產(chǎn)上控制乙烯與苯的摩爾比為0.4：1.0左右。這樣乙苯收率較高，過量苯可以回收、循環(huán)套用。此外，還必須重視反應(yīng)機(jī)理和反應(yīng)物的特性與配料比的關(guān)系，如Friedel-Crafts?；磻?yīng)，在無水三氯化鋁作用下，先形成羰基碳正離子，然后生成分子內(nèi)鎓鹽，再水解生成相應(yīng)的產(chǎn)物。反應(yīng)中無水三氯化鋁的用量要略多于1：1的摩爾比，有時甚至用1：2，這是因為反應(yīng)中生成的鎓鹽需消耗無水三氯化鋁。對于新反應(yīng)，擬訂反應(yīng)物濃度和配料比的

20、經(jīng)驗性規(guī)則為：使用2%10%的反應(yīng)物濃度和1.0：1.1的摩爾比，作為試探性反應(yīng)條件。第三節(jié) 反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑在藥物合成中，絕大部分化學(xué)反應(yīng)都是在溶劑中進(jìn)行的，溶劑還是一個稀釋劑，它可以幫助反應(yīng)散熱或傳熱，并使反應(yīng)分子能夠均勻分布，增加分子間碰撞的機(jī)會，從而加速反應(yīng)進(jìn)程。采用重結(jié)晶法精制反應(yīng)產(chǎn)物，也需要溶劑。無論是反應(yīng)溶劑，還是重結(jié)晶溶劑，都要求溶劑具有不活潑性，即在化學(xué)反應(yīng)或在重結(jié)晶條件下，溶劑應(yīng)是穩(wěn)定而惰性的。盡管溶劑分子可能是過渡狀態(tài)的一個重要組成部分，并在化學(xué)反應(yīng)過程中發(fā)揮一定的作用，但是總的來說，盡量不要讓溶劑干擾反應(yīng)，也就是說，不要在反應(yīng)物、試劑和溶劑之間發(fā)生副反應(yīng)，或在重結(jié)晶

21、時，溶劑與產(chǎn)物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。一、常用溶劑的性質(zhì)和分類1. 溶劑的極性溶劑的極性常用偶極矩（m）、介電常數(shù)（e）和溶劑極性參數(shù)ET頁：10請核實Et的大小寫，正斜體，T是否是E的下標(biāo)？應(yīng)為ET（30）等參數(shù)表示。偶極矩（dipole moment, m）：用以指示一個中性分子中電荷分配的常數(shù)。等于分子中正電中心與負(fù)電中心的距離r乘以正電荷或負(fù)電荷的電量q。矢量，自負(fù)電荷指向正電荷。單位是米庫侖或德拜，1D=3.33810-30 Cm。有機(jī)溶劑的永久偶極矩值在018.510-30 Cm （05.5 D）之間，從烴類溶劑到含有極性官能團(tuán)（C=O，C=N，N=O，S=O，P=O）的溶劑，偶極矩值呈增大

22、趨勢。當(dāng)溶質(zhì)-溶劑之間不存在特異性作用時，溶劑分子偶極化且圍繞溶質(zhì)分子呈定向排列，在很大程度上取決于溶劑的偶極矩。介電常數(shù)（dielectric constant, e）：同一電容器在真空時的電熔于某一物質(zhì)作為電介質(zhì)的電容的比值。介電常數(shù)也是衡量溶劑極性的重要數(shù)值。介電常數(shù)是分子的永久偶極矩和可極化性的函數(shù)，它隨著分子的偶極矩和可極化性的增加而增大。有機(jī)溶劑的介電常數(shù)e值范圍為2（烴類溶劑）到190左右（如二級酰胺）。介電常數(shù)大的溶劑，可以解離，被稱為極性溶劑，介電常數(shù)小的溶劑被稱為非極性溶劑。由于偶極矩（m）和介電常數(shù)（e）具有重要的互補(bǔ)的性質(zhì)，根據(jù)有機(jī)溶劑的靜電因素EF（electrost

23、atic factor），即e和m的乘積，對溶劑進(jìn)行分類頗有道理。根據(jù)溶劑的EF值和溶劑的結(jié)構(gòu)類型，可以把有機(jī)溶劑分為四類：烴類溶劑（EF = 02）、電子供體溶劑（EF = 220）、羥基類溶劑（EF = 1550）和偶極性非質(zhì)子溶劑（EF50）。雖然偶極矩和介電常數(shù)常作為溶劑極性的特征數(shù)據(jù)，但是如何準(zhǔn)確表示溶劑的極性，是一個尚未完全解決的問題。研究溶劑的極性，目的在于了解其總的溶劑化能力，用宏觀的介電常數(shù)和偶極矩來度量微觀分子間的相互作用力是不準(zhǔn)確的，例如，位于溶質(zhì)附近的溶劑的微觀分子，其介電常數(shù)要低于體系中其它部分溶劑分子的介電常數(shù)，這是因為在溶劑化層中的溶劑分子不容易按帶電極溶質(zhì)所驅(qū)使

24、的方向進(jìn)行定向。人們試圖用一些經(jīng)驗參數(shù)來給溶劑的極性下定義，以得到一個更好的表示溶劑極性的參數(shù)。即選擇一個與溶劑有依賴性的標(biāo)準(zhǔn)體系，尋找溶劑與體系參數(shù)之間的函數(shù)關(guān)系。現(xiàn)在應(yīng)用較多的溶劑極性參數(shù)是ET（30），這個溶劑極性參數(shù)基于N-苯氧基吡啶鹽染料（染料No.30，3-5）的最大波長的溶劑化吸收峰的變化情況。可以根據(jù)下式來計算ET（30）值：ET (30) (kcal/mol) = hcn頁：11 N = 2.85910-3(cm-1) (3-11)式中，h普朗克常數(shù)；c光速； n引起電子激發(fā)的光子波數(shù)頁：11光波一般用希臘字母表示，此處是否特定以v表示? n 上應(yīng)有橫線，表示這個染料在不同極

25、性溶劑中的最大波長吸收峰，是由*躍遷引起的；NAvogadro常數(shù)。由此，可將溶劑的ET（30）值簡單地定義為：溶于不同極性溶劑中的內(nèi)鎓鹽染料（染料No.30）的躍遷能，單位為kCal/mol。用染料 No.30作為標(biāo)準(zhǔn)體系的主要優(yōu)點是：它在較大的波長范圍內(nèi)均具有溶劑化顯色行為，如二苯醚中，= 810 nm，ET（30）= 35.3；水中，= 453 nm，ET（30）= 63.1。不同溶劑中染料No.30的溶劑化顯色范圍多在可見光的范圍內(nèi)，如丙酮溶液呈綠色，異戊醇溶液呈藍(lán)色，苯甲醚溶液呈黃綠色。溶液顏色變化的另一特色是：幾乎可見光的每一種顏色都可由適當(dāng)?shù)牟煌瑯O性的溶劑的二元混合物產(chǎn)生。由此，

26、ET（30）值提供了一個非常靈敏的表示溶劑極性特征的方法，目前已測定了100多種單一溶劑和許多二元混合溶劑的ET（30）值。2. 溶劑的分類將溶劑分類的方法有多種，如根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)、物理常數(shù)、酸堿性或者特異性的溶質(zhì)-溶劑間的相互作用等進(jìn)行分類。按溶劑發(fā)揮氫鍵給體作用的能力，可將溶劑分為質(zhì)子性溶劑（protic solvent）和非質(zhì)子性溶劑（aprotic solvent）兩大類。質(zhì)子性溶劑含有易取代氫原子，可與含負(fù)離子的反應(yīng)物發(fā)生氫鍵結(jié)合，發(fā)生溶劑化作用，也可與正離子的孤對電子進(jìn)行配位結(jié)合，或與中性分子中的氧原子或氮原子形成氫鍵，或由于偶極矩的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。介電常數(shù)（e）15，ET

27、（30） = 4763。質(zhì)子性溶劑有水、醇類、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氫氟酸-三氟化銻（HF-SbF3）、氟磺酸-三氟化銻（FSO3H-SbF3）、三氟乙酸等，以及氨或胺類化合物。非質(zhì)子性溶劑不含易取代的氫原子，主要是靠偶極矩或范德華力的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。偶極矩（m）和介電常數(shù)（e）小的溶劑，其溶劑化作用也很小，一般將介電常數(shù)（e）在15以上的溶劑稱為極性溶劑，介電常數(shù)（e）在15以下的溶劑稱為非極性溶劑。非質(zhì)子極性溶劑具有高介電常數(shù)（e 1520）、高偶極矩（m 8.34 x 10-30 Cm ）和較高的ET（30）（4047），非質(zhì)子極性溶劑有醚類（乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等）、鹵代

28、烴類（氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等）、酮類（丙酮、甲乙酮等）、含氮化合物（如硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙腈、喹啉）、亞砜類（如二甲基亞砜）、酰胺類（甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯酮、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等）。非質(zhì)子非極性溶劑的介電常數(shù)低（e 1520），偶極矩小（m CHCl3 C6H6，這三種溶劑的介電常數(shù)（20 oC）分別為10.7、5.0，2.28。這是因為離子或極性分子在極性溶劑中，溶質(zhì)和溶劑之間能發(fā)生溶劑化作用；在溶劑化過程中，放出熱量而降低溶質(zhì)的位能。化學(xué)反應(yīng)速率決定于反應(yīng)物和過渡態(tài)之間的能量差即活化能E頁：14一般自由焓以H表示，G表示自有能，請

29、核正，同時其上角的加號是指？，一般說來，如果反應(yīng)物比過渡態(tài)更容易發(fā)生溶劑化，則反應(yīng)物位能降低H頁：14G是指什么？，相當(dāng)于活化能增高H，降低反應(yīng)速率（圖3-2a）。當(dāng)過渡態(tài)更容易發(fā)生溶劑化時，隨著過渡態(tài)位能下降，反應(yīng)活化能降低H，故反應(yīng)加速，溶劑的極性越大，對反應(yīng)越有利（圖3-2b）。 圖3-2 溶劑化與活化能的關(guān)系示意圖頁：14此處圖不清楚，是否可參考計老師一版中的。改變?nèi)軇┠軌蛳鄳?yīng)地改變均相化學(xué)反應(yīng)的速率和級數(shù)。如碘甲烷與三丙胺生成季銨鹽的反應(yīng)，活化過程中產(chǎn)生電荷分離，因此溶劑極性增強(qiáng)，反應(yīng)速率明顯加快。研究結(jié)果表明，其反應(yīng)速率隨著溶劑的極性變化而顯著改變。如以正己烷中的反應(yīng)速率為1，則在

30、乙醚中的相對反應(yīng)速率為120，在苯、氯仿和硝基甲烷中的相對反應(yīng)速率分別為37、13000和111000。在化學(xué)合成藥物工藝研究中，選擇適當(dāng)?shù)娜軇?，可以加快或減緩化學(xué)反應(yīng)速率。在某些極端的情況下，僅僅通過改變?nèi)軇┚湍苁狗磻?yīng)速率加速109倍之多。2. 溶劑對反應(yīng)方向的影響溶劑不同，反應(yīng)產(chǎn)物可能不同。例如甲苯與溴反應(yīng)時，取代反應(yīng)發(fā)生在苯環(huán)上還是在甲基側(cè)鏈上，可用不同極性的溶劑來控制。二硫化碳為溶劑，甲基側(cè)鏈溴代，反應(yīng)收率85.2%；硝基苯為溶劑，溴代發(fā)生在苯環(huán)上，鄰、對位溴代收率98%。苯酚與乙酰氯進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)，在二硫化碳中反應(yīng)，產(chǎn)物主要是鄰位取代物。若在硝基苯溶劑中，產(chǎn)物主

31、要是對位取代物。3. 溶劑對產(chǎn)品構(gòu)型的影響溶劑極性不同，有的反應(yīng)順反異構(gòu)體產(chǎn)物的比例也不同。Wittig試劑與醛類或不對稱酮類反應(yīng)時，得到的烯烴是一對順反（syn，anti）異構(gòu)體。通過控制反應(yīng)的溶劑和溫度可以使某種構(gòu)型的產(chǎn)物成為主要產(chǎn)物。實驗表明，當(dāng)反應(yīng)在非極性溶劑中進(jìn)行時，有利于反式異構(gòu)體的生成；在極性溶劑中進(jìn)行時則有利于順式異構(gòu)體的生成。例如丙醛與Wittig試劑的反應(yīng)，DMF為溶劑，順式產(chǎn)物占96%；苯為溶劑，產(chǎn)物均為反式體。這個原理已在昆蟲激素的生產(chǎn)工藝中得到應(yīng)用。梨小食心蟲性外激素由順-8-十二烯醇乙酸酯（3-6）和反式異構(gòu)體（3-7）組成，當(dāng)反式異構(gòu)體（3-7）含量在10%左右時

32、，誘蛾活性最高。舊生產(chǎn)工藝先分別合成順、反兩種異構(gòu)體，再按一定比例混合。路線冗長，操作繁雜。應(yīng)用Wittig反應(yīng)合成梨小食心蟲性外激素，通過控制反應(yīng)溶劑和條件，使產(chǎn)物中的順式構(gòu)型產(chǎn)物占88%，田間實驗表明具有最大的誘蛾活性。人工甜味素天冬甜精（aspartame，3-8）的合成以氨基保護(hù)的天門冬酸酐（3-9）與苯丙氨酸甲酯（3-10）為原料，經(jīng)氨解反應(yīng)制得，產(chǎn)物多為1位羧基成酰胺產(chǎn)物（3-11），但含有少量4位羧基成酰胺產(chǎn)物（3-12）；（3-12）味苦，且不易除去。Albini等人研究發(fā)現(xiàn)影響兩種產(chǎn)物比例的主要因素是催化劑堿和影響分子內(nèi)氫鍵的溶劑效應(yīng)。以非極性溶劑（1,2-二氯乙烷）或微弱極

33、性溶劑（甲苯）為反應(yīng)溶劑，在低濃度下（0.02 mol/L）反應(yīng)，分子內(nèi)氫鍵較強(qiáng)，（3-11）的收率在85%左右；但如果加入三乙胺， （3-11）的收率顯著降低7。4. 溶劑極性對化學(xué)平衡反應(yīng)的影響溶劑對酸堿平衡和互變異構(gòu)平衡等均有影響。不同極性的溶劑，直接影響1,3-二羰基化合物酮型-烯醇型互變異構(gòu)體系中兩種異構(gòu)體的含量，進(jìn)而影響以1,3-二羰基化合物為反應(yīng)物的反應(yīng)收率。1,3-二羰基化合物，包括b-二醛、b-酮醛、b-二酮和b-酮酸酯等，在溶液中可能以三種互變異構(gòu)體形式同時存在：二酮式（3-13a）、順式-烯醇式（3-13b）和反式-烯醇式（3-13c），開鏈的1,3-二羰基化合物難于以反

34、式-烯醇式（3-13c）存在。不考慮反式-烯醇式時，酮式-烯醇式的平衡常數(shù)KT可以用下式表示：KT = 烯醇式 / 二酮式在溶液中，開鏈的1,3-二羰基化合物實際上完全烯醇化為順式-烯醇式（3-13b），這種形式可以通過分子內(nèi)氫鍵而穩(wěn)定化。環(huán)狀的1,3-二羰基化合物能夠以反式-烯醇式（3-13c）存在。通常，當(dāng)二酮式較氫鍵締合的順式-烯醇式具有更大的極性時，其酮式/烯醇式的比例常數(shù)取決于溶劑的極性。下面以化學(xué)制藥工業(yè)上常用的原料乙酰乙酸乙酯和乙酰丙酮為例進(jìn)行探討。1H-核磁共振譜法測得的乙酰乙酸乙酯和乙酰丙酮的平衡常數(shù)（表3-1）表明：這些1,3-二羰基化合物在非質(zhì)子非極性溶劑中具有較高的烯醇

35、式含量，在質(zhì)子性溶劑或者極性非質(zhì)子性溶劑中烯醇式含量較低。表3-1 在各種溶劑中乙酰乙酸乙酯和乙酰丙酮的平衡常數(shù)1溶劑介電常數(shù)（D）乙酰乙酸乙酯乙酰丙酮KT烯醇式（%）KT烯醇式（%）氣相20.000.744311.792正己烷1.880.643919.095苯2.280.19168.089純?nèi)苜|(zhì)15.700.081734.381甲醇32.700.06262.874乙酸6.150.01922.067 1. 332，濃度0.1M。2. 40。在非質(zhì)子非極性溶劑中酮式和烯醇式的比例與氣相條件下得到的數(shù)值相近。原則上，當(dāng)1,3-二羰基化合物溶于非極性溶劑時，順式-烯醇式的比例較高；增加溶劑極性，平衡

36、移向二酮式。在兩種互變異構(gòu)體中烯醇式是極性比較小的一種形式，烯醇式異構(gòu)體的分子內(nèi)氫鍵有助于降低羰基的偶極之間的斥力。此外，當(dāng)溶劑分子間的氫鍵與1,3-二羰基化合物分子內(nèi)氫鍵不發(fā)生競爭時，分子內(nèi)氫鍵使烯醇式穩(wěn)定的作用將變得更為明顯。這樣，當(dāng)溶劑極性增強(qiáng)時，伴隨著分子間氫鍵的形成，烯醇式含量降低。2-異丙基-5-甲氧基-1,3-二氧六環(huán)（3-14）的順反異構(gòu)體平衡自由能差與溶劑有關(guān)，如表3-2。表3-2 在各種溶劑中5位甲氧基順反異構(gòu)體平衡自由能差溶劑G（kJ. mol-1）溶劑G（kJ. mol-1）正己烷-4.44甲苯-2.97四氯化碳-3.77四氫呋喃-2.72丙酮-1.42氯仿-0.67硝

37、基苯-0.84甲醇-0.13乙醚-3.47乙腈+0.04 三、重結(jié)晶溶劑的選擇應(yīng)用重結(jié)晶法精制最終產(chǎn)物，即原料藥時，一方面要除去由原輔材料和副反應(yīng)帶來的雜質(zhì)；另一方面要注意重結(jié)晶過程對精制品結(jié)晶大小、晶型和溶劑化等的影響。藥物微晶化（micronization）可增加藥物的表面積，加快藥物的溶解速度；對于水溶性差的藥物，微晶化處理很有意義。某些藥物在臨床應(yīng)用初期劑量較大，逐步了解其結(jié)晶大小與水溶性的關(guān)系后，實現(xiàn)微晶化，可顯著降低劑量。如利尿藥螺內(nèi)酯（spironolactone）微晶化處理后，20 mg微粒的療效與100 mg普通制劑的療效相仿，服用劑量減少4/5。有些藥物在胃腸道中不穩(wěn)定，微

38、晶化處理后加速其溶解速率，加快藥物分解。如合成抗菌藥呋喃妥因（nitrofurantoin）主要用于泌尿系統(tǒng)感染，微晶化后反而會刺激胃，故宜用較大結(jié)晶制成劑型，以減慢藥物溶解速度提高胃腸道的耐受性。因此，重結(jié)晶法精制藥物時，必須綜合考慮藥物的劑型和用途等。還要注意重結(jié)晶產(chǎn)物的溶劑化（solvates）問題，如果溶劑為水，重結(jié)晶產(chǎn)物可能含有不同量結(jié)晶水，這種含結(jié)晶水的產(chǎn)物被稱為水合物（Hydrates）。如氨芐西林（ampicillin）和阿莫西林（amoxicillin）既有三水合物，又有無水物，三水合物的穩(wěn)定性好。同樣，藥物與有機(jī)溶劑形成溶劑化物，在水中的溶解度和溶解速率與非溶劑化物不同，因

39、而劑量和療效就可能有差別。如氟氫可的松（fludrocortisone）可與正庚烷、乙酸乙酯形成溶劑化物。對于口服制劑，原料藥的晶型與療效和生物利用度有關(guān)。例如棕櫚氯霉素（chloramphenicol palmitate）有A、B、C三種晶型及無定型，其中A、C為無效型，而B及無定型為有效。原因是口服給藥時B及無定型易被胰脂酶水解，釋放出氯霉素而發(fā)揮其抗菌作用，而A、C型結(jié)晶不能為胰脂酶所水解，故無效。世界各國都規(guī)定棕櫚氯霉素中的無效晶型不得超過10%。又如H2受體拮抗劑西咪替丁（cimetidine），采用不同的溶劑結(jié)晶可制得不同的的晶型，它們的熔點、紅外吸收光譜和X射線衍射譜不同，其中A

40、型療效最佳2。再如法莫替丁有A、B兩種晶型，口服生物利用度分別為46.82%和49.10%3,4。理想的重結(jié)晶溶劑應(yīng)對雜質(zhì)有良好的溶解性；對于待提純的藥物應(yīng)具有所期望的溶解性，即室溫下微溶，而在該溶劑的沸點時溶解度較大，其溶解度隨溫度變化曲線斜率大，如圖3-3所示A線。斜率小的B線和C線，相對而言不是理想的重結(jié)晶溶劑。圖3-3 藥物溶解度與溫度關(guān)系示意圖選擇重結(jié)晶溶劑的經(jīng)驗規(guī)則是“相似相溶”。若溶質(zhì)極性很大，就需用極性很大的溶劑才能使它溶解；若溶質(zhì)是非極性的，則需用非極性溶劑。對于含有易形成氫鍵的官能團(tuán)（如OH，-NH2，-COOH，-CONH-等）的化合物來說，它們在水、甲醇類溶劑中的溶解度

41、大于在苯或乙烷等烴類溶劑中的溶解度。但是，如果官能團(tuán)不是分子的主要部分時，那么溶解度可能有很大變化。如十二醇幾乎不溶于水，它所具有的十二個碳長鏈，使其性質(zhì)更像烴類化合物。在生產(chǎn)實踐中，經(jīng)常應(yīng)用兩種或兩種溶劑形成的混合溶劑做重結(jié)晶溶劑。根據(jù)人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）指導(dǎo)原則，對于第一類溶劑頁：19這一段中，溶劑的一二三分類是否需要說明一下？，如苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，由于它們不可接受的毒性和對環(huán)境的有害作用，應(yīng)盡量避免使用。乙腈、氯仿、二氯甲烷、環(huán)己烷、N,N-二甲基甲酰胺等第二類溶劑由于其固有的毒性，必須在藥品生產(chǎn)中限制使用，如在工藝中使用這兩類溶劑，應(yīng)在質(zhì)量研究中注

42、意檢測其殘留量，待工藝穩(wěn)定后再根據(jù)實測情況決定是否將該項檢查訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；第三類溶劑，如乙酸、丙酮、乙酸乙酯、二甲基亞砜和四氫呋喃等，則根據(jù)GMP管理及生產(chǎn)的需要來合理使用。在合理選擇溶劑的基礎(chǔ)上，根據(jù)所用溶劑的毒性及對環(huán)境的影響程度而采取一定的防范措施，并注意溶劑的回收與再利用。第四節(jié) 反應(yīng)溫度和壓力一、反應(yīng)溫度反應(yīng)溫度的選擇和控制是合成工藝研究的一個重要內(nèi)容。常用類推法選擇反應(yīng)溫度，即根據(jù)文獻(xiàn)報道的類似反應(yīng)的反應(yīng)溫度初步確定反應(yīng)溫度，然后根據(jù)反應(yīng)物的性質(zhì)作適當(dāng)?shù)母淖?，如與文獻(xiàn)中的反應(yīng)實例相比，立體位阻是否大了，或其親電性是否小了等，綜合各種影響因素，進(jìn)行設(shè)計和試驗。如果是全新反應(yīng)，不妨從室

43、溫開始，用薄層層析法追蹤發(fā)生的變化，若無反應(yīng)發(fā)生，可逐步升溫或延長時間；若反應(yīng)過快或激烈，可以降溫或控溫使之緩和進(jìn)行。當(dāng)然，理想的反應(yīng)溫度是室溫，但室溫反應(yīng)畢竟是極少數(shù)，而冷卻和加熱才是常見的反應(yīng)條件。常用的冷卻介質(zhì)有冰/水（0oC）、冰/鹽（-10 oC -5 oC）、干冰/丙酮（-60 oC -50 oC）和液氮（-196 oC -190 oC）。從工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模考慮，在0 oC或0 oC以下反應(yīng)，需要冷凍設(shè)備。加熱溫度可通過選用具有適當(dāng)沸點的溶劑予以固定，也可用蒸汽?。?00 oC）、控溫油浴將反應(yīng)溫度恒定在某一溫度范圍。如果加熱后再冷卻或保溫一定時間，則反應(yīng)器須有相應(yīng)的設(shè)備條件。選擇最佳

44、反應(yīng)溫度，應(yīng)先了解溫度與活化能、反應(yīng)速率及反應(yīng)平衡之間的關(guān)系。Arrhenius經(jīng)驗式k=AeE/RT (3-12)式中，k反應(yīng)速率常數(shù)；A表現(xiàn)頻率因子頁：20這其中Z是否指表觀頻率因子？已修改；eE/RT指數(shù)因子；E活化能；R氣體常數(shù)；T溫度。指數(shù)因子eE/RT一般是控制反應(yīng)速率的主要因素。指數(shù)因子的核心是活化能E，而溫度T的變化，也能使指數(shù)因子變化而導(dǎo)致k的變化。活化能是反應(yīng)物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)難易程度的表征，無法改變。在生產(chǎn)過程中通過改變溫度來控制反應(yīng)速率，E值大小反映反應(yīng)溫度對速度常數(shù)k的影響程度。E值大時，升高溫度，k值增大顯著。若E值較小時，溫度升高，k值增大但不顯著。溫度升高，一般可以

45、使反應(yīng)速率加快，例如由對硝基氯苯生成對硝基苯乙醚的反應(yīng)，溫度升高，k值增加。表3-3 對硝基氯苯乙氧基化反應(yīng)速率與溫度的關(guān)系T/oC60708090100k/L. mol-1. h-10.120.300.761.825.20根據(jù)大量實驗數(shù)據(jù)歸納總結(jié)得到VantHoff經(jīng)驗規(guī)則，即反應(yīng)溫度每升高10 oC，反應(yīng)速率大約提高12倍。如以kt表示t oC時的速度常數(shù)，kt+10表示t+10 oC時的速度常數(shù)，則kt+10/kt = g，g為反應(yīng)速率的溫度系數(shù)，其值約為12。溫度對反應(yīng)速度的影響是復(fù)雜的，歸納起來有四種類型，詳見圖3-4。圖3-4 不同反應(yīng)類型中溫度對反應(yīng)速率的影響I般反應(yīng)；II爆炸反

46、應(yīng)；III催化加氫或酶反應(yīng)；IV反常反應(yīng)第I種類型，反應(yīng)速率隨溫度的升高而逐漸加快，它們之間呈指數(shù)關(guān)系，這類化學(xué)反應(yīng)最為常見，可以應(yīng)用Arrhenius公式求出反應(yīng)速率的溫度系數(shù)與活化能之間的關(guān)系。第II類屬于有爆炸極限的化學(xué)反應(yīng)，這類反應(yīng)開始時溫度影響很小，當(dāng)達(dá)到一定溫度時，反應(yīng)即以爆炸速度進(jìn)行。第III類是酶催化反應(yīng)及催化加氫反應(yīng)，在溫度不高的條件下，反應(yīng)速率隨溫度升高而加速，但到達(dá)某一溫度后，再升高溫度，反應(yīng)速率反而下降。這是由于高溫對催化劑的性能有著不利的影響。第IV類是反常的，溫度升高，反應(yīng)速率反而下降，如硝酸生產(chǎn)中一氧化氮氧化生成二氧化氮的反應(yīng)。顯然Arrhenius公式不適用于后

47、三種情況。溫度對化學(xué)平衡的關(guān)系式為：logK = -H/2.303RT + C (3-13)式中K平衡常數(shù)；R氣體常數(shù)；T絕對溫度；H熱效應(yīng)；C常數(shù)。從上式可以看出，若H為負(fù)值時，為放熱反應(yīng)，溫度升高，K值減小。對于這類反應(yīng)，一般是降低反應(yīng)溫度有利于反應(yīng)的進(jìn)行。反之，若H為正值時，即吸熱反應(yīng)，溫度升高，K值增大，也就是升高溫度對反應(yīng)有利。即使是放熱反應(yīng)，也需要一定的活化能，即需要先加熱到一定溫度后才開始反應(yīng)。因此，應(yīng)該結(jié)合該化學(xué)反應(yīng)的熱效應(yīng)（反應(yīng)熱、稀釋熱和溶解熱等）和反應(yīng)速率常數(shù)等數(shù)據(jù)，找出最適宜的反應(yīng)溫度?，F(xiàn)用下例說明確定最適宜反應(yīng)溫度的一種方法。在磺胺甲噁唑（sulfamethoxazo

48、le，3-15）生產(chǎn)中，中間體3-氨基-5-甲基異噁唑（3-16）是由5-甲基異噁唑-3-甲酰胺（3-17）頁：22317在17頁中名稱為5-甲基異噁唑-3-甲酰胺，請核對改正。已修改經(jīng)Hoffmann降解反應(yīng)制得的，最合理的工藝是將原料（3-17）和次氯酸鈉溶液用壓縮空氣壓入事先預(yù)熱到180oC的管式反應(yīng)器中，以800 1000 ml/min的流速通過反應(yīng)器使反應(yīng)完成，收率可達(dá)95%左右。這個工藝條件就是根據(jù)其反應(yīng)原理通過化學(xué)動力學(xué)計算而獲得的12。在低溫條件下，5-甲基異噁唑-3-甲酰胺（3-17）溶于次氯酸鈉水溶液中，幾乎可定量地生成中間體（3-18），在低溫下由（3-17）水解生成（3

49、-19）數(shù)量極微，可忽略不計。因此，Hoffmann降解反應(yīng)可簡化為：由（3-18）生成（3-16）是一個連續(xù)反應(yīng)，并伴有生成（3-19）的平行反應(yīng)，各步反應(yīng)均為一級不可逆反應(yīng)，各步反應(yīng)的速度常數(shù)為k1，k2，k3。以logk對1/T作圖，均呈直線關(guān)系。按照Arrehenius反應(yīng)速率方程式，可得出各步反應(yīng)速率常數(shù)和活化能。k1 = 1018.1 - 7200/T （L/min） E1=137.75 （kJ/mol）k2 = 1017.6 - 7000/T （L/min） E2=133.98 （kJ/mol）k3 = 1012.1 - 5350/T （L/min） E3=104.68 （kJ頁

50、：23卡作為能量單位已被廢除，請統(tǒng)一替換為焦。已修改/mol）從這些數(shù)字，又可以計算出各種溫度下的最高收率?？梢钥闯觯磻?yīng)溫度愈高，收率也愈高。為了提高Hoffmann降解反應(yīng)產(chǎn)物（3-16）的收率，必須使平行反應(yīng)的速度常數(shù)比（k1/k3）較大。現(xiàn)以104oC（反應(yīng)液的沸點），140oC及180oC三個反應(yīng)溫度，求出各步反應(yīng)的k值作一比較，估算Hoffmann降解反應(yīng)的最佳溫度。104 oC：k1 = 1018.1 - 7200/377 = 1018.1 - 19.1 = 0.10k2 = 1017.6 - 7000/377 = 1017.6 - 18.6 = 0.11k3 = 1012.1

51、- 5350/377 = 1012.1 - 14.2 = 0.00793140 oC：k1 = 1018.1 - 7200/413 = 1018.1 - 17.4 = 5.02k2 = 1017.6 - 7000/413 = 1017.6 - 16.9 = 5.02k3 = 1012.1 - 5350/413 = 1012.1 - 13.9 = 0.159180 oC：k1 = 1018.1 - 7200/453 = 1018.1 - 15.9 = 158k2 = 1017.6 - 7000/453 = 1017.6 - 15.4 = 142k3 = 1012.1 - 5350/453 = 1

52、012.1 -11.8 = 2.0由計算結(jié)果看出，在不同溫度，k1k2k3104 oC：k1/k3=0.1/0.00795=12.6140 oC：k1/k3=5.02/0.159=31.6180 oC：k1/k3=158/2=79通過對Hoffmann降解反應(yīng)的動力學(xué)分析，可以得出結(jié)論，即反應(yīng)溫度升高，反應(yīng)速率相應(yīng)增大，在高溫條件下不利于副反應(yīng)的進(jìn)行。因此應(yīng)將反應(yīng)液盡快加熱至所需要的反應(yīng)溫度，而不宜緩緩加熱。根據(jù)這些要求，制定出傳熱面積大的管道反應(yīng)工藝。溫度控制是生產(chǎn)過程中的重要問題，溫度不僅影響反應(yīng)速率，而且影響產(chǎn)量，在一些情況下溫度對這兩者的影響是相反的。對于復(fù)雜反應(yīng)，可以從溫度變化對反應(yīng)速率及產(chǎn)量（轉(zhuǎn)化率）的影響來討論最佳溫度；如一定轉(zhuǎn)化率下，將反應(yīng)總速率對溫度變化作圖，曲線上出現(xiàn)極值，曲線的最高速率點所對應(yīng)的溫度即為該條件下的最佳溫度。在工藝研究中，常采用均勻設(shè)計法和正交設(shè)計法對影響反應(yīng)收率的多種因素進(jìn)行考察，找出主要因素及其最佳值，優(yōu)化反應(yīng)條件。例如，3-碘代甲基