積雪草的化學(xué)成分與藥理作用研究進(jìn)展

1、積雪草的化學(xué)成分與藥理作用研究進(jìn)展                         作者：戴衛(wèi)波，梅全喜，孔祥廉【關(guān)鍵詞】  積雪草 化學(xué)成分 藥理作用積雪草Centella asiatica (L. ) Urb又稱崩大碗、落得打、連錢草、半邊錢等，為傘形科積雪草屬植物,廣泛分布于長江流域以南各地, 是廣東民間地區(qū)常用中草藥，我國醫(yī)學(xué)上用積雪草外用

2、及內(nèi)服治病已有兩千多年歷史。積雪草性寒、味苦、辛,具有清熱利濕、活血止血、解毒消腫之功效。全草主含三萜類，多炔烯烴類，揮發(fā)油類等成分。臨床多用于濕熱黃疸、癰腫瘡毒、跌打損傷、傳染性肝炎、皮膚病、流行性腦脊髓膜炎等?？傊e雪草具有多種重要生物活性,是個(gè)值得開發(fā)利用的藥用植物資源。論文論文參考網(wǎng)本文對其化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為更好地研究和利用資源提供基礎(chǔ)資料。1  化學(xué)成分1.1  三萜類積雪草全草主要含大量的三萜皂苷類成分，如：積雪草苷（asiaticoside）、羥基積雪草苷（madecassoside）、玻熱模苷（brahmoside）、玻熱米苷（brah

3、minoside）、參枯尼苷（ thankuniside ）、異參枯尼苷（ isothankunside ） 和斯理蘭卡積雪草苷（centelloside）1，積雪草二糖苷(asiaticodiglycoside)2等，均為五環(huán)三萜皂苷， 最近報(bào)道發(fā)現(xiàn)新的三萜類成分， 積雪草皂苷B(centellasaponin B),積雪草皂苷C(centellasaponin C, ),積雪草皂苷D(centellasaponin D)。積雪草中還有多種游離的三萜酸:積雪草酸（asiatic acid）、羥基積雪草酸（brahmic acid or madecassic acid）、異參枯尼酸（isoth

4、ankunic acid）和Ternomilic acid1，馬達(dá)積雪草酸(madasiatic acid),centic acid，Centoic acid, cenellic acid,indocentic acid2 ，6-羥基積雪草酸(6-O-Hhydroxyasiatic acid)3等。1.2 多炔烯烴類積雪草中還含有多炔烯烴類成分, 如:C16H21O2，C19H27O4，C19H27O3，C15H20O22，C19H28O2，C17H24O3和11-oxoheneicosanyl-cyclohexane和dotriacont-8-en-1-oic acid,3-isooclad

5、ecanyl-4-hydroxy-a-pyrone4 ,3-o-a-L-arabinopyranosyl-2a，3a，6a，23a-tetrhydroxyurs-12-ene-28-oic acid2 等。1.3 揮發(fā)油類秦路平等5 應(yīng)用GC-MS分析，從積雪草中鑒定了45 個(gè)長鏈的揮發(fā)油類成分。其中含量較高的有石竹烯(caryophyllene) ， 法尼烯(farnesol)， 欖香烯(elemene), 長葉烯(longifolene) 等。1.4 其他成分除上述化學(xué)成分外積雪草中還含有其他成分,Srivastava R6 在積雪草提取物中分離得到Stigmasterol,Stigmas

6、terone 和Stigmasteroi-B-glucopyranoside。Holeman 等7 從積雪草中分離得到了倍半萜類成分。何明芳等8 在積雪草中分離得到了胡蘿卜苷(daucosterol) 、香草酸(vanfllic acid) 。另外在積雪草中還發(fā)現(xiàn)含有內(nèi)消旋肌醇、積雪草糖、胡蘿卜烴類、葉綠素、山萘酚、-谷甾醇、谷氨酸、天冬氨酸、維生素B1 、生物堿以及鞣質(zhì)等成分。2 藥理作用2.1 抗抑郁的作用陳瑤等9給長期未預(yù)知應(yīng)激刺激致大鼠抑郁模型灌胃給藥，結(jié)果與正常大鼠比較，抑郁癥模型組動(dòng)物血漿促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、血清促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺素（T4）、和3，3，5-三碘

7、甲狀腺原氨酸(rT3)濃度顯著降低，血清三碘甲狀腺原氨酸（T3）濃度顯著升高；積雪草總苷各劑量組血漿ACTH水平、血清TSH、T4和rT3水平不同程度增加，血清T3水平減少。結(jié)果表明積雪草總苷在對下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPTA），有促進(jìn)垂體血清促TSH的合成與分泌，改善甲狀腺功能的異常的作用；在對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPAA），不同程度提高ACTH的水平，并對下丘腦促腎上腺素皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）和糖皮質(zhì)激素有影響。積雪草總苷可能是通過提高機(jī)體對各種非特異性刺激的抵抗力，避免過度應(yīng)激刺激所致機(jī)體HPAA和HPTA等調(diào)節(jié)功能紊亂而發(fā)揮抗抑郁作用的。   

8、; 早期的研究資料10表明，積雪草的揮發(fā)油和乙醇初提液具有抗抗抑郁作用。近期研究報(bào)道表明積雪草的抗抑郁作用是通過降低單胺氧化酶的活性，調(diào)節(jié)腦內(nèi)氨基酸的含量11；抑制血清皮質(zhì)酮水平的升高，增強(qiáng)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞12等而發(fā)揮作用的。2.2 抗胃潰瘍作用樂錦茂等13發(fā)現(xiàn)復(fù)方積雪草浸膏治療胃潰瘍兩周以后, 大鼠血流加快, 血流呈流線型或線粒型，血細(xì)胞聚集減少，胃潰瘍愈合面積達(dá)99.5%。發(fā)現(xiàn)復(fù)方積雪草浸膏對組胺所致的胃液分泌，胃液游離酸和總酸、胃蛋白酶均有一定的抑制作用。    隨著積雪草對胃潰瘍的臨床和藥理作用的研究不段深入，近幾年有許多研究證實(shí)積雪草對胃潰瘍有治

9、療作用。如：發(fā)現(xiàn)積雪草提取物對乙醇胃黏膜具預(yù)防作用；對乙酸胃潰瘍具有治療作用；可以降低過氧化物(MPO) 、丙二醛(MDA) 、IL8的產(chǎn)生；可以增加胃黏膜?胞的存活率14。通過加強(qiáng)黏膜的自身阻礙以及減少自由基的損害來?W抗小鼠乙醇所致的胃黏膜損害15；通過增加粘蛋白和糖蛋白的分泌 ,增強(qiáng)胃黏膜的屏障作用而發(fā)揮抗?jié)冏饔?6。2.3 對纖維細(xì)胞合成的影響謝舉臨等17研究了積雪草苷對纖維細(xì)胞核DNA 合成和膠原蛋白合成的影響，發(fā)現(xiàn)積雪草苷可以影響成纖維細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為核分裂相較少，核仁變細(xì)小或缺失，使成纖維細(xì)胞的增殖變得不活躍，合成和分泌蛋白的活性能力減弱。積雪草苷還可以抑制成纖維細(xì)胞的增

10、殖和膠原蛋白的合成。    王瑞國等18發(fā)現(xiàn)積雪草苷在一定劑量范圍內(nèi)能促進(jìn)小鼠成纖維細(xì)胞DNA 合成和膠原蛋白合成, 并呈劑量依賴關(guān)系。湯麗霞等19也有積雪草酸抑制肝星狀細(xì)胞 HSC-T6細(xì)胞型膠原蛋白表達(dá)的報(bào)道。潘姝等20積雪草苷可抑制瘢痕的成纖維細(xì)胞從S期進(jìn)入M期，減少成纖維細(xì)胞中的磷酸化Smad2的含量，增加細(xì)胞中Smad7的含量。此外,章慶國等21，黃茂芳等22研究積雪草提取物對人成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成的影響，也得到了同樣的結(jié)論。2.4 對皮膚系統(tǒng)的作用張濤等23報(bào)道了積雪草苷在燒傷創(chuàng)面愈合過程中能有效促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白B1和增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)，使細(xì)胞周

11、期的S + G2 期明顯提前,從而加快細(xì)胞增殖,促進(jìn)創(chuàng)面愈合。毛維翰等24對積雪草苷作了治療皮膚病的臨床多中心開放性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，積雪草苷對皮膚潰瘍治療有效率為 91. 7%，對瘢痕疙瘩的有效率為 67.9%，對局限性硬皮病的有效率為 89%，對皮膚淀粉樣變形的有效率為 76%,對萎縮性硬化性苔蘚等其他一些皮膚病也有較好的治療作用 。    此外還有用積雪草配成的燒傷膏用于治療淺度及深度燒傷，發(fā)現(xiàn)患者疼痛緩解快、創(chuàng)面滲出少、愈合周期短、瘢痕形成率低25。還有積雪草苷可直接作用于黑素細(xì)胞, 抑制黑素合成，是一種無細(xì)胞毒性的皮膚脫色劑26。2.5 對腎的作用復(fù)方積雪

12、草在長期的臨床實(shí)踐中顯示能改善慢性腎功能衰竭CRF患者癥狀 ,降低血肌酐、尿素氮及 24 h 尿蛋白量27。實(shí)驗(yàn)研究提示能抑制系膜細(xì)胞增殖 ,減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，下調(diào)腎組織中 型膠原、纖連蛋白(FN) 、層 黏 蛋 白 (LN) 以 及 轉(zhuǎn) 化 生 長 因 子 1(TGF -1)和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑 - 1 的表達(dá) ,降低血清和腎組織勻漿丙二醛含量 ,增加超氧化物歧化酶活性 ,抑制脂質(zhì)過氧化28，29；能夠下調(diào)-SMA 、Vimentin mRNA 表達(dá)水平30；阻止系膜細(xì)胞由 G1 期進(jìn)入 S期；下調(diào)佛波酯刺激的系膜細(xì)胞清道夫受體表達(dá)31；抑制炎性細(xì)胞因子 TNF-上調(diào)所致的腎局部補(bǔ)體 C

13、3 過度產(chǎn)生32。王軍等33用基因表達(dá)譜芯片檢測表明：復(fù)方積雪草可抑制PDGF-、PDGF-、PDGF受體、VEGF mRNA的表達(dá);能抑制 IL-9、IL-7R2、MIP等因子的mRNA的表達(dá);經(jīng)復(fù)方積雪草刺激后，腎組織中癌基因 c-Myc , Jun 表達(dá)被抑制； 覃志成等34研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方積雪草可以明顯減低高 IgA 血清刺激足細(xì)胞表達(dá)的 VEGFmRNA；張邊江等35報(bào)道了積雪草提取物對血管緊張素 （Ang ）刺激下的大鼠腎小球系膜細(xì)胞（MC）增殖和 Ca2+水平有抑制和降低作用。2.6 抗腫瘤作用Bahu T.D 等36報(bào)道積雪草純化物體外對腫瘤細(xì)胞增殖有抑制的作用,并顯示一定的劑量依

14、賴關(guān)系。同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn), 口服積雪草提取物或經(jīng)層析法獲得的積雪草純化物，能抑制小鼠腹水瘤的生長并延長這些耐受小鼠的壽命，而且還發(fā)現(xiàn)它對人體正常的淋巴細(xì)胞沒有毒副作用。    1996年有人報(bào)道了積雪草具有抗癌作用，之后陸續(xù)出現(xiàn)了很多積雪草提取物抗腫瘤作用的研究報(bào)道，如：積雪草的醇提取物有抗艾滋病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的活性8；積雪草苷對體外培養(yǎng)的L929細(xì)胞和CNE細(xì)胞的增殖有抑制作用，對移植S180細(xì)胞的增殖也有抑制作用,同時(shí)能提高荷S180小鼠的存活時(shí)間37；積雪草苷對B16細(xì)胞的生長有絲分裂過程有明顯抑制作用，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或死亡，提示積雪甙有抗黑素瘤細(xì)胞生長作用38

15、；積雪草苷可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并與長舂新堿顯示協(xié)同作用, 有可能作為生化調(diào)節(jié)劑應(yīng)用于腫瘤化療39。積雪草苷對宮頸癌Hela 細(xì)胞的生長有顯著抑制作用并且呈濃度和時(shí)間依賴性；可能通過抑制Survivin表達(dá)，促進(jìn)Capase- 3表達(dá)而在誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮重要作用40。2.7 對心血管系統(tǒng)作用有人報(bào)道41將積雪草總苷用于制備防治冠心病、心肌梗塞、腦血栓形成、腦梗塞等心血管疾病藥物中的新用途。周建燮等42也有積雪草苷促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長、內(nèi)膜修復(fù)的作用 ,初步提示其具有治療PCI術(shù)后再狹窄的作用的報(bào)道。    Cesarone,M.R 43研究發(fā)現(xiàn), 積雪草的三萜

16、類成分可以增加患者的毛細(xì)血管通透性, 改善微循環(huán), 改善結(jié)締組織血管壁功能, 減輕踝部水腫, 可以治療靜脈高血壓。 Incandela L44研究發(fā)現(xiàn),積雪草的三萜類成分具有調(diào)節(jié)靜脈管壁成纖維細(xì)胞的作用, 能增加膠原蛋白和組織蛋白的合成，刺激靜脈壁周圍膠原的重塑，可以用于治療靜脈功能障礙。李桂桂等45對兔心肌缺血再灌注損傷 (M IRI)模型研究，發(fā)現(xiàn)羥基積雪草苷（MC）可明顯減小左心及全心心肌梗塞面積；對心電圖有一定的改善作用；并能明顯改善心功能，降低 LDH及 CK的升高程度。并且，MC可明顯降低 CRP升高程度；升高 SOD酶活性 ,減少 MDA含量；可明顯抑制 M IRI引起的心肌細(xì)胞

17、凋亡，使 Bcl-2表達(dá)上調(diào)。MC對心肌缺血再灌注損傷具有明顯的預(yù)防和保護(hù)作用 ,作用機(jī)制可能與抗脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生、提高 SOD活力、抗炎以及抗心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)。2.8 抗病原微生物作用積雪草水提物有抗菌和抗病毒作用，對金黃色葡萄球菌和變形桿菌有抑菌作用，對綠膿桿菌、大腸桿菌、副大腸桿菌、宋氏痢疾桿菌、福氏痢疾桿菌和炭疽桿菌均無抑菌作用46。張勝華等47報(bào)道了積雪草苷對37株標(biāo)準(zhǔn)及臨床分離菌株顯示較強(qiáng)抗菌活性，尤其對各種耐藥細(xì)菌，包括耐甲氧西林的金葡球菌（MRSA）、表葡菌（MRSE），耐5種氨基糖苷類抗生素、產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌、產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌。肺炎克雷伯桿菌和醋酸鈣不動(dòng)桿菌，以及耐

18、哌拉西林的銅綠假單胞菌的最低抑菌濃度值與三金片相近。積雪草苷對小鼠膀胱上行性腎感染大腸埃希菌26的清除細(xì)菌作用較強(qiáng)，可知積雪草苷具有良好的體內(nèi)外抗菌活性，尤其對于泌尿系統(tǒng)感染。論文參考網(wǎng)2.9 增強(qiáng)記憶的作用孫峰等48通過對慢性鋁中毒癡呆小鼠模型的研究，羥基積雪草甙可明顯減輕鋁過負(fù)荷所致的海馬神經(jīng)元損傷,明顯縮短小鼠尋找平臺潛伏期，降低小鼠腦組織中MAO-B活性，對慢性鋁中毒小鼠的海馬神經(jīng)元具有保護(hù)作用 ,從而改善學(xué)習(xí)記憶能力，產(chǎn)生對擬癡呆模型的治療作用。陳明亮等49用復(fù)方積雪草連續(xù)灌胃30 d阿爾茨海默病(AD) 模型大鼠，做跳臺實(shí)驗(yàn)和 Y迷宮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)治療組學(xué)習(xí)記憶能力顯著升高。2.10 對

19、肝的作用明志君等50用二甲基亞硝氨（DMN）制備的大鼠肝纖維化模型研究積雪草總苷抗實(shí)驗(yàn)性大鼠肝纖維化的作用，發(fā)現(xiàn)積雪草總苷能改善肝功能，并且肝組織病理學(xué)檢查顯示具有抗肝纖維化作用，可知積雪草總苷對 DMN 誘導(dǎo)的大鼠慢性肝纖維化具有良好的治療作用。抑制肝纖維化可以通過抑制肝星狀細(xì)胞(HSC)的增殖,促進(jìn)HSC細(xì)胞的凋亡。湯麗霞等19的研究表明積雪草酸能抑制活化的HSC-T6細(xì)胞的型膠原蛋白表達(dá)水平。馬葵芬等51也報(bào)道了積雪草酸對化學(xué)損傷原代培養(yǎng)大鼠肝細(xì)胞有保護(hù)作用。2.11 其他作用除以上綜述的藥理活性之外還有許多作用如：調(diào)節(jié)免疫和降低血糖的作用52，抗炎作用53，抗乳腺增生的作用54，降溫作

20、用55等。3 小結(jié)積雪草為我國常用中藥，近20年來對積雪草的研究主要集中在它的化學(xué)成分及藥理作用兩方面。因此，必須提高實(shí)驗(yàn)技能和更新實(shí)驗(yàn)方法,加快對其有效成分的研究；同時(shí)還要注重進(jìn)行藥理活性的檢驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)，以便更好地利用積雪草的生物活性，促進(jìn)積雪草在多領(lǐng)域的應(yīng)用，以便更合理地綜合利用積雪草資源?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1趙宇新，李曼玲，馮偉紅，等.積雪草的研究進(jìn)展J.中國中醫(yī)藥信息雜志，2002,9(8)：,81.2張雷磊，王海生，姚慶強(qiáng)，等. 積雪草化學(xué)成分研究J.中草藥，2005，36(12)：1761.3Shukla YN,Srivas tava Ritu, Tripathi AK,

21、et al.Charicterization of an Ursane triterpenoid from Centella asiatica with growth inhibitory activity against Spilarictia oblique Pharm BiolJ.(Lisse Neth),2000,38(4)：262.4Srivastava Ritu,Shukla YN.A disubstituted pyrone from Centella AsiaticaJ.Indian Chen,Sect B:Org Chem Incl Med Chem,1997.36B(10)

22、：963.5秦路平，丁如賢，張衛(wèi)路，等.積雪草揮發(fā)油類成分分析及其抗抑郁作用研究J.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，1998，19(2)：186.6Srivastava Ritu,Shukal YN,Tripathi AK. Antifeedant compounds from Centella asiaticaJ.Fitoterapia,1997,68(1):93.7Holeman M,Theron E,Pinel R.Centella asiatica:Analysis by GC-MS and IRMSJ.Cosmet Aromes,1994,120:52.8何明芳，孟正木.沃聯(lián)群積雪草化學(xué)成分的研究

23、J.中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，31(2)：91.9陳瑤，韓婷，芮耀誠,等.積雪草總苷對實(shí)驗(yàn)性抑郁癥大鼠血清皮質(zhì)酮和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響J.中藥材，2005，6 (6):492.10秦路平，丁如賢，張衛(wèi)東，等.積雪草揮發(fā)油成分分析及其抗抑郁作用研究J.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，1998,19(2):186.11陳瑤，韓婷，秦路平，等. 積雪草總苷對小鼠抑郁行為和腦內(nèi)氨基酸含量的影響J.中藥材 ,2003,26(12):870.12陳瑤，韓婷，芮耀誠，等.積雪草總苷對實(shí)驗(yàn)性抑郁癥大鼠血清皮質(zhì)酮和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響J.中藥材，2005，6(6):492.13樂錦茂，浦培英，雷穎. 復(fù)方積雪草浸膏對大鼠慢

24、性實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍及微循環(huán)的影響J.江蘇中醫(yī),1992,13(3):42.14陳寶雯，紀(jì)寶安，張學(xué)智，等.積雪草提取物對胃粘膜的保護(hù)作用及其機(jī)制探討J.中華消化雜志，1999，8(19)：4，246.15Cheng CL,Koo MWL.Effect of Centella asiatica on ethanolinduced gastric mucosal lesionsin ratsJ.Life Sci,2000,67(21):2647.16Sairam K.Electrosp ray characterization of selected medicinal plant extractsJ

25、.Journal of Pharmaceutical and Bioadical, 2001, 39 (2)：39.17謝舉臨，利天增，祁少海，等. 積雪草苷對體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞的作用J.中山醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2001,22(1):41.18王瑞國，王錦菊，于祥彬，等.積雪草苷對成纖維細(xì)胞DNA 合成與膠原旦白合成的影響J.福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，11(2)：41.19湯麗霞，楊光，譚家駒. 積雪草酸抑制HSC2T6細(xì)胞型膠原蛋白表達(dá)J.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2007, 28 (13) :1178.20潘姝，利天增，祁少海，等.積雪草苷對瘢痕成纖維細(xì)胞增殖與磷酸化Smad2和Smad7表達(dá)的影

26、響J.世界臨床藥物,2004,25(2)：99.21章慶國，王磊，呂洛，等. 羥基積雪草甙對體外培養(yǎng)人成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成的影響J.江蘇醫(yī)藥雜志,2003,29(2)：91.22黃茂芳，陳明春，曾凡欽，等.3種中藥有效成分對瘢痕成纖維細(xì)胞生長影響研究J.中國熱帶醫(yī)學(xué),2007,7(1):24.23張濤，利天增，祁少海，等.積雪草苷對燒傷創(chuàng)面愈合中細(xì)胞周期蛋白、增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)的影響J.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2005，22(1)：41.24毛維翰，方麗，吳伊旋.積雪苷治療皮膚病的臨床多中心實(shí)驗(yàn)J.新藥與臨床床，1997，16(3)：133.25崔文華，劉光亮，李堯賓，等.積雪草治療燒傷的止痛、

27、防瘢痕療效觀察J.中國臨床康復(fù)，2002，6(6)：839.26劉棟, 朱文元. 積雪草苷對酪氨酸酶活性的抑制作用及對 Cloudman S91 黑素瘤細(xì)胞黑素合成的影響J.中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2004，3(1)：7.27王永鈞.治療慢性腎功能衰竭的實(shí)踐和體會J.浙江中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2003，27(2) ：1.28朱曉玲，王軍，周大為，等.復(fù)方積雪草防治腎小球硬化的實(shí)驗(yàn)研究J.中華腎臟病雜志 ,2001 ,17(3) :199.29朱曉玲，王永鈞，王軍，等.復(fù)方積雪草對腎小球系膜細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)的影響J.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志 ,2002 ,3(11) :632 .30馬麗娟，楊汝春，

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