第十五章鎮(zhèn)靜催眠藥PPT通用課件

1、單擊此處編輯母版文本樣式第二級第三級第四級第五級*單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式藥理學(xué)第十五章 鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics 鎮(zhèn)靜催眠藥是指能引起安靜和近似生理性睡眠的藥物。其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用具有劑量依賴性。 概 述抗焦慮鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥抗癲癇中樞性松弛肌肉快波睡眠(fast wave sleep)腦活動加強(qiáng)，腦電圖呈現(xiàn)快速的波，比慢波睡眠時更難喚醒，睡得更深，眼球快速運(yùn)動正常生理性睡眠分為2個時相：快動眼睡眠 REMS；非快動眼睡眠NREMS:第14期； 慢波睡眠(SWS): NREMS 第3、4期。睡眠生理內(nèi)臟活動水平降低，骨骼肌松弛。REMS:對腦和智力的發(fā)育起著重要作

2、用，此期縮短易引起REMS反跳，出現(xiàn)焦慮不安、失眠和多夢。SWS：有利于機(jī)體的發(fā)育和疲勞的消除。此期縮短可以消除此期發(fā)生的夜游，夜間驚恐等。睡眠時相的功能與疾病Van-Dongen等的研究表明，REMS睡眠剝奪對人體生理、心理、工作能力都有嚴(yán)重影響，能導(dǎo)致感覺、知覺、認(rèn)知能力、精神運(yùn)動性操作的復(fù)雜變化，長時間REM睡眠剝奪甚至可引起實(shí)驗(yàn)動物死亡。睡眠時相的功能與疾病苯二氮卓類 Diazepam巴比妥類 Phenobarbital非苯二氮卓類 Chloral hydrate鎮(zhèn)靜催眠藥分類問題：為什么苯二氮卓類逐步取代巴比妥類在的臨床應(yīng)用？苯二氮卓類根據(jù)藥物的半衰期的分為三類：長效類 如地西泮(d

3、iazepam)；中效類 如硝西泮(nitrazepam)；短效類 如三唑侖(triazolam)。第一節(jié) 苯二氮卓類地西泮 Diazepam原名安定，為BZs類的代表藥物，也是目前臨床上常用的鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮藥。第一節(jié) 苯二氮卓類藥理作用與臨床應(yīng)用1.抗焦慮 焦慮是多種精神失常的常見癥狀，患者多有恐懼、緊張、憂慮、失眠并伴有心悸、出汗、震顫等癥狀。作用選擇性高，小劑量即對各種原因引起的焦慮均有顯著療效。第一節(jié) 苯二氮卓類藥理作用與臨床應(yīng)用2.鎮(zhèn)靜催眠 劑量增大 催眠 縮短入睡時間延長睡眠持續(xù)時間 減少覺醒次數(shù)。特點(diǎn)：主要延長NREMS的第2期，明顯縮短SWS期，減少發(fā)生于此期的夜驚和夜游癥

4、。對REMS影響小停藥后出現(xiàn)反跳性REMS延長輕 其依賴性和戒斷癥狀比較輕微。第一節(jié) 苯二氮卓類.縮短睡眠誘導(dǎo)時間.延長相時間.對REMS影響小.明顯縮短SWS第一節(jié) 苯二氮卓類睡眠時相與藥物作用1234減少夜游，夜間驚恐等較少睡眠剝奪。減少依賴性和戒斷癥狀出現(xiàn)。藥理作用與臨床應(yīng)用3.抗驚厥、抗癲癇 目前認(rèn)為diazepam的抗驚厥、抗癲癇作用與促進(jìn)中樞抑制性遞質(zhì)GABA的突觸傳遞功能有關(guān)。第一節(jié) 苯二氮卓類藥理作用與臨床應(yīng)用3.抗驚厥、抗癲癇 臨床上可用于輔助治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥及藥物中毒性驚厥。靜脈注射diazepam是臨床治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物。第一節(jié) 苯二氮卓類藥理作用與

5、臨床應(yīng)用4.中樞性肌肉松馳 Diazepam有較強(qiáng)的肌肉松馳作用，可緩解動物的去大腦僵直，也可緩解人類大腦損傷所致的肌肉僵直。 臨床上可用于腦血管意外、脊髓損傷等引起的中樞性肌肉強(qiáng)直，緩解局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損及內(nèi)窺鏡檢查所致的肌肉痙攣，以及加強(qiáng)全麻藥的肌松作用。第一節(jié) 苯二氮卓類藥理作用與臨床應(yīng)用4.中樞性肌肉松馳 第一節(jié) 苯二氮卓類問題：外周性肌松藥物有那些？藥理作用與臨床應(yīng)用5.其他 本藥對呼吸中樞影響小，安全范圍較大，較大劑量可致暫時性記憶缺失。常用作心臟電擊復(fù)律、各種內(nèi)窺鏡檢查前用藥及麻醉前用藥。第一節(jié) 苯二氮卓類問題：手術(shù)前為防止記憶缺失或意外，需要做些什么？藥理作用機(jī)制神經(jīng)分子生

6、物學(xué)研究已經(jīng)證明，BZ類的中樞作用和其作用于不同部位的GABAA受體密切相關(guān)。BZs促進(jìn)GABA與GABAA受體的結(jié)合而使Cl-通道開放的頻率增加，更多的Cl-內(nèi)流，使神經(jīng)細(xì)胞超極化，產(chǎn)生突觸后抑制效應(yīng)。第一節(jié) 苯二氮卓類第一節(jié) 苯二氮卓類作用機(jī)制研究1.受體結(jié)合實(shí)驗(yàn) 放射配基受體結(jié)合分析苯二氮卓結(jié)合位點(diǎn)與-氨 基丁酸(GABA)受體 GABAA分布一致:皮質(zhì)，邊 緣系統(tǒng)，中腦，腦干， 脊髓。第一節(jié) 苯二氮卓類作用機(jī)制研究2.電生理 苯二氮卓增強(qiáng)GABA能神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)。3.斑片鉗 苯二氮卓促進(jìn)GABA與GABAA的結(jié)合使 Cl-通道開放頻率，Cl-內(nèi)流Cl-通道開放頻率Cl-通道

7、的開放時間延長第一節(jié) 苯二氮卓類第一節(jié) 苯二氮卓類作用機(jī)制研究4.分子生物學(xué) 分子克隆， 基因表達(dá)和功能研究.5.概念形成 GABAA-苯二氮卓受體 - Cl-通道大分子復(fù)合體 問題：簡述苯二氮卓類藥物的藥理作用機(jī)制。體內(nèi)過程Diazepam口服后吸收迅速而完全，經(jīng)0.51.5 h達(dá)峰濃度。肌肉注射，吸收緩慢而不規(guī)則。臨床上急需發(fā)揮療效時應(yīng)靜脈注射給藥。脂溶性高，易過血腦/胎盤屏障。血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)95%以上。主要在肝臟代謝，主要活性代謝物最后形成葡萄糖醛酸結(jié)合物由尿排出。第一節(jié) 苯二氮卓類肝生物轉(zhuǎn)化不良反應(yīng) Diazepam最常見的是嗜睡、頭昏、乏力和記憶力下降。大劑量時偶見共濟(jì)失調(diào)，可影

8、響精細(xì)操作和駕駛安全。急性過量中毒可引起呼吸和循環(huán)功能抑制。第一節(jié) 苯二氮卓類不良反應(yīng) 長期應(yīng)用diazepam也可產(chǎn)生耐受性和依賴性，停用本藥可出現(xiàn)戒斷癥狀。 應(yīng)避免長期服用，宜短期或間斷性用藥，逐漸減少劑量，以免出現(xiàn)戒斷癥狀。 第一節(jié) 苯二氮卓類禁忌證老年患者、肝、腎和呼吸功能不全者、駕駛員、重癥肌無力者慎用；可通過胎盤亦可自乳汁排出，臨產(chǎn)前應(yīng)用可致新生兒出現(xiàn)低體溫及輕度呼吸抑制；乳兒可出現(xiàn)體重減輕,故產(chǎn)前及哺乳婦女忌用此類藥物。第一節(jié) 苯二氮卓類問題：如何科學(xué)看待和處理禁忌證？過量中毒的解救過量中度時除采用洗胃、對癥治療外，還可采用苯二氮卓受體拮抗劑氟馬西尼(flumazenil)。第一

9、節(jié) 苯二氮卓類第一節(jié) 苯二氮卓類氟馬西尼(flumazenil)逆轉(zhuǎn)苯二氮卓類藥物所致的中樞鎮(zhèn)靜作用：1. 終止用苯二氮卓類藥物誘導(dǎo)及維持的全身麻醉；作為苯二氮卓類藥物過量時中樞作用的特效逆轉(zhuǎn)劑；用于鑒別診斷苯二氮卓類，其它藥物或腦損傷所致的不明原因的昏迷。藥物相互作用地西泮增強(qiáng)其他中樞抑制藥、乙醇對中樞的抑制作用，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制，嚴(yán)重者可致死；臨床需合用時宜降低劑量，并密切監(jiān)護(hù)病人。肝藥酶誘導(dǎo)劑rifampicin和sodium phenytoin等藥物可顯著加快本藥的代謝。肝藥酶抑制劑如cimetidine等藥物可抑制本藥在肝臟的代謝，導(dǎo)致清除率降低，t1/2延長。 第一節(jié) 苯二

10、氮卓類第二節(jié)巴比妥類 arbiturates巴比妥類（barbiturates）是巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸本身并無中樞抑制作用，用不同基團(tuán)取代 C5上的兩個氫原子后，可獲得一 系列中樞抑制藥。這些藥產(chǎn)生中樞抑制強(qiáng)弱不等的鎮(zhèn)靜催眠作用。巴比妥類苯二氮卓類理論上，A與B藥物量效曲線（注意：紅線即麻醉效應(yīng)?。┑诙?jié)巴比妥類 arbiturates10倍催眠量可引起呼吸中樞麻痹而致死。鎮(zhèn) 靜依賴性成癮性臨床上主要用于抗驚厥、抗癲癇和麻醉。極少用作催眠藥使用。催 眠抗癲癇抗驚厥麻 醉致 死劑 量小大第二節(jié)巴比妥類 arbiturates 【藥理作用】 【臨床應(yīng)用】1. 鎮(zhèn)靜、催眠 本藥可顯著縮短REM

11、S睡眠，引起非生理性睡眠。久用停藥可“反跳性”地顯著延長REMS睡眠時相，引起多夢等睡眠障礙，導(dǎo)致病人不愿停藥。 自從臨床有地西泮等更高效低毒藥物，本類藥目前已極少用于鎮(zhèn)靜催眠。第二節(jié)巴比妥類 arbiturates2. 抗驚厥 苯巴比妥有較強(qiáng)的抗驚厥及抗癲癇作用， 臨 床用于癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療。3. 麻醉前給藥及麻醉 長效及中效巴比妥類可作 麻醉前給藥，以消除病人手術(shù)前情緒緊張。 一些超短效巴比妥類如硫噴妥鈉靜脈注射產(chǎn)生短暫的麻醉作用。第二節(jié)巴比妥類 arbiturates作用機(jī)制 Barbiturates藥物的中樞作用主要抑制多突觸反應(yīng)。與激活GABAA受體有關(guān)。與BZ藥物增加

12、Cl-通道的開放頻率不同，巴比妥類主要延長Cl-通道的開放時間。還可減弱或阻斷谷氨酸作用于相應(yīng)的受體后去極化導(dǎo)致的興奮性反應(yīng)，引起中樞抑制作用。第二節(jié)巴比妥類 arbiturates不良反應(yīng)1.后遺效應(yīng) 服用催眠劑量的巴比妥后，次晨可出現(xiàn)頭暈、 嗜睡、精細(xì)操作不協(xié)調(diào)及定向障礙等。駕駛員或從事高空作業(yè)人員服用barbiturates后應(yīng)警惕后遺效應(yīng)。第二節(jié)巴比妥類 arbiturates不良反應(yīng)2. 耐受性 短期內(nèi)反復(fù)服用需加大劑量才能維持原來的預(yù)期作用。神經(jīng)組織產(chǎn)生適應(yīng)性和其誘導(dǎo)肝藥酶加速自身代謝有關(guān)。第二節(jié)巴比妥類 arbiturates不良反應(yīng) 3.依賴性 長期連續(xù)服用本藥可使患者產(chǎn)生對該

13、藥的 精神依賴性和軀體依賴性，迫使病人繼續(xù) 用藥，終至成癮。 4 .呼吸抑制 呼吸深度抑制是巴比妥類藥物中毒致死的 主要原因。 第二節(jié)巴比妥類 arbiturates不良反應(yīng) 5.其他 少數(shù)人服用后可見蕁麻疹、血管神經(jīng)性水 腫、多形性紅斑及哮喘等過敏反應(yīng)?？芍?肝功能損害及肝小葉中心壞死。第二節(jié)巴比妥類 arbiturates中毒急性中毒主要表現(xiàn)為深度昏迷、高度呼吸抑制、血壓下降、體溫降低、休克及腎功能衰竭等。深度呼吸抑制是急性中毒的直接死因。第二節(jié)巴比妥類 arbiturates解救1. 維持呼吸與循環(huán)功能，吸氧，行人工呼吸，甚至氣管切開。2. 應(yīng)用中樞興奮藥（附后)。3. 為加速巴比妥類藥

14、物的排泄，可用碳酸氫鈉等堿性藥物，嚴(yán)重中毒病例可采用透析療法。第二節(jié)巴比妥類 arbiturates禁忌證 支氣管哮喘和顱腦損傷所致的呼吸抑制，嚴(yán)重肝功能不全、過敏和未控制的糖尿病等患者禁用。 妊娠和哺乳期，肝、腎功能不全及老年精神病人等慎用。第二節(jié)巴比妥類 arbiturates藥物相互作用巴比妥類藥物是肝藥酶誘導(dǎo)劑，誘導(dǎo)提高藥酶活性。加速自身代謝的同時，還可加速其他藥物經(jīng)肝代謝，如性激素、皮質(zhì)激素類、口服避孕藥、強(qiáng)心苷、苯妥英鈉及四環(huán)素等。 第二節(jié)巴比妥類 arbiturates思考：應(yīng)用肝藥酶誘導(dǎo)劑可能產(chǎn)生哪些問題？水合氯醛 Chloral hydrate 是氯醛的水合物，性質(zhì)較氯醛穩(wěn)定，口服后吸收快，催眠作用較強(qiáng)且確切，入睡快（約15min），持續(xù)68h。不縮短REMS睡眠，無宿醉后遺效應(yīng)。第三節(jié)非苯二氮卓類臨床應(yīng)用： 可用于頑固性失眠或?qū)ζ渌呙咚幮Ч患训幕颊??？捎糜谛焊邿?、子癇以及破傷風(fēng)等驚厥。注意安全范圍較小。 口服因其具有強(qiáng)烈的胃粘膜刺激性，一般以10%溶液口服。直腸給藥，可減少刺激性。第三節(jié)非苯二氮卓類不良反應(yīng)： 久用可產(chǎn)生耐受和成癮，戒斷癥狀較嚴(yán)重，應(yīng)防止濫用。第三節(jié)非苯二氮卓類第三節(jié)非苯二氮卓類丁螺環(huán)酮（buspirone）抗焦慮作用與地西泮相似，但無鎮(zhèn)靜、