幾種高血壓藥物說(shuō)明書

1、瑞舒伐他汀鈣片說(shuō)明書【藥品名稱】通用名稱：瑞舒伐他汀鈣片【成份】本品活性成份為瑞舒伐他汀鈣?；瘜W(xué)名稱：雙-(E)-7-4-(4-氟基苯基)-6-異丙基-2-甲基(甲磺酰基)氨基-嘧啶-5-基(3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽（2：1）【適應(yīng)癥】本品適用于經(jīng)飲食控制和其它非藥物治療（如：運(yùn)動(dòng)治療、減輕體重）仍不能適當(dāng)控制血脂異常的原發(fā)性高膽固醇血癥（IIa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥）或混合型血脂異常癥（IIb型）。本品也適用于純合子家族性高膽固醇血癥的患者，作為飲食控制和其它降脂措施（如LDL去除療法）的輔助治療，或在這些方法不適用時(shí)使用。【規(guī)格】按瑞舒伐他汀計(jì)5 mg 10m

2、g 20mg【用法用量】在治療開(kāi)始前，應(yīng)給予患者標(biāo)準(zhǔn)的降膽固醇飲食控制，并在治療期間保持飲食控制。本品的使用應(yīng)遵循個(gè)體化原則，綜合考慮患者個(gè)體的膽固醇水平、預(yù)期的心血管危險(xiǎn)性以及發(fā)生不良反應(yīng)的潛在危險(xiǎn)性?？诜?。本品常用起始劑量為5mg，一日一次。起始劑量的選擇應(yīng)綜合考慮患者個(gè)體的膽固醇水平、預(yù)期的心血管危險(xiǎn)性以及發(fā)生不良反應(yīng)的潛在危險(xiǎn)性。對(duì)于那些需要更強(qiáng)效地降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的患者可以考慮10mg一日一次作為起始劑量，該劑量能控制大多數(shù)患者的血脂水平。如有必要，可在治療4周后調(diào)整劑量至高一級(jí)的劑量水平。本品每日最大劑量為20mg。本品可在一天中任何時(shí)候給藥，可在進(jìn)食或空腹時(shí)服

3、用。腎功能不全患者用藥輕度和中度腎功能損害的患者無(wú)需調(diào)整劑量。重度腎功能損害的患者禁用本品的所有劑量。肝功能損害患者用藥在Child-Pugh評(píng)分不高于7的受試者，瑞舒伐他汀的全身暴露量不升高。在Child-Pugh評(píng)分8和9的受試者，觀察到全身暴露量的升高。在這些患者，應(yīng)考慮對(duì)腎功能的評(píng)估。沒(méi)有在Child-Pugh評(píng)分超過(guò)9的患者中使用本品的經(jīng)驗(yàn)。本品禁用于患有活動(dòng)性肝病的患者。人種已觀察到亞洲人受試者的全身暴露量增加。在決定有亞裔人血統(tǒng)的患者的用藥劑量時(shí)應(yīng)考慮該因素?！静涣挤磻?yīng)】本品所見(jiàn)的不良反應(yīng)通常是輕度的和短暫性的。在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，因不良事件而退出試驗(yàn)的患者不到4%。不良事件的頻率

4、按如下次序排列：常見(jiàn)（1%10%，含1%）；偶見(jiàn)（0.1%1%，含0.1%）；罕見(jiàn)（0.01%0.1%，含0.01%）；十分罕見(jiàn)（5ULN），應(yīng)中止治療（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。對(duì)肝臟的影響：同其它HMGCoA還原酶抑制劑一樣，在少數(shù)服用本品的患者中觀察到劑量相關(guān)的轉(zhuǎn)氨酶升高；大多數(shù)病例是輕度的、無(wú)癥狀的和短暫的。上市后經(jīng)驗(yàn)：除上述反應(yīng)外，在本品的上市后使用過(guò)程中報(bào)告了下列不良事件：肝膽系統(tǒng)疾病： 十分罕見(jiàn)：黃疸，肝炎； 罕見(jiàn)：肝轉(zhuǎn)氨酶升高。肌肉骨骼系統(tǒng)疾?。?罕見(jiàn)：關(guān)節(jié)痛神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?十分罕見(jiàn)：多發(fā)性神經(jīng)病，記憶喪失【禁忌】 對(duì)瑞舒伐他汀或本品中任何成份過(guò)敏者。 活動(dòng)性肝病患者，包括原因不明的血

5、清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高和任何血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)3倍的正常值上限（ULN）的患者。 嚴(yán)重的腎功能損害的患者（肌酐清除率5ULN），應(yīng)在57天內(nèi)再進(jìn)行檢測(cè)確認(rèn)。若重復(fù)檢測(cè)確認(rèn)患者CK基礎(chǔ)值5ULN，則不可以開(kāi)始治療。治療前和其它HMGCoA還原酶抑制劑一樣，有肌病/橫紋肌溶解癥易患因素的患者使用本品時(shí)應(yīng)慎重。這些因素包括：腎功能損害 甲狀腺機(jī)能減退 本人或家族史中有遺傳性肌肉疾病 既往有其它HMG-CoA還原酶抑制劑或貝特類的肌肉毒性史的 酒精濫用 年齡70歲 可能發(fā)生血藥濃度升高的情況 同時(shí)使用貝特類 對(duì)這些患者，應(yīng)考慮治療的可能利益與潛在危險(xiǎn)的關(guān)系，建議給予臨床監(jiān)測(cè)。若患者CK基礎(chǔ)值明顯升高（5UL

6、N），則不應(yīng)開(kāi)始治療。治療中應(yīng)要求患者立即報(bào)告原因不明的肌肉疼痛、無(wú)力或痙攣，特別是在伴有不適和發(fā)熱時(shí)。應(yīng)檢測(cè)這些患者的CK水平。若CK值明顯升高（5ULN）或肌肉癥狀嚴(yán)重并引起整天的不適（即使CK5ULN），應(yīng)中止治療。若癥狀消除且CK水平恢復(fù)正常，可考慮重新給予本品或換用其它HMGCoA還原酶抑制劑的最低劑量，并密切觀察。 對(duì)無(wú)癥狀的患者定期檢測(cè)CK水平是不需要的。在臨床研究中，沒(méi)有證據(jù)表明在少數(shù)同時(shí)使用本品和其它治療的患者中藥物對(duì)骨骼肌的影響增加。但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在其它HMGCoA還原酶抑制劑與貝酸類衍生物（包括吉非貝齊）、環(huán)孢素、煙酸、吡咯類抗真菌藥、蛋白酶抑制劑或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合并使

7、用的患者中，肌炎和肌病的發(fā)生率增高。吉非貝齊與一些HMGCoA還原酶抑制劑同時(shí)使用，可增加肌病發(fā)生的危險(xiǎn)。因此，不建議本品與吉非貝齊合用。應(yīng)慎重權(quán)衡本品與貝特類或煙酸合用以進(jìn)一步改善脂質(zhì)水平的益處與這種合用的潛在危險(xiǎn)。對(duì)任何伴有提示為肌病的急性重癥或易于發(fā)生繼發(fā)于橫紋肌溶解的腎衰（如敗血癥、低血壓、大手術(shù)、外傷、嚴(yán)重的代謝、內(nèi)分泌和電解質(zhì)異常，或未經(jīng)控制的癲癇）的患者，不可使用本品。對(duì)肝臟的影響同其它HMGCoA還原酶抑制劑一樣，過(guò)量飲酒和/或有肝病史者應(yīng)慎用本品。建議在開(kāi)始治療前及開(kāi)始后第3個(gè)月進(jìn)行肝功能檢測(cè)。若血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常值上限3倍，本品應(yīng)停用或降低劑量。對(duì)繼發(fā)于甲狀腺機(jī)能低下或

8、腎病綜合癥的高膽固醇血癥，應(yīng)在開(kāi)始本品治療前治療原發(fā)疾病。人種藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，亞洲人受試者的藥物暴露量高于高加索人。蛋白酶抑制劑不建議與蛋白酶抑制劑合用。對(duì)駕駛車輛和操縱機(jī)器的影響確定本品對(duì)駕駛車輛和操縱機(jī)器的影響的研究尚未進(jìn)行。然而，根據(jù)藥效學(xué)特性，本品不大可能影響這些能力。在駕駛車輛和操縱機(jī)器時(shí)，應(yīng)考慮到治療中可能會(huì)發(fā)生眩暈?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】本品禁用于孕婦及哺乳期婦女用藥。有可能懷孕的婦女應(yīng)該采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?。由于膽固醇和其它膽固醇生物合成產(chǎn)物對(duì)胚胎的發(fā)育很重要，來(lái)自HMG-CoA還原酶抑制的危險(xiǎn)性超過(guò)了對(duì)孕婦治療的益處。動(dòng)物研究提供了有限的生殖毒性的證據(jù)。若患者在使用本品過(guò)

9、程中懷孕，應(yīng)立即中止治療。瑞舒伐他汀能分泌入大鼠乳汁。尚無(wú)有關(guān)瑞舒伐他汀分泌入人乳的資料?！緝和盟帯勘酒吩趦和陌踩院陀行陨形唇ⅰ嚎剖褂玫慕?jīng)驗(yàn)局限于少數(shù)（年齡8歲）純合子家族性高膽固醇血癥的患兒。因此，目前不建議兒科使用本品?！纠夏暧盟帯繜o(wú)需調(diào)整劑量?！舅幬锵嗷プ饔谩凯h(huán)孢素：本品與環(huán)孢素合并使用時(shí)，瑞舒伐他汀的AUC比在健康志愿者中所觀察到的平均高7倍（與服用本品同樣劑量的相比）。合用不影響環(huán)孢素的血漿濃度。維生素K拮抗劑：同其它HMGCoA還原酶抑制劑一樣，對(duì)同時(shí)使用維生素K拮抗劑（如：華法林）的患者，開(kāi)始使用本品或逐漸增加本品劑量可能導(dǎo)致INR升高。停用本品或逐漸降低本品劑量可導(dǎo)

10、致INR降低。在這種情況下，適當(dāng)檢測(cè)INR是需要的。吉非貝齊和其它降脂產(chǎn)品：本品與吉非貝齊同時(shí)使用，可使瑞舒伐他汀的Cmax和AUC增加2倍。根據(jù)專門的相互作用研究的資料，預(yù)計(jì)本品與非諾貝特?zé)o藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，但可能發(fā)生藥效學(xué)相互作用。吉非貝齊、非諾貝特、其它貝特類和降脂劑量（1g/天）的煙酸與HMG-CoA還原酶抑制劑合用使肌病發(fā)生的危險(xiǎn)增加，這可能是由于它們單獨(dú)給藥時(shí)能引起肌病。蛋白酶抑制劑：盡管藥物相互作用的機(jī)制尚不明確，但同時(shí)服用蛋白酶抑制劑可能大大增加瑞舒伐他汀的暴露量。在藥代動(dòng)力學(xué)研究中，健康志愿者同時(shí)服用本品20mg與兩種蛋白酶抑制劑的復(fù)方產(chǎn)品（400mg洛匹那韋/100mg利

11、托那韋），結(jié)果顯示瑞舒伐他汀的穩(wěn)態(tài)AUC(0-24) 和Cmax分別升高了約2倍和5倍。因此，在接受蛋白酶抑制劑治療的HIV患者中，不推薦同時(shí)使用本品（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）?？顾崴帲和瑫r(shí)給予本品和一種含氫氧化鋁鎂的抗酸藥混懸液，可使瑞舒伐他汀的血漿濃度降低約50%。如果在服用本品2小時(shí)后再給予抗酸藥，這種影響可減輕。這種藥物相互作用的臨床意義尚未研究。紅霉素：本品與紅霉素合用導(dǎo)致瑞舒伐他汀的AUC(0-t)下降20、Cmax下降30。這種相互作用可能是由紅霉素引起的胃腸運(yùn)動(dòng)增加所致?？诜茉兴?激素替代治療（HRT）: 同時(shí)使用本品和口服避孕藥，使炔雌醇和炔諾孕酮的AUC分別增加26和34。在選擇

12、口服避孕藥劑量時(shí)應(yīng)考慮這些血藥濃度的升高。尚無(wú)同時(shí)使用本品和HRT的受試者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，因此，不能排除存在類似的相互作用。但是，在臨床試驗(yàn)中，這種聯(lián)合用藥很廣泛，且被患者良好耐受。其他藥物：根據(jù)來(lái)自專門的藥物相互作用研究的數(shù)據(jù)，估計(jì)本品與地高辛不存在有臨床相關(guān)性的相互作用。細(xì)胞色素P450酶：體外和體內(nèi)研究的資料都顯示，瑞舒伐他汀既非細(xì)胞色素P450同工酶的抑制劑，也不是酶誘導(dǎo)劑。另外，瑞舒伐他汀是這些酶的弱底物。瑞舒伐他汀與氟康唑（CYP 2C9和CYP 3A4的一種抑制劑）或酮康唑（CYP 2A6和CYP 3A4的一種抑制劑）之間不存在具有臨床相關(guān)性的相互作用。與伊曲康唑（CYP 3A

13、4的一種抑制劑）合用，瑞舒伐他汀的AUC增加28，這種增加不被認(rèn)為有臨床意義。因此，估計(jì)不存在由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的代謝所致的藥物相互作用?！舅幬镞^(guò)量】本品過(guò)量時(shí)沒(méi)有特殊治療方法。一旦發(fā)生過(guò)量，應(yīng)給予對(duì)癥治療，需要時(shí)采用支持性措施。應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能和CK水平。血液透析可能沒(méi)有明顯療效?！九R床試驗(yàn)】瑞舒伐他汀能降低升高的LDL-膽固醇、總膽固醇和甘油三酯，升高HDL-膽固醇水平。它也能降低ApoB、非HDL-C、VLDL-C、VLDL-TG，升高ApoA-I（見(jiàn)表1）。本品還能降低LDL-C/HDL-C、總膽固醇/HDL-C、非HDL-C/HDL-C以及ApoB/ApoA-I的比值。表1 瑞舒伐他

14、汀鈣片對(duì)原發(fā)性高膽固醇血癥（IIa和IIb型）患者的量效結(jié)果*（相對(duì)于基線值改變的平均百分率）劑量NLDL-CTotal-CHDL-CTGnonHDL-CApoBApoA-I安慰劑13-7-53-3-7-30517-45-3313-35-44-3841017-52-3614-10-48-4242017-55-408-23-51-465本品對(duì)高膽固醇血癥的成年患者有效，不論這些患者是否伴有高甘油三酯血癥，也不論患者的種族、性別和年齡，在一些特殊人群如糖尿病患者或家族性高膽固醇血癥患者中，本品也顯示出相應(yīng)的治療效果。根據(jù)III期臨床研究數(shù)據(jù)的匯總，本品在治療大多數(shù)IIa和IIb型高膽固醇血癥患者（

15、LDL-C的平均基線值約為4.8mmol/L）以達(dá)到歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)（EAS）指導(dǎo)原則的目標(biāo)中有效；接受10mg治療的患者中約80達(dá)到EAS對(duì)LDL-C的目標(biāo)（3mmol/L）。在國(guó)外一項(xiàng)對(duì)雜合子家族性高膽固醇血癥的研究中，共435例患者接受瑞舒伐他汀2080mg的治療。結(jié)果顯示，在劑量遞增至40mg（治療12周）后，LDL-C減少53，33的患者達(dá)到EAS對(duì)LDL-C的目標(biāo)（3mmol/l）。同時(shí)有開(kāi)放性、劑量遞增的研究觀察了2040mg的瑞舒伐他汀對(duì)42例純合子家族性高膽固醇血癥患者的治療效果。在這整個(gè)人群中，LDL-C平均降低22%。在有限數(shù)量患者的臨床研究中，當(dāng)本品與非諾貝特合用時(shí)

16、，對(duì)降低甘油三酯有額外的療效；本品與煙酸合用時(shí)，對(duì)升高HDL-C水平有額外的療效。鑒于本品對(duì)死亡率和發(fā)病率影響的研究尚未完成，瑞舒伐他汀對(duì)與脂質(zhì)異常有關(guān)的并發(fā)癥（如冠心?。┑念A(yù)防作用尚未被證實(shí)。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究（METEOR）中，984名年齡在45至70歲、冠心病發(fā)病低危（Framingham 10年發(fā)病危險(xiǎn)10%）、伴有亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化（經(jīng)檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度CIMT證實(shí)）患者隨機(jī)接受每日一次40mg瑞舒伐他汀或安慰劑治療兩年，這些患者的平均LDL-C為4.0 mmol/L（154.5mg/dL）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與安慰劑相比，瑞舒伐他汀可以顯著降低12個(gè)頸動(dòng)脈節(jié)段最大CI

17、MT的進(jìn)展速率（-0.0145 mm/年 95% 置信區(qū)間 -0.0196, -0.0093; p0.0001）。與基線值相比，瑞舒伐他汀治療組的變化為-0.0014 mm/年 -0.12%/年（無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異），而安慰劑組則進(jìn)一步進(jìn)展，為+0.0131 mm/年 1.12%/年 (p0.0001)。迄今CIMT的降低與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低之間的直接聯(lián)系尚未得到證實(shí)。在中國(guó)進(jìn)行的進(jìn)口藥品注冊(cè)臨床研究的結(jié)果：在中國(guó)進(jìn)行的注冊(cè)臨床研究為隨機(jī)、雙盲、兩組平行分組、采用瑞舒伐他汀鈣片10mg進(jìn)行的為期12周的陽(yáng)性藥物對(duì)照研究。在第12周時(shí)，使用瑞舒伐他汀鈣片10mg仍未達(dá)到ATP III LDL-C目標(biāo)的

18、患者，增加瑞舒伐他汀鈣的劑量至20mg延續(xù)治療8周，此階段為開(kāi)放性、非對(duì)照研究。來(lái)自各危險(xiǎn)分層的201例患者接受了瑞舒伐他汀10mg 12周的治療。本研究隨機(jī)時(shí)的基線血LDL-C為19220.2mg/dl。研究結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀10mg治療12周后血LDL-C的降低百分比率為45.6%；血TC和ApoB的降低百分比率分別為33.2%和40.3%；同時(shí)，瑞舒伐他汀10mg使HDL-C和ApoAI分別升高6.6%和12.5%，使TG降低22.8%。瑞舒伐他汀10mg使78.0%的受試者的LDL-C達(dá)到美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃中關(guān)于成年人高膽固醇血癥的檢測(cè)、評(píng)估和治療的第三次專向調(diào)查報(bào)告（NCEP

19、ATP III）的靶目標(biāo)，在冠心病及其等危癥這一高危人群中的達(dá)標(biāo)率為56.5%。未達(dá)標(biāo)的患者增加劑量至20mg一日一次，共服8周，降脂幅度和達(dá)標(biāo)率進(jìn)一步增加。在起效時(shí)間上，瑞舒伐他汀10mg在治療6周時(shí)已經(jīng)發(fā)揮最大調(diào)脂作用，并持續(xù)至12周研究結(jié)束。本研究中，與瑞舒伐他汀藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率為6.6%，與對(duì)照藥相當(dāng)；研究者判斷無(wú)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。有1例瑞舒伐他汀受試者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者判斷與藥物無(wú)關(guān)。試驗(yàn)期間無(wú)死亡病例報(bào)告。研究中未出現(xiàn)CK升高超過(guò)正常值上限10倍或肌病的受試者，有1例ALT升高超過(guò)正常值上限3倍，無(wú)不適主訴，研究結(jié)束后隨訪恢復(fù)正常，無(wú)其它具臨床意義的生命體征、實(shí)

20、驗(yàn)室指標(biāo)或心電圖改變。有13例患者出現(xiàn)輕度（小于正常值上限3倍）的ALT升高。其中5例基線ALT值已輕度升高，但小于正常值上限的1.5倍。在使用本品20mg的延續(xù)治療中，無(wú)嚴(yán)重不良事件。無(wú)肌病發(fā)生，無(wú)具臨床意義的肝酶升高或其它實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變?！舅幚矶纠怼克幚碜饔萌鹗娣ニ∈且环N選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性的HMG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶是3-羥-3-甲戊二酰輔酶A轉(zhuǎn)變成甲羥戊酸過(guò)程中的限速酶，甲羥戊酸是膽固醇的前體。動(dòng)物試驗(yàn)與細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀被肝臟攝取率高，并具有選擇性，肝臟是降低膽固醇的作用靶器官。體內(nèi)、體外試驗(yàn)結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀能增加細(xì)胞表面的肝LDL受體數(shù)量，由此增

21、強(qiáng)對(duì)LDL的攝取和分解代謝，并抑制肝臟VLDL合成，從而減少VLDL和LDL顆粒的總數(shù)量。對(duì)于純合子與雜合子家族性高膽固醇血癥患者、非家族性高膽固醇血癥患者、混合型血脂異?；颊撸鹗娣ニ∧芙档涂偰懝檀?、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。對(duì)于單純高甘油三酯血癥患者，瑞舒伐他汀能降低總膽固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，并升高HDL-C水平。尚未確定瑞舒伐他汀對(duì)心血管發(fā)病率與死亡率的影響。毒理研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性幾個(gè)同類藥物的犬試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)CNS血管損傷，可見(jiàn)血管周圍出血、水腫、血管周圍單核細(xì)胞浸潤(rùn)。與本類藥物結(jié)構(gòu)相

22、似的一個(gè)藥物，在犬血漿藥物濃度高于人最大推薦劑量下平均濃度30倍的劑量時(shí)，出現(xiàn)劑量依賴性視神經(jīng)退變（視網(wǎng)膜-膝狀體纖維Wallerian變性）。1只雌性犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀90mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量 相當(dāng)于人40mg/天暴露量的100倍），第24天由于瀕死而安樂(lè)死，可見(jiàn)脈絡(luò)叢間質(zhì)水腫、出血、部分壞死。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀6mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的20倍），連續(xù)52周，可見(jiàn)角膜渾濁。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的60倍），連續(xù)12周，可見(jiàn)白內(nèi)障發(fā)生。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀90

23、mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的100倍），連續(xù)4周，可見(jiàn)視網(wǎng)膜發(fā)育不良和視網(wǎng)膜脫落。犬在劑量30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的60倍）時(shí)，連續(xù)給藥1年，未見(jiàn)對(duì)視網(wǎng)膜的影響。遺傳毒性瑞舒伐他汀在Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、CHL細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)中的結(jié)果均為陰性。生殖毒性在大鼠生育力試驗(yàn)中，雄性大鼠自交配前9周至交配期間、雌性大鼠自交配前2周至妊娠第7天經(jīng)口給予5、15、50mg/kg/天，最高劑量下（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的10倍）未見(jiàn)對(duì)生育力的不良影響。犬經(jīng)口給予瑞舒伐他汀

24、30mg/kg/天連續(xù)1個(gè)月，睪丸中可見(jiàn)巨精細(xì)胞（Spermatidic giant cell）。猴經(jīng)口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天連續(xù)6個(gè)月，可見(jiàn)巨精細(xì)胞、輸精管上皮空泡化。犬與猴的上述劑量按體表面積推算分別相當(dāng)于人40mg/天的20倍和10倍。同類藥物也可見(jiàn)類似現(xiàn)象。雌性大鼠交配前至交配后7天經(jīng)口給予5、15、50mg/kg/天，高劑量組（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的10倍）可見(jiàn)胎仔體重減輕、骨化延遲。大鼠自妊娠第7天至哺乳第21天（離乳）經(jīng)口給予2、10、50mg/kg/天，高劑量組（按體表面積推算，大于等于人40mg/天的12倍）可見(jiàn)幼仔存活率降低。家兔自妊

25、娠第6天至哺乳第18天（離乳）經(jīng)口給予0.3、1、3mg/kg/天（按體表面積推算，與人40mg/天相當(dāng)），可見(jiàn)胎仔存活率降低，母體動(dòng)物死亡。瑞舒伐他汀劑量在大鼠中25mg/kg/天、家兔3mg/kg/天未見(jiàn)致畸性（分別按AUC和體表面積推算，與人40mg/天的暴露量相當(dāng)）。致癌性在大鼠104周致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給藥劑量為2、20、60、80mg/kg/天。80mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的20倍）劑量組雌性動(dòng)物可見(jiàn)子宮息肉發(fā)生率顯著升高，低劑量下未見(jiàn)發(fā)生率升高。 在小鼠107周致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給藥劑量為10、60、200mg/kg/天。 200mg/k

26、g/天（按AUC推算，全身暴露量相當(dāng)于人40mg/天暴露量的20倍）劑量組動(dòng)物可見(jiàn)肝細(xì)胞腺瘤/癌發(fā)生率增加，低劑量下未見(jiàn)發(fā)生率升高?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】在國(guó)外完成的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果：吸收：本品口服5小時(shí)后血藥濃度達(dá)到峰值。絕對(duì)生物利用度為20%。 分布：瑞舒伐他汀被肝臟大量攝取，肝臟是膽固醇合成及LDL-C清除的主要部位。瑞舒伐他汀的分布容積約為134L。瑞舒伐他汀的血漿蛋白結(jié)合率（主要是白蛋白）約為90%。代謝：瑞舒伐他汀發(fā)生有限的代謝（約10）。用人肝細(xì)胞進(jìn)行的體外代謝研究顯示，瑞舒伐他汀是細(xì)胞色素P450代謝的弱底物。參與代謝的主要的同工酶是CYP 2C9，2C19、3A4和2D6參與代謝的

27、程度較低。已知的代謝產(chǎn)物為N位去甲基和內(nèi)酯代謝物。N位去甲基代謝物的活性比瑞舒伐他汀低50，而內(nèi)酯代謝物被認(rèn)為在臨床上無(wú)活性。對(duì)循環(huán)中的HMGCoA還原酶的抑制活性，90%以上來(lái)自瑞舒伐他汀。 排泄：約90劑量的瑞舒伐他汀以原形隨糞便排出（包括吸收的和未吸收的活性物質(zhì)），其余部分通過(guò)尿液排出。尿中約5為原形。血漿清除半衰期約為19小時(shí)。清除半衰期不隨劑量增加而延長(zhǎng)。血漿清除率的幾何平均值約為50L/小時(shí)（變異系數(shù)為21.7）。和其它HMGCoA還原酶抑制劑一樣，肝臟對(duì)瑞舒伐他汀的攝取涉及膜轉(zhuǎn)運(yùn)子OATP-C。該轉(zhuǎn)運(yùn)子在肝臟對(duì)瑞舒伐他汀的清除中很重要。線性：瑞舒伐他汀的全身暴露量隨劑量成比例增加

28、。多次給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不變?？诜┝恐袃H約10%的瑞舒伐他汀發(fā)生代謝，主要是N位去甲基。特殊人群：年齡和性別：年齡或性別對(duì)于瑞舒伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)不產(chǎn)生有臨床意義影響。腎功能不全：在一項(xiàng)對(duì)不同程度腎功能損害患者進(jìn)行的研究中，輕度和中度腎臟疾病對(duì)瑞舒伐他汀或N-去甲基代謝物的血漿濃度沒(méi)有影響。但是與健康志愿者相比，嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率99%。 年輕、健康受試者口服10mg本品后，平均峰谷穩(wěn)態(tài)血藥濃度分別為7nmol/L和2nmol/L。高血壓患者(平均年齡64歲)口服20mg本品后的平均峰谷穩(wěn)態(tài)血藥濃度分別為23nmol/L和7nmol/L。由于本品的半數(shù)有效濃度為46nmol/L，

29、所以根據(jù)不同患者，口服510mg本品或口服20mg本品，均可期望達(dá)到24小時(shí)降壓效應(yīng)。本品在年輕、健康受試者體內(nèi)的全身血漿清除率約為0.8L/min，表觀分布容積約為10L/kg。 本品的血藥濃度隨年齡增加，老年高血壓患者(平均年齡74歲)的平均清除率僅為年輕人(平均年齡26歲)的45%，穩(wěn)態(tài)時(shí)年輕患者的AUC只為老年人的39%。 本品的生物利用度受飲食影響。當(dāng)給予高脂餐或碳水化物飲食時(shí)，Cmax增加60%，AUC未見(jiàn)改變。少量清淡飲食(桔子汁、烤面包和谷類食物)不影響本品的藥動(dòng)學(xué)特征。在飲用葡萄柚果汁時(shí)，本品的生物利用度大約增加2倍。未見(jiàn)桔子汁改變本品的動(dòng)力學(xué)行為。 高血壓患者服用本品后，穩(wěn)

30、態(tài)時(shí)的平均血藥濃度峰值比單劑量給藥高20%。降壓作用與非洛地平的血藥濃度相關(guān)。 本品在肝功能不全患者體內(nèi)的清除率為正常年輕受試者的60%。腎功能不全不改變本品的血藥濃度曲線，但是由于尿排泄量下降，所以血漿中的代謝物(無(wú)活性)濃度增高。 動(dòng)物試驗(yàn)表明本品可透過(guò)血-腦脊液屏障和胎盤?！举A 藏】避光，密封保存?！景?裝】鋁塑板包裝，每盒7片。【有 效 期】36 月【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字J20150044【生產(chǎn)企業(yè)】AstraZeneca AB(瑞典)(阿斯利康制藥有限公司分裝)【藥品名稱】 通用名稱：硝苯地平控釋片 商品名稱：硝苯地平控釋片(拜新同) 英文名稱：NifedipineControlled

31、 releasedTablets 拼音全碼：XiaoBenDiPingKongShiPian(BaiXinTong)【主要成份】本品主要成分及其化學(xué)名稱為：2，6-二甲基-4(2-硝基苯基)-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸二甲酯。【成 份】 化學(xué)名：2，6-二甲基-4(2-硝基苯基)-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸二甲酯 分子式：C17H18N2O6 分子量：346.34【性 狀】本品為圓形雙凸的堅(jiān)硬玫瑰紅色薄膜衣片?！具m應(yīng)癥/功能主治】1.高血壓。 2.冠心病。 3.慢性穩(wěn)定性心絞痛（勞累性心絞痛）?！疽?guī)格型號(hào)】30mg*7s【用法用量】1硝苯地平的劑量應(yīng)視患者的耐受性和對(duì)心絞痛的控制情

32、況逐漸調(diào)整。過(guò)量服用硝苯地平可導(dǎo)致低血壓。2從小劑量開(kāi)始服用，一般起始劑量10mg/次，一日3次口服；常用的維持劑量為口服10-20mg/次，一日3次。部分有明顯冠脈痙攣的患者，可用至20-30mg/次，一日3-4次。最大劑量不宜超過(guò)120mg/日。如果病情緊急，可嚼碎服或舌下含服10mg/次，根據(jù)患者對(duì)藥物的反應(yīng)，決定再次給藥。3通常調(diào)整劑量需7-14天。如果患者癥狀明顯，病情緊急，劑量調(diào)整期可縮短。根據(jù)患者對(duì)藥物的反應(yīng)、發(fā)作的頻率和舌下含化硝酸甘油的劑量，可在3天內(nèi)將硝苯地平的用量從10-20mg調(diào)至30mg/次，一日3次。4在嚴(yán)格監(jiān)測(cè)下的住院患者，可根據(jù)心絞痛或缺血性心律失常的控制情況，每隔4-6小時(shí)增加1次，每次10mg。(詳見(jiàn)包裝內(nèi)部說(shuō)明書)【不良反應(yīng)】1常見(jiàn)服藥后出現(xiàn)外周水腫（外周水腫與劑量相關(guān)，服用60mg/日時(shí)的發(fā)生率為4%，服用120mg/日則為12.5%）；頭暈；頭痛；惡心；乏力和面部潮紅（10%）。一過(guò)性低血壓（5%），多不需要停藥（一過(guò)性低血壓與劑量相關(guān)，在劑量60mg/日時(shí)的發(fā)生率為2%，而120mg/日的發(fā)生率為5%）。個(gè)別患者發(fā)生心絞痛，可能與低血壓反應(yīng)有關(guān)。還可見(jiàn)心悸；鼻塞；胸悶；氣短；便秘；腹瀉；胃腸痙攣；腹