膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療(重慶會議)

1、重度膿毒癥和膿毒癥休克重度膿毒癥和膿毒癥休克抗生素治療的抗生素治療的PK/PD第二炮兵總醫(yī)院呼吸及重癥醫(yī)學科第二炮兵總醫(yī)院呼吸及重癥醫(yī)學科張睢揚張睢揚目錄目錄重度膿毒癥和膿毒癥休克的概念重度膿毒癥和膿毒癥休克的概念抗生素理化性質(zhì)、抗生素理化性質(zhì)、PK和和PD重癥膿毒癥和膿毒癥休克的病理生理和對藥物重癥膿毒癥和膿毒癥休克的病理生理和對藥物PK和和PD的影的影響響抗生素的最初優(yōu)化劑量和最佳維持劑量的選擇抗生素的最初優(yōu)化劑量和最佳維持劑量的選擇執(zhí)行經(jīng)驗型抗生素治療的最佳時間執(zhí)行經(jīng)驗型抗生素治療的最佳時間經(jīng)驗型抗生素治療的選擇經(jīng)驗型抗生素治療的選擇引言引言重度膿毒癥和膿毒癥休克患者抗生素治療的重度膿毒

2、癥和膿毒癥休克患者抗生素治療的PK/PD是一個特是一個特別受關注的問題別受關注的問題重度膿毒癥和膿毒癥休克各種病理生理的狀態(tài)可能已經(jīng)改變重度膿毒癥和膿毒癥休克各種病理生理的狀態(tài)可能已經(jīng)改變了藥物的了藥物的PK運行狀況運行狀況.重要的是為調(diào)控目的規(guī)定藥物劑量的藥代學研究來自于健康重要的是為調(diào)控目的規(guī)定藥物劑量的藥代學研究來自于健康志愿者志愿者ICU患者和臨床穩(wěn)定患者間在一些抗生素的劑量使用上可能患者和臨床穩(wěn)定患者間在一些抗生素的劑量使用上可能也會出現(xiàn)顯著性的不同也會出現(xiàn)顯著性的不同Sepsis SyndromeSystemic inflammatory response Syndrome(SIR

3、S)系統(tǒng)性炎癥反應綜合征系統(tǒng)性炎癥反應綜合征Sepsis膿毒癥膿毒癥Bacteremia (fungemia) 菌血癥菌血癥Severe sepsis嚴重膿毒癥嚴重膿毒癥Septic shock膿毒性休克膿毒性休克Multiple organ dysfunction syndrome（MODS）多器官功能障礙多器官功能障礙重度膿毒癥和膿毒癥休克的概念重度膿毒癥和膿毒癥休克的概念膿毒癥定義：膿毒癥是病原體與宿主免疫系統(tǒng)、炎癥反應、膿毒癥定義：膿毒癥是病原體與宿主免疫系統(tǒng)、炎癥反應、凝血反應之間相互作用，造成機體器官功能損害的復雜臨床凝血反應之間相互作用，造成機體器官功能損害的復雜臨床綜合癥。綜合

4、癥。Sepsis =感染感染+SIRSSevere sepsis=Sepsis+急性器官功能不全急性器官功能不全Septic shock=Severe sepsis+液體復蘇難以糾正的低血壓液體復蘇難以糾正的低血壓MODS=超過一個器官的機能障礙超過一個器官的機能障礙 診斷不需要陽性的血培養(yǎng)結果診斷不需要陽性的血培養(yǎng)結果 全身炎癥反應綜合癥全身炎癥反應綜合癥(SIRS):n體溫體溫 38 或或 90 次次/min ; n呼吸頻率呼吸頻率 20 次次/ min 或或PaCO2 12 109 / L 或或 10%。 符合以上符合以上2項項抗生素理化性質(zhì)、抗生素理化性質(zhì)、PK和和PD按照理化溶解特性

5、按照理化溶解特性 水溶性抗生素：水溶性抗生素：優(yōu)先分布血管內(nèi)和間隙體液中，不能夠通過脂質(zhì)細胞膜，細胞內(nèi)不能通優(yōu)先分布血管內(nèi)和間隙體液中，不能夠通過脂質(zhì)細胞膜，細胞內(nèi)不能通過滲透到達有效的濃度過滲透到達有效的濃度.分布容積（分布容積（ volume of distribution ，Vd) 等于細胞外水，通常符合分布等于細胞外水，通常符合分布于于0.1 L/kg 和和 0.3 L /kg 之間之間 脂溶性抗生素脂溶性抗生素能夠通過脂質(zhì)細胞膜，分布細胞內(nèi)和進入脂肪組織能夠通過脂質(zhì)細胞膜，分布細胞內(nèi)和進入脂肪組織脂溶性抗生素脂溶性抗生素Vd依賴于脂肪組織的量，脂肪組織的量通常與總體重成比依賴于脂肪組

6、織的量，脂肪組織的量通常與總體重成比例例Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324抗生素按照理化溶解特性分類及特性抗生素按照理化溶解特性分類及特性 PK 和和 PD 的的概念概念藥代動力學（藥代動力學（Pharmacokinetics ，PK）是指機體對藥物的是指機體對藥物的作用，包括吸收、分布、代謝和排泄作用，包括吸收、分布、代謝和排泄藥效學（藥效學（Pharmacodynamics ，PD）描述藥物對機體的生化描述藥物對

7、機體的生化和生理作用及其作用機制和生理作用及其作用機制.即藥物對機體的作用（或抗生素即藥物對機體的作用（或抗生素對細菌）對細菌）藥物動力學的相關參數(shù)藥物動力學的相關參數(shù)Cmax：單一劑量后達到的峰濃度（單一劑量后達到的峰濃度（peak concentration achieved after a single dose ，Cmax) Vd：液體的表觀容積（液體的表觀容積（Vd: the apparent volume of fluid），含有給予），含有給予的全部藥物劑量，如在血漿中相同濃度的全部藥物劑量的全部藥物劑量，如在血漿中相同濃度的全部藥物劑量CL：清除（清除（clearance ，C

8、L)，藥物通過代謝和分泌從機體中不可逆喪失，藥物通過代謝和分泌從機體中不可逆喪失的定量的定量Ct：靶目標濃度靶目標濃度清除半衰期清除半衰期（elimination half-life）：血漿濃度降低到一半的時間）：血漿濃度降低到一半的時間 蛋白結合蛋白結合（protein binding）：藥物結合到血漿蛋白的部分）：藥物結合到血漿蛋白的部分AUC 0-24： 24小時曲線下面積（小時曲線下面積（AUC 0-24 ）：）：0-24小時在濃度曲線下小時在濃度曲線下得總面積得總面積藥效學和藥效學和PK/PD 藥效學是研究藥物濃度和效應之間的聯(lián)系藥效學是研究藥物濃度和效應之間的聯(lián)系PK/PD 方法尋

9、求在劑量和藥理學效應之間建立一種聯(lián)系方法尋求在劑量和藥理學效應之間建立一種聯(lián)系 PK與與PD間的聯(lián)系間的聯(lián)系From Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: Rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998;26:112.) 抗生素抗生素劑量劑量血漿血漿有效濃度有效濃度和持續(xù)時間和持續(xù)時間吸收吸收分佈分佈排泄排泄Pharmacokinetics 藥代動力學藥代動力學Phamacodynamics藥效學藥效學組織和體液中組織和體液中

10、有效濃度有效濃度和持續(xù)時間和持續(xù)時間感染部位感染部位有效濃度有效濃度和持續(xù)時間和持續(xù)時間藥理、藥理、毒理學作用毒理學作用抗菌效果及抗菌效果及抗菌時間抗菌時間重度膿毒癥和膿毒癥休克的病理生理重度膿毒癥和膿毒癥休克的病理生理1、組織低灌注、組織低灌注2、器官功能不全、器官功能不全組織低灌注組織低灌注膿毒性休克（暖休克）的第一階段膿毒性休克（暖休克）的第一階段重要器官發(fā)生低灌注：重要器官發(fā)生低灌注：動脈血管擴張，末梢動脈的阻力降低，心輸動脈血管擴張，末梢動脈的阻力降低，心輸出量正?；蚍瓷湫栽黾?，重要器官發(fā)生低灌注（如，腦或肺），而由于出量正常或反射性增加，重要器官發(fā)生低灌注（如，腦或肺），而由于末梢

11、動脈的擴張和增加了心臟做功，末梢組織和非重要器官仍然接受較末梢動脈的擴張和增加了心臟做功，末梢組織和非重要器官仍然接受較高的血流量；高的血流量；重要器官目標靶點出現(xiàn)抗生素的亞治療濃度：重要器官目標靶點出現(xiàn)抗生素的亞治療濃度：在重要器官感染在重要器官感染的開始階段期間，重要器官的低灌注使抗生素的釋放減少，目標位點出的開始階段期間，重要器官的低灌注使抗生素的釋放減少，目標位點出現(xiàn)抗生素的亞治療濃度（例如，呼吸道感染）現(xiàn)抗生素的亞治療濃度（例如，呼吸道感染）藥物的藥物的CL增加，增加，T1/2明顯減少：明顯減少：在器官功能未衰竭的情況下，腎在器官功能未衰竭的情況下，腎動脈擴張，腎血流量增加，水溶性抗

12、生素的分泌和排除明顯增加，脂溶動脈擴張，腎血流量增加，水溶性抗生素的分泌和排除明顯增加，脂溶性抗生素中等量的分泌和排除增加，藥物的性抗生素中等量的分泌和排除增加，藥物的T1/2明顯減少；明顯減少；低白蛋白血癥對藥物低白蛋白血癥對藥物PK/PD的影響：的影響：低白蛋白血癥，與蛋白結合低白蛋白血癥，與蛋白結合的藥物減少，血漿中游離抗生素增加，抗生素的分泌和排除增加的藥物減少，血漿中游離抗生素增加，抗生素的分泌和排除增加膿毒性休克的第二階段：膿毒性休克的第二階段：藥物釋放到末梢組織的量減少：藥物釋放到末梢組織的量減少：心輸出量減少和心輸出量減少和BP的降低，末梢的降低，末梢組織的血流量減少，發(fā)生低灌

13、注；血流量改變減少了藥物釋放到末梢組組織的血流量減少，發(fā)生低灌注；血流量改變減少了藥物釋放到末梢組織的量；織的量；末梢靶位點藥物濃度降低：末梢靶位點藥物濃度降低：復蘇引起的液體改變、血管滲透性增加復蘇引起的液體改變、血管滲透性增加使毛細血管滲漏和水腫，增加了血漿和溶質(zhì)（例如，親水性抗生素）運使毛細血管滲漏和水腫，增加了血漿和溶質(zhì)（例如，親水性抗生素）運轉到血管外細胞外液，但由于稀釋的影響，靶位點得藥物濃度明顯減少；轉到血管外細胞外液，但由于稀釋的影響，靶位點得藥物濃度明顯減少；末梢靶組織出現(xiàn)抗生素的亞治療濃度末梢靶組織出現(xiàn)抗生素的亞治療濃度：末梢組織經(jīng)常是感染的源末梢組織經(jīng)常是感染的源頭，低灌

14、注導致感染部位不能夠達到有效的抗生素治療濃度，嚴重影響頭，低灌注導致感染部位不能夠達到有效的抗生素治療濃度，嚴重影響抗感染療效?？垢腥警熜АＤI功能不全腎功能不全一些因子能夠促進危重癥患者的急性腎損傷一些因子能夠促進危重癥患者的急性腎損傷 （acute kidney injury ，AKI）：）：AKI的早期識別和腎功能的正確評估對于水溶性抗的早期識別和腎功能的正確評估對于水溶性抗生素劑量的調(diào)整必不可少；生素劑量的調(diào)整必不可少；CrCL作為腎小球濾過率代理項在重癥病患者時應小心地解作為腎小球濾過率代理項在重癥病患者時應小心地解讀：讀：血漿的肌酐濃度除了腎功能外，還有許多原因引起其變化，對血漿的肌

15、酐濃度除了腎功能外，還有許多原因引起其變化，對GFR不恰當評估，會導致不適當?shù)目股貏┝空{(diào)整不恰當評估，會導致不適當?shù)目股貏┝空{(diào)整 。如果條件容許，對重癥患者使用如果條件容許，對重癥患者使用 8、12、或、或24小時的尿小時的尿 CrCL估計估計GFR或許更佳或許更佳 。Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324肝功能不全肝功能不全感染相關的膽汁阻塞和肝細胞損害為常見原因，與細菌毒素感染相關的膽汁阻塞和肝細胞損害為常見原因

16、，與細菌毒素反應和自身毒素的損害有關；次為器官的低灌注、溶血或肝反應和自身毒素的損害有關；次為器官的低灌注、溶血或肝毒性藥物的使用；毒性藥物的使用；評估肝功能不全的程度：黃疸、肝酶、膽紅素、血氨和肝合評估肝功能不全的程度：黃疸、肝酶、膽紅素、血氨和肝合成的白蛋白和成的白蛋白和a1酸糖蛋白減少；酸糖蛋白減少；損傷新陳代謝，肝臟代謝的脂溶性抗生素清除降低；白蛋白損傷新陳代謝，肝臟代謝的脂溶性抗生素清除降低；白蛋白減低影響高度蛋白結合抗生素的減低影響高度蛋白結合抗生素的 PK，導致，導致Vd增大；增大；嚴重肝功能不全，使用嚴重肝功能不全，使用RRT和吸附柱對水溶性抗生素的清除和吸附柱對水溶性抗生素的

17、清除增加。增加。Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324重度膿毒癥和膿毒癥休克重度膿毒癥和膿毒癥休克對藥物對藥物PK和和PD的影響的影響抗生素抗生素PD顯著改變的原因顯著改變的原因休克使血液動力學發(fā)生改變休克使血液動力學發(fā)生改變-Vd的變化的變化肝臟和腎臟發(fā)生功能障礙的頻率增加肝臟和腎臟發(fā)生功能障礙的頻率增加較高的未被認識到的免疫功能失調(diào)的流行病學較高的未被認識到的免疫功能失調(diào)的流行病學有有MDR病原菌感染的傾向病原菌感染

18、的傾向如果快速開始有效的抗生素治療失敗，副作用的發(fā)生頻率又如果快速開始有效的抗生素治療失敗，副作用的發(fā)生頻率又顯著增加顯著增加Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324對抗生素對抗生素PK/PD的影響因素的影響因素抗生素的分布容積改變：抗生素的分布容積改變：Vd增加，靶器官或靶組織的藥物增加，靶器官或靶組織的藥物濃度降低濃度降低1、液體溢出：水腫、膿毒癥、創(chuàng)傷、低白蛋白血癥、輸入液、液體溢出：水腫、膿毒癥、創(chuàng)傷、低白蛋白血癥

19、、輸入液體過量、腎和心功能衰竭體過量、腎和心功能衰竭2、液體喪失：外科引流和燒傷、液體喪失：外科引流和燒傷3、局部液體過量：胸腔積液和腹水、局部液體過量：胸腔積液和腹水Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324對抗生素對抗生素PK/PD的影響因素的影響因素抗生素的腎清除率增加：抗生素的腎清除率增加：燒傷燒傷高的血液動力學高的血液動力學使用了血液動力學活性的藥物使用了血液動力學活性的藥物藥物濫用藥物濫用Marta Ulldem

20、olins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324右圖：右圖：ICU患者中呈現(xiàn)患者中呈現(xiàn)PK的改變，可能改變了抗生素中細菌的暴露；的改變，可能改變了抗生素中細菌的暴露；中圖：普遍出現(xiàn)抗生素的中圖：普遍出現(xiàn)抗生素的Vd增大和較低的抗生素濃度；增大和較低的抗生素濃度；左圖：左圖：Cl的增加同的增加同AUC, T1/2 和和 TMIC的減少相聯(lián)系。的減少相聯(lián)系。Joao Goncalves-Pereira,et al. Critical Care 2011, 1

21、5:R206 ICU患者膿毒癥時不同患者膿毒癥時不同-內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素 Vd的不均一性變化的不均一性變化空心圈：空心圈：健康自愿者的健康自愿者的Vd；實心方塊：實心方塊：57項研究的項研究的Vd平均值；平均值；實線：實線：57項項研究研究Vd的平均值分布范圍。的平均值分布范圍。Joao Goncalves-Pereira ,et al.Critical Care 2011, 15:R206 重度膿毒癥和膿毒癥休克對抗生素重度膿毒癥和膿毒癥休克對抗生素PK的影響的影響Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Tex

22、toris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients: proof of concept -內(nèi)酰胺抗生素在治療重癥患者時的藥物內(nèi)酰胺抗生素在治療重癥患者時的藥物 濃度檢測：概念的證明濃度檢測：概念的證明Roberts JA ,et al. Int J Antimicrob Agents . 2010 ; 36: 332 - 339Therapeutic drug monitoring of beta-lactams

23、in critically ill patients: proof of concept 在膿毒癥的開始階段，在膿毒癥的開始階段，Vd和和CL通常增加，抗生素劑量必須通常增加，抗生素劑量必須調(diào)整調(diào)整通過對危重患者，包括通過對危重患者，包括MODS的的b lactam抗生素的治療監(jiān)控抗生素的治療監(jiān)控(TDM)發(fā)現(xiàn)：發(fā)現(xiàn)：在治療的開始階段，在治療的開始階段，70%的患者沒有達到適當?shù)目股刂委煹幕颊邲]有達到適當?shù)目股刂委煗舛?，濃度?50.4%的患者需要增加劑量，的患者需要增加劑量， 23.7%需要減少需要減少Roberts JA ,et al. Int J Antimicrob Agents

24、. 2010 ; 36: 332 - 339Insufficient -lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock內(nèi)酰胺類抗生素在嚴重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足Taccone et al. Critical Care 2010, 14:R126內(nèi)酰胺類藥物推薦劑量在內(nèi)酰胺類藥物推薦劑量在ICU嚴重感染人群嚴重感染人群是否足量？是否足量？ICU重癥感染人群重癥感染人群(嚴重膿毒癥和感染性休克嚴重膿毒癥和感染性休克)體內(nèi)狀態(tài)與普通患體內(nèi)狀態(tài)與普通患者不同，可能造成抗生素藥代動力學的變化

25、者不同，可能造成抗生素藥代動力學的變化納入比利時納入比利時4家家ICU80例嚴重膿毒癥和感染性休克早期患者，進例嚴重膿毒癥和感染性休克早期患者，進行連續(xù)血藥濃度監(jiān)測，研究如下四種行連續(xù)血藥濃度監(jiān)測，研究如下四種內(nèi)酰胺類藥物：內(nèi)酰胺類藥物：觀測指標：觀測指標：血藥濃度血藥濃度4倍銅綠假單胞菌倍銅綠假單胞菌MIC的時間比例的時間比例 (T 4 MIC (%)藥物是否足量判斷標準：藥物是否足量判斷標準：T 4 MIC (%)是否達到理論要求是否達到理論要求哌拉西林哌拉西林他唑巴坦他唑巴坦頭孢吡頭孢吡肟肟美羅培美羅培南南頭孢他頭孢他啶啶結果：除美羅培南外，其余藥物劑量均不足結果：除美羅培南外，其余藥物

26、劑量均不足美羅培南美羅培南(n=16)頭孢他啶頭孢他啶(n=18)頭孢吡肟頭孢吡肟(n=19) 哌拉西林他唑哌拉西林他唑巴坦巴坦(n=27)首劑標準劑量1g2g2g4.5g理論要求的T 4 MIC(%)40%70%70%50%實際T 4 MIC(%)的均值57%45%34%33%達標患者數(shù)(%)12(75%)5(28%)3(16%)12(44%)是否達標重癥感染患者在使用頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦標重癥感染患者在使用頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦標準劑量后，對銅綠假單胞菌或準劑量后，對銅綠假單胞菌或MIC值更高細菌血藥濃度不足值更高細菌血藥濃度不足美羅培南標準劑量使用后，美羅培

27、南標準劑量使用后，T 4 MIC（%）均值高于理論要求）均值高于理論要求，使使75%患者達標患者達標液體改變對抗生素液體改變對抗生素PK特性的影響特性的影響 液體改變對抗生素液體改變對抗生素PK特征的影響特征的影響根據(jù)腎功能，推薦腎排除抗生素的使用劑量根據(jù)腎功能，推薦腎排除抗生素的使用劑量CRRT時常用抗生素的推薦劑量時常用抗生素的推薦劑量MODS時對抗生素時對抗生素PK的影響的影響重度膿毒癥和膿毒癥休克時重度膿毒癥和膿毒癥休克時抗生素的最初優(yōu)化劑量抗生素的最初優(yōu)化劑量按照抗生素的按照抗生素的殺菌方式分類殺菌方式分類濃度依賴型抗生素：濃度依賴型抗生素：伴延長的持續(xù)效應 氨基糖甙類 喹諾酮類 P

28、K/PD參數(shù)：與 AUC0-24/MIC 或或 Cmax/MIC相關時間依賴型時間依賴型 抗生素：不伴持續(xù)效應 -內(nèi)酰胺酶類 PK/PD參數(shù)：與MIC上的時間(TMIC)相關有時間依賴性的濃度依賴型抗生素：有時間依賴性的濃度依賴型抗生素： 伴中等度至延長的持續(xù)效應 大環(huán)內(nèi)酯類 氮雜內(nèi)酯類 克林霉素 四環(huán)素類 糖肽類 噁唑烷酮類 PK/PD參數(shù)：與 AUC/MIC比值相關Craig, 4th ISAAR, Seoul 2003抗生素的最初負荷劑量抗生素的最初負荷劑量最初最初24h首次劑量首次劑量-負荷劑量負荷劑量(LD)： 單獨依賴于藥物的單獨依賴于藥物的Vd(LD = VdCt（目標藥物濃度）

29、（目標藥物濃度）)，與肝、腎功能無關，應該高于常規(guī)的標準，與肝、腎功能無關，應該高于常規(guī)的標準劑量；劑量； 出現(xiàn)稀釋效應或第三間隙現(xiàn)象：出現(xiàn)稀釋效應或第三間隙現(xiàn)象：毛細血管滲漏和液體復蘇，使細毛細血管滲漏和液體復蘇，使細胞外液容積擴大，擴大了抗生素的胞外液容積擴大，擴大了抗生素的Vd和和CL，出現(xiàn)稀釋效應或第三間隙，出現(xiàn)稀釋效應或第三間隙現(xiàn)象，當使用標準抗生素現(xiàn)象，當使用標準抗生素LD時，時，Ct可能被減少；可能被減少；對水溶性抗生素有較大的影響：對水溶性抗生素有較大的影響：-lactams、glycopeptides、aminoglycosides。Marta Ulldemolins et

30、al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eur J Anaesthesiol 2011;28:318-324重度膿毒癥和膿毒癥休克抗生素重度膿毒癥和膿毒癥休克抗生素的最佳維持劑量的最佳維持劑量必須根據(jù)藥物的清除狀況和肝、腎功能狀態(tài)進行調(diào)整和指導必須根據(jù)藥物的清除狀況和肝、腎功能狀態(tài)進行調(diào)整和指導；時間依賴型抗生素：減劑量，不減次數(shù)；時間依賴型抗生素：減劑量，不減次數(shù)；濃度依賴型抗生素：減次數(shù)，不減劑量。濃度依賴型抗生素：減次數(shù)，不減劑量。Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210

31、1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324MODS時抗生素時抗生素LD和和MD的普遍指南的普遍指南MODS時特殊抗生素時特殊抗生素LD和和MD的劑量推薦的劑量推薦MODS時特殊抗生素時特殊抗生素LD和和MD的劑量推薦的劑量推薦藥物藥物-蛋白結合改變的主要影響因素蛋白結合改變的主要影響因素常用抗生素藥物常用抗生素藥物-蛋白結合率蛋白結合率低蛋白血癥對抗生素低蛋白血癥對抗生素Vd和和CL的影響的影響低蛋白血癥對抗生素低蛋白血癥對抗生素Vd和和CL的影響的影響低蛋白血癥時，高蛋白結合抗生素的推薦劑量低蛋白血癥時，高蛋白結合

32、抗生素的推薦劑量抗生素開始使用時間生存率的聯(lián)系抗生素開始使用時間生存率的聯(lián)系開始抗生素使用的時間開始抗生素使用的時間選擇抗生素治療的指針選擇抗生素治療的指針感染類型是初始經(jīng)驗治療的主要決定因素感染類型是初始經(jīng)驗治療的主要決定因素不需覆蓋銅綠假單胞菌者不需覆蓋銅綠假單胞菌者皮膚軟組織感染（包括糖尿病足感染）皮膚軟組織感染（包括糖尿病足感染）社區(qū)獲得性肺炎社區(qū)起病腹腔內(nèi)感染社區(qū)獲得性肺炎社區(qū)起病腹腔內(nèi)感染社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎需覆蓋銅綠假單胞菌者需覆蓋銅綠假單胞菌者呼吸機相關性肺炎呼吸機相關性肺炎粒缺發(fā)熱粒缺發(fā)熱大部分不能明確病因的危重感染大部分不能明確病因的危重感染55 宿

33、主的狀態(tài)宿主的狀態(tài) APACHE 評分評分 危險因子是否存在危險因子是否存在危險因子和中重度感染的概念危險因子和中重度感染的概念危險因子：危險因子：影響疾病病理生理和病理的改變，對疾病的發(fā)生、發(fā)展和類影響疾病病理生理和病理的改變，對疾病的發(fā)生、發(fā)展和類型起重要作用；同時誘導細菌型起重要作用；同時誘導細菌MDR的產(chǎn)生和的產(chǎn)生和/或定植，與患或定植，與患者的臨床預后有密切關系的因子稱為危險因子。者的臨床預后有密切關系的因子稱為危險因子。中重度感染：中重度感染：APACHE 評分評分10分的感染性疾病，伴有呼吸衰竭或分的感染性疾病，伴有呼吸衰竭或/和血和血液動力學不穩(wěn)定。例如：重癥肺炎、液動力學不穩(wěn)

34、定。例如：重癥肺炎、Severe Sepsis、Septic Shock、腹膜炎、重癥胰腺炎等。、腹膜炎、重癥胰腺炎等。HCAP、HAP和和VAP感染感染MDR菌的危險因素菌的危險因素 以前的以前的90天內(nèi)用過抗菌治療天內(nèi)用過抗菌治療 本次住院本次住院5天或天或5天以上天以上 社區(qū)或醫(yī)院病房中存在高頻率耐藥菌社區(qū)或醫(yī)院病房中存在高頻率耐藥菌 有有HCAP的危險因素：的危險因素： 最近最近90天內(nèi)住院時間天內(nèi)住院時間2天天 居住在護理院或長期療養(yǎng)院中居住在護理院或長期療養(yǎng)院中 家庭輸液治療（包括抗菌藥物）家庭輸液治療（包括抗菌藥物） 30天內(nèi)有長期透析天內(nèi)有長期透析 家庭傷口護理家庭傷口護理 家

35、庭成員攜帶有多重耐藥菌家庭成員攜帶有多重耐藥菌 有免疫抑制性疾病和有免疫抑制性疾病和/或采用免疫抑制治療或采用免疫抑制治療治療治療 臨床實踐和最近文獻建議的臨床實踐和最近文獻建議的MDR感染的感染的新危險因子：新危險因子：體內(nèi)有固定的置入裝置體內(nèi)有固定的置入裝置過去過去3月內(nèi)使用過抗生素月內(nèi)使用過抗生素慢性和老的肺部疾病（慢性和老的肺部疾病（COPD，支氣管擴張），支氣管擴張）酗酒的歷史酗酒的歷史Poch DS, et al.Semin Respir Crit Care Med. 2009 Feb;30(1):36-45Risk Factor for MDR or PDRLength of h

36、ospital staySurgeryWoundsPrevious infectionairway and/or Fecal colonizationBroad-spectrum ABx (carbapenem, ciprofloxacin)Indwelling CVP or FoleyAdmitted to burn ICU or other ICUMechanical ventilation60感染部位與病原菌的關系感染部位與病原菌的關系注意特殊修正因子/特別是先期抗菌藥物對細菌學的影響 不同感染部位的常見感染性病原體不同感染部位的常見感染性病原體傷口分泌物尿液血液呼吸道標本糞便克雷伯菌屬

37、(12.0)金葡菌 (12.0）不動桿菌(12.1)銅綠假單胞菌(17.0)大腸埃希菌(47.0)腸球菌(18.4)克雷伯菌（6.9）凝(-)葡萄球菌(7.4)金葡菌(23.0)大腸埃希菌(19.0)銅綠假單胞(9.0)克雷伯菌（6.0）凝(-)葡萄球菌(50.2)大腸埃希菌(11.0)金葡菌(5.0)腸球菌屬（6.6）大腸埃希菌(28.0)17712株468株1764株3960株志賀菌屬(25.0)腸球菌屬(11.0)7056株62膿毒癥時不同部位的潛在感染病原菌膿毒癥時不同部位的潛在感染病原菌膿毒癥休克需要緊急處理的常見病因膿毒癥休克需要緊急處理的常見病因出現(xiàn)休克的中毒性巨結腸或難辨梭狀桿

38、菌結腸炎出現(xiàn)休克的中毒性巨結腸或難辨梭狀桿菌結腸炎缺血性的腸病缺血性的腸病內(nèi)臟穿孔內(nèi)臟穿孔腹腔內(nèi)膿腫腹腔內(nèi)膿腫急性阻塞性化膿性膽管炎（急性阻塞性化膿性膽管炎（壞疽性膽囊炎壞疽性膽囊炎感染性壞死性胰腺炎）感染性壞死性胰腺炎）細菌性膿胸細菌性膿胸縱隔炎縱隔炎化膿性隧道感染化膿性隧道感染化膿性植入物感染化膿性植入物感染阻塞性尿路病阻塞性尿路病復雜的腎盂腎炎復雜的腎盂腎炎/腎周膿腫腎周膿腫壞死性軟組織感染壞死性軟組織感染/壞死性筋膜炎壞死性筋膜炎梭狀芽胞桿菌性肌壞死梭狀芽胞桿菌性肌壞死根據(jù)根據(jù)PK/PD原理原理,合理使用抗生素合理使用抗生素了解了解MICs很重要很重要延長滴注時間和持續(xù)滴注方法延長滴注

39、時間和持續(xù)滴注方法兩步點滴法的應用兩步點滴法的應用時間時間 (小時小時)藥物濃度藥物濃度MIC0峰濃度峰濃度:MIC 氨基糖苷類氨基糖苷類 AUC:MICTime MIC -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)脂類大環(huán)內(nèi)脂類PK/PD 參數(shù)圖示Craig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998.Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press.延長和持續(xù)靜脈滴注的應用延長和持續(xù)靜脈滴注的應用時間依賴性抗生素在靜脈滴注溶液中的穩(wěn)定性時間依賴性抗生素在靜脈滴注溶液中的穩(wěn)定性時間依賴性抗生素兩步點滴法的

40、應用時間依賴性抗生素在時間依賴性抗生素在RICU重癥感染患者的使用方法：重癥感染患者的使用方法：每每6-8小時用藥一次；小時用藥一次；每次用藥時首先將一半的劑量在半小時內(nèi)以輸液泵泵入；每次用藥時首先將一半的劑量在半小時內(nèi)以輸液泵泵入；隨后的一半劑量則在隨后的一半劑量則在2.5小時內(nèi)以輸液泵勻速泵入。小時內(nèi)以輸液泵勻速泵入。Experimental verification of the efficacy of optimized two-step infusion therapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model an

41、d Monte Carlo simulation實驗驗證應用蒙特卡洛模擬優(yōu)化兩步實驗驗證應用蒙特卡洛模擬優(yōu)化兩步點滴法的效果點滴法的效果J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8不同劑量不同輸注方法的殺菌活性不同劑量不同輸注方法的殺菌活性J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8MIC=8 g/ml時，應用美平時，應用美平2g Q8h治療治療3種不同克隆株綠膿桿種不同克隆株綠膿桿菌感染，兩步點滴法殺菌活性與其他方法相似，但是最初殺菌感染，兩步點滴法殺菌活性與其他方法相似，但是最初殺菌率高

42、于點滴菌率高于點滴4h組，與其他方法相似組，與其他方法相似菌株菌株1菌株菌株2菌株菌株3不同輸注方法的達標概率不同輸注方法的達標概率應用美平治療綠膿桿菌感染，兩步點滴應用美平治療綠膿桿菌感染，兩步點滴法療效更好法療效更好應用美平應用美平1g Q8h 能夠得到大于能夠得到大于80%的達的達標概率標概率應用美平應用美平2g Q8h能夠得到接近能夠得到接近90%的達的達標概率標概率J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8 兩步法的優(yōu)點兩步法的優(yōu)點更有可能達成更有可能達成%TMIC 、Cmax和縮短和縮短TmaxMIC=2 、4、8g/ml時，有

43、較高的最初殺菌率，優(yōu)化殺菌潛時，有較高的最初殺菌率，優(yōu)化殺菌潛能；能；不增加抗生素單次使用劑量，經(jīng)濟。不增加抗生素單次使用劑量，經(jīng)濟。Combination Therapy Healthcare-associatedPathogen, N (%)Community AcquiredN = 72Community onsetN = 269Hospital - onsetN = 419P. aeruginosa (n = 132)6 (4.5)44 (33.3)82 (62.1)Acinetobacter sp. (n = 63)3 (4.8)16 (25.4)44 (69.8)Other NFG

44、NR (n = 32)0 (0)2 (6.3)30 (93.7)E. coli (n = 232)43 (18.5)102 (44.0)87 (37.5)Klebsiella sp. (n = 188)10 (5.3)61 (32.4)117 (62.2)Enterobacter sp. (n = 76)5 (6.5)24 (31.6)47 (61.8)Other enterobacteriaceae (n = 98)10 (10.2)43 (43.9)45 (45.9)Gram-negative Bacteremia Complicated by Severe Sepsis (N = 760

45、)Micek ST, et al. AAC 2010;54:1742.Antimicrobial ResistanceMicek ST, et al. AAC 2010;54:1742.Empiric Combination Abx Tx Is Associated With Improved Outcome Against Sepsis Due to GNB Micek ST, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(5):1742-1748The Impact of Combination Antibiotic Therapy: Hospital-Onset Healthcare-AssociatedMicek ST, et al. AAC 2010;54:1742.Monotherapy versus Combination Therapy for Bacterial Septic Shoc Includes bot