繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)的治療

1、關(guān)注透析慢性并發(fā)癥之關(guān)注透析慢性并發(fā)癥之繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)定義繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)定義繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperpara-thyroidism，SHPT)是指各種原因所致的低血鈣或高血磷刺激甲狀旁腺過度分泌甲狀旁腺素(parathygland，PTH)引發(fā)的綜合征， SHPT主要見于慢性腎功能衰竭(CRF)患者，是影響CRF或尿毒癥患者預(yù)后的重要并發(fā)癥之一。因此，加強(qiáng)對(duì)尿毒癥SHPT的治療尤為重要。SHPT發(fā)生機(jī)制：發(fā)生機(jī)制：(1) 低鈣血癥及鈣受體的下調(diào) (2) 磷潴留(3) 維生素D 及其受體減少(4) 靶器官對(duì)

2、PTH反應(yīng)下降 (5) 甲狀旁腺自主性增生(6) PTH 降解改變(7) 酸中毒(8) 尿毒癥毒素等 甲狀旁腺主要通過增加分泌及釋放甲狀旁腺激素（PTH），以調(diào)整機(jī)體由于腎臟功能下降導(dǎo)致的鈣磷平衡失調(diào)，起初為一種保護(hù)性調(diào)節(jié)反應(yīng)。CKD時(shí)由于腎臟的排磷能力降低，導(dǎo)致血磷升高，高磷血癥可以刺激骨細(xì)胞FG23分泌增加，F(xiàn)G23可以抑制1-a羥化酶活性，抑制1,25（OH)2D3合成，促進(jìn)其降解，以減少腸道磷的吸收。由于同時(shí)伴有腸道鈣的吸收減少，共同刺激甲狀旁腺分泌PTH增加。PTH的調(diào)節(jié)反饋機(jī)制是通過甲狀旁腺上存在鈣敏感受體（CaSR）和維生素D敏感受體（VDR）實(shí)現(xiàn)的，PTH可刺激腎臟中1a羥化酶

3、合成增加，促進(jìn)骨化三醇的合成，通過增加腸道鈣吸收，促進(jìn)鈣從骨中釋放及增加腎臟鈣的重吸收，促進(jìn)磷排泄，提高血鈣水平。升高血鈣及骨化三醇被甲狀旁腺上的CaSR及VDR感知，會(huì)抑制PTH的進(jìn)一步釋放從而完成此負(fù)反饋調(diào)節(jié)。而CKD患者由于腎臟功能受損不斷進(jìn)展，腎臟排磷能力持續(xù)下降，血磷升高得不到控制，腎臟骨化三醇合成明顯減少，細(xì)胞外鈣離子濃度持續(xù)降低，會(huì)不斷刺激甲狀旁腺增生。研究證實(shí)增生甲狀旁腺中CaSR及VDR表達(dá)下調(diào)，使得甲狀旁腺不能對(duì)已經(jīng)足量的鈣及骨化三醇做出相應(yīng)的抑制PTH分泌反應(yīng)，導(dǎo)致PTH分泌持續(xù)增加，甲狀旁腺進(jìn)一步增生，進(jìn)而發(fā)生SHPT,甚至難治性的SHPT。SHPT發(fā)生機(jī)制：發(fā)生機(jī)制：

4、SHPT的臨床表現(xiàn)（一）的臨床表現(xiàn)（一） 進(jìn)行性骨痛、身高降低、病理性骨折、骨骼畸形、肌肉病變、關(guān)節(jié)周圍鈣化等。 進(jìn)行性加重的皮膚瘙癢，可出現(xiàn)皮膚抓痕、皮膚增厚、膚色灰暗；皮膚鈣化。 神經(jīng)毒性和神經(jīng)肌肉癥狀 PTH的神經(jīng)毒性作用，可引起精神失常、腦電圖紊亂和周圍神經(jīng)病變，也可出現(xiàn)近端肌力減退和肌萎縮。四肢近端肌力進(jìn)行性下降，影響上肢抬舉和走路。 血液系統(tǒng)：腎性貧血進(jìn)行性加重、白細(xì)胞減少、血小板功能不全，使用促紅細(xì)胞生成素治療療效減低。 其它可有骨外組織如心臟瓣膜的鈣化、狹窄及關(guān)閉不全等SHPT的臨床表現(xiàn)（二）的臨床表現(xiàn)（二）生化檢查：高甲狀旁腺素血癥在腎衰早期即出現(xiàn)，并逐漸加重。堿性磷酸酶（A

5、LP)增高，兩者同時(shí)升高反映骨高轉(zhuǎn)化狀態(tài)，對(duì)診斷有較大意義；與原發(fā)性甲旁亢時(shí)血鈣升高不同，SHPT血鈣濃度降低或正常，血磷濃度升高或正常。如果出現(xiàn)持續(xù)性高血鈣則往往提示已經(jīng)形成甲狀旁腺自主分泌性增生結(jié)節(jié)或腺瘤。SHPT的臨床表現(xiàn)（三）的臨床表現(xiàn)（三）X線檢查可見骨質(zhì)彌漫性脫鈣或有病理性骨折、骨畸形、骨纖維囊性變、硬化等表現(xiàn)。如顱骨斑點(diǎn)狀脫鈣、長骨骨質(zhì)稀疏改變、胸骨畸形、胸腰椎壓縮性骨折等。放射性核素?cái)鄬訏呙?ECT)示頸部有放射性濃集區(qū)（24枚不等），B超可探及頸部低回聲結(jié)節(jié)，CT或MRI可發(fā)現(xiàn)頸部低密度影。PTH對(duì)腎臟的作用對(duì)腎臟的作用促進(jìn)腎近曲小管遠(yuǎn)端和遠(yuǎn)曲小管重吸收鈣降低腎臟對(duì)磷的排泄閾

6、值 抑制腎小管對(duì)磷的重吸收活化腎細(xì)胞的1羥化酶 促進(jìn)1,25(OH)2D3的合成PTH對(duì)骨、腸的作用對(duì)骨、腸的作用促進(jìn)破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的溶骨作用,使血鈣及磷增高增加破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞數(shù)量,加快骨更新和骨重建抑制成骨細(xì)胞的骨膠原的合成,促進(jìn)骨基質(zhì)分解通過刺激1,25(OH)2D3的產(chǎn)生間接促進(jìn)小腸對(duì)鈣磷的吸收PTH分泌的調(diào)節(jié)分泌的調(diào)節(jié)低血鈣時(shí)在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平促進(jìn)PTH合成分泌，抑制PTH降解高血鈣時(shí)抑制腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP降低，抑制PTH分泌高血磷直接或通過降低血鈣間接刺激PTH分泌鈣三醇可直接或間接抑制PTH分泌高高PTH血癥對(duì)機(jī)體的影響血癥對(duì)機(jī)體的影響影響鈣、磷代謝腎性骨病對(duì)心血管的損害

7、對(duì)骨髓、造血系統(tǒng)的損害貧血對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害尿毒癥周圍神經(jīng)炎對(duì)免疫功能的影響易于感染對(duì)皮膚、肌肉等等的影響對(duì)腎臟的影響腎性骨病的主要病理改變腎性骨病的主要病理改變骨吸收增強(qiáng)纖維性骨炎骨樣組織增多骨改建活躍鋁的沉著骨硬化骨質(zhì)疏松2MG引起的淀粉樣變PTH導(dǎo)致心肌肥大導(dǎo)致心肌肥大PTHrP 能促進(jìn)心肌間質(zhì)細(xì)胞的有絲分裂，增加肌酸激酶活性促進(jìn)心肌肥大，誘導(dǎo)PKC依賴的途經(jīng)，促使心肌肥大；尿毒癥患者血中PTH，AgII也PTH對(duì)AgII有直接刺激作用離體心肌細(xì)胞培養(yǎng)液中加入AgII后，c-myc、c-fos表達(dá)上調(diào)，同時(shí)心肌蛋白合成增加，心肌細(xì)胞增大PTH 致脂質(zhì)代謝異常致脂質(zhì)代謝異常膽固醇 ，甘油三脂

8、 ，脂肪分解PTX后這些現(xiàn)象逆轉(zhuǎn)。PTH 致糖耐量異常致糖耐量異常CRF時(shí)SHPT患者血中胰島素水平，靶器官對(duì)胰島素敏感性 ，PTX后可改善補(bǔ)鈣三醇后，能糾正糖耐量的異常胰島細(xì)胞內(nèi)ATP含量破壞胰導(dǎo)素分泌胰島細(xì)胞內(nèi)Ca+含量PTH糖耐量異常糖耐量異常PTH致心血管異位鈣化致心血管異位鈣化CAMPCa+內(nèi)流PKCPTHPTX 后心肌內(nèi)鈣含量，血管鈣化恢復(fù)心肌內(nèi)心肌內(nèi)Ca+沉著沉著血管內(nèi)Ca+沉著轉(zhuǎn)移性鈣化血管： 透析血管瘺容易栓塞，血管腔狹窄，嚴(yán)重者引起肢 端缺血壞死。心臟：嚴(yán)重時(shí)可加重瓣膜關(guān)閉不全或狹窄，出現(xiàn)明顯心臟 雜音；心肌鈣化可加重心肌病變、心力衰竭；傳導(dǎo) 束鈣化可導(dǎo)致度、度甚至度傳導(dǎo)阻

9、滯，嚴(yán)重 者致阿斯綜合征。肺： 致肺間質(zhì)病，肺部易感染，肺功能減退。胃： 頑固性食欲減退，嚴(yán)重者可致胃出血。腦：出現(xiàn)性格變態(tài)、脾氣古怪，腦功能障礙，腦電圖有 相應(yīng)改變。骨髓：呈頑固性貧血，對(duì)促紅細(xì)胞生成素治療抵抗，血 小板功能下降。左前臂轉(zhuǎn)移性鈣化左前臂轉(zhuǎn)移性鈣化右食指轉(zhuǎn)移性鈣化右食指轉(zhuǎn)移性鈣化PTH 導(dǎo)致心肌缺血導(dǎo)致心肌缺血心肌肥厚，使心肌相對(duì)血管密度心肌纖維化血管平滑肌細(xì)胞功能異常腎素-血管緊張素分泌，使血管收縮PTH 使血管異位鈣化PTH與血壓與血壓PTH分泌增加、甲狀旁腺重量增加、血漿鈣三醇濃度下降、腸道鈣吸收減少、腎鈣重吸收減少，導(dǎo)致高鈣血癥控制腎衰患者PTH的合成分泌可降低血壓，透

10、析病人行PTX可使血壓保持低水平可能機(jī)制 升高細(xì)胞內(nèi)Ca+ PTH 影響血管內(nèi)皮功能和其生長，增加血管僵硬度 抑制Na+-H+交換PTH促進(jìn)貧血發(fā)展促進(jìn)貧血發(fā)展PTH抑制內(nèi)源性EPO的產(chǎn)生PTH直接抑制骨髓紅系干細(xì)胞增殖PTH直接損傷紅細(xì)胞 縮短其壽命高高PTH血癥致免疫能力下降血癥致免疫能力下降臨床 甲旁亢患者具有較高的惡性腫瘤、白血病 和單克隆性丙種球蛋白的發(fā)病率原因 PTH全段及氨基端能抑制B細(xì)胞的增殖 PTH顯著抑制植物血細(xì)胞凝集素（PHA） 誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖，且阻礙其E玫瑰花結(jié)的形成，損害T細(xì)胞的免疫反應(yīng)性 PTH抑制B細(xì)胞系產(chǎn)生免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等。實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢

11、查血鈣磷測(cè)定：血鈣濃度降低或正常,血磷濃度升高或正常。持續(xù)性高血鈣提示甲狀旁腺自主分泌性增生結(jié)節(jié)或腺瘤；高PTH血癥血清堿性磷酸酶(ALP) 升高：反映骨高轉(zhuǎn)化狀態(tài)X線：骨質(zhì)普遍脫鈣、病理性骨折、骨畸形、骨質(zhì)纖維化、硬化等表現(xiàn)甲狀旁腺彩超、CT 、磁共振成像(MR I)以及發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描(ECT)檢查可以發(fā)現(xiàn)彌漫性或結(jié)節(jié)樣增生的甲狀旁腺或甲狀旁腺腺瘤。規(guī)律透析患者需要進(jìn)行鈣磷代謝指標(biāo)監(jiān)測(cè)的頻率規(guī)律透析患者需要進(jìn)行鈣磷代謝指標(biāo)監(jiān)測(cè)的頻率PTHCaP 3月內(nèi)，至少1次/月，3月后，1次/3月1月內(nèi)，1次/2周1月后，1次/月1月內(nèi)，1次/2周1月后，1次/月PTHCaPCaP150-300p

12、g/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)55mg/dl(4.6mg/dl,CKD5期的患者血磷5.5mg/dl時(shí)，每日磷的攝入量應(yīng)控制在800-1000mg。 (2)(2)口服磷接合劑：口服磷接合劑：抑制腸道對(duì)磷的吸收，這類藥物被要求餐中嚼服，主要藥物有 含鋁的磷結(jié)合劑，對(duì)于血磷水平7.0mg/d的患者可短期應(yīng)用，如氫氧化鋁氫氧化鋁2-32-3片片/ /次，每日次，每日3 3次，次，1 1月月，然后換用其它制劑。 含鈣的磷結(jié)合劑：含鈣的磷結(jié)合劑：碳酸鈣（含鈣40%），1g碳酸鈣可

13、結(jié)合磷39mg，每次2片（1500mg），每日3次；:醋酸鈣（含鈣25%）667mg/片，每次1-4片，每日3次，1g醋酸鈣可結(jié)合磷45mg.，服用含鈣結(jié)合劑的患者每天攝入的元素鈣總量1.5g/d，包括飲食以內(nèi)的鈣攝入量 300 pg/ml，應(yīng)使用活性維生素D治療。日本透析醫(yī)學(xué)會(huì)的SHPT指南推薦iPTH 180 pg/ml，就可以使用活性維生素D治療。在應(yīng)用活性維生素D前應(yīng)該檢查PTH和血清鈣、磷水平，在血清鈣低于2.5mmol/L，或PTH高于250pg/ml開始治療。治療中應(yīng)監(jiān)測(cè)鈣、磷水平，保持其在合理范圍。 活性維生素D治療SHPT的用法：活性維生素D給藥途徑有靜脈和口服兩種，口服又分

14、為每日口服和口服沖擊療法。 每日口服（小劑量持續(xù)）療法：主要適用于輕度SHPT患者，或中重度SHPT維持治療階段,劑量為0.250.5ug，一日1次。服用活性維生素D期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血iPTH，并根據(jù)以下情況調(diào)整劑量：若能使iPTH降低至目標(biāo)范圍，可將劑量減低25%-50%使用，甚至隔日服用，并根據(jù)iPTH水平，及時(shí)調(diào)整劑量，避免iPTH水平的過度下降及反跳，直至以最小劑量維持iPTH在目標(biāo)范圍；如果iPTH水平?jīng)]有明顯下降，則劑量可增加50%，治療4-8周后，iPTH仍無下降或?yàn)檫_(dá)到目標(biāo)范圍，可試用大劑量間歇療法。 大劑量間歇療法（口服沖擊療法）：主要適用于中重度大劑量間歇療法（口服沖擊療法）

15、：主要適用于中重度SHPTSHPT患者?；颊摺Ｓ梅ǎ河梅ǎ篿PTH 300-500pg/mLiPTH 300-500pg/mL，每次，每次1-2ug1-2ug，每周，每周2 2次；次；iPTH 500-1000pg/mLiPTH 500-1000pg/mL，每次每次2-4ug2-4ug，每周，每周2 2次；次；iPTH1000pg/mLiPTH1000pg/mL，每次，每次4-6ug4-6ug，每周，每周2 2次。用藥期間次。用藥期間需根據(jù)需根據(jù)iPTHiPTH變化調(diào)整劑量：如果治療變化調(diào)整劑量：如果治療4-84-8周，周，iPTHiPTH水平?jīng)]有明顯下降，則水平?jīng)]有明顯下降，則每周活性維生素

16、每周活性維生素D D的劑量可增加的劑量可增加25%-50%25%-50%；一旦；一旦iPTHiPTH水平降到目標(biāo)范圍，骨水平降到目標(biāo)范圍，骨化三醇劑量可減少化三醇劑量可減少25%-50%25%-50%，并根據(jù)，并根據(jù)iPTHiPTH水平，及時(shí)調(diào)整藥物劑量。最終水平，及時(shí)調(diào)整藥物劑量。最終選擇最小劑量間歇或持續(xù)給藥維持選擇最小劑量間歇或持續(xù)給藥維持iPTHiPTH在目標(biāo)范圍。在目標(biāo)范圍。 藥物使用過程中應(yīng)注意的問題：首先必須控制高磷血癥，以避免鈣磷乘積過高導(dǎo)致難于逆轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)移性鈣化。要定期觀察血鈣和血磷，當(dāng)血鈣大于10.2mg/dl ( 2.54mmol/L)，血磷 6.0 mg/dl (1.94

17、 mmol/L)時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥。適當(dāng)降低透析液中鈣的濃度，如透析液鈣離子濃度 10.2mg/dl ( 2.54mmol/L)，血磷 6.0 mg/dl (1.94 mmol/L)，CKD5 期患者PTH 150 pg/ml , 以避免轉(zhuǎn)移性鈣化和無動(dòng)力性骨病的發(fā)生。 對(duì)藥物治療有反應(yīng)的患者，其PTH水平常在治療后36月下降，治療目標(biāo)是PTH150300pg/ml，如治療過度會(huì)導(dǎo)致高血鈣和PTH過低（38mmol/L）和口服碳酸氫鈉（24g/d），以達(dá)到透析前血清碳酸氫根水平大于或等于22 mmol/L。碳酸鈣和大黃碳酸氫鈉也有糾正酸中毒的作用。手術(shù)指征：手術(shù)指征：(1)嚴(yán)重的持續(xù)性高甲狀旁腺激素

18、水平且排除鋁中毒。 (iPTH)800pgmL。(2)持續(xù)性高血鈣或鈣磷乘積70；(3)影像學(xué)檢查確認(rèn)甲狀旁腺腫大。任何一個(gè)甲狀旁腺直徑1cm或體積0.5 cm3，有豐富的血液供應(yīng)。(4)伴有骨關(guān)節(jié)痛、骨折、畸形、囊狀骨纖維性骨炎等骨骼系統(tǒng)癥狀；(5)進(jìn)行性軟組織、血管等異位鈣化或瘙癢癥、心衰、高血壓、鈣化防御(以系統(tǒng)性小動(dòng)脈鈣化和組織缺血為特征的臨床病變：如皮膚的痛性網(wǎng)狀青斑或紫斑、缺血性干性壞死及皮膚潰瘍等)。二、手術(shù)治療二、手術(shù)治療甲狀旁腺解剖圖甲狀旁腺的分布規(guī)律甲狀旁腺的分布規(guī)律異位甲狀旁腺異位甲狀旁腺據(jù)統(tǒng)計(jì)，25一15的患者存在異位甲狀旁腺，以胸腺舌葉異位最多，其次為縱隔。甲狀旁腺的

19、術(shù)前影像定位甲狀旁腺的術(shù)前影像定位1、術(shù)前B超定位術(shù)前B超定位與術(shù)中切除甲狀旁腺結(jié)節(jié)與完全一致，符合率為833。2、檢查符合率為。3 、ECT同位素掃描甲狀旁腺符合率為。4、頸部增強(qiáng)CT檢查符合率為95。甲狀旁腺CT定位甲狀旁腺增強(qiáng)CT定位麻醉方法的選擇麻醉方法的選擇 局部麻醉 頸叢阻滯全身麻醉手術(shù)方式的選擇手術(shù)方式的選擇(1)甲狀旁腺次全切除術(shù)(2)甲狀旁腺全切除加前臂移植術(shù) 甲狀旁腺全摘除好前臂自家移植術(shù)（移植腺體成活的判定移植側(cè)上肢PTH與對(duì)側(cè)之比1.5）(3)全甲狀旁腺切除術(shù) 甲狀旁腺切除術(shù)對(duì)慢性腎臟病SHPT的治療效果可以奇跡般的制止骨痛，增加肌力，改善生活質(zhì)量，免去家人照顧；長期低

20、水平的血鈣和血磷，有助于改善營養(yǎng)不良；可以明顯改善失眠、躁熱、不安腿，抑郁等神經(jīng)-精神異常；有助于改善心血管病變；使貧血更好糾正術(shù)前處理術(shù)前處理術(shù)前常規(guī)使用日本日立7600型血生化自動(dòng)分析儀，以比色法檢驗(yàn)血鈣(2.12.54 mmol/L)及血清磷(1.131.78 mmol/L)；酶法檢驗(yàn)血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP, 40150 IU/L)。使用美國伯樂公司550分析儀酶聯(lián)免疫吸附法檢驗(yàn)全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH,1662 pg/ml，美國 DLS 公司的 intact-PTH 10-8000 藥盒)

21、?；颊咝g(shù)前以鈣離子濃度為1.5 mmol/L的透析液進(jìn)行血液透析或腹膜透析。術(shù)前 1 周開始口服元素鈣 1.8 g/d 及骨化三醇 0.5 g/d，術(shù)前 1 天血液透析 1 次。甲狀旁腺全切除術(shù)甲狀旁腺全切除術(shù)左葉甲左葉甲狀腺狀腺左下極左下極增生甲增生甲狀旁腺狀旁腺左葉甲左葉甲狀腺狀腺左上極左上極增生甲增生甲狀旁腺狀旁腺 術(shù)中術(shù)中甲狀旁腺全切除術(shù)甲狀旁腺全切除術(shù)右下極右下極增生甲增生甲狀旁腺狀旁腺右葉甲右葉甲狀腺狀腺右上極右上極增生甲增生甲狀旁腺狀旁腺右葉甲右葉甲狀腺狀腺 術(shù)中術(shù)中右葉甲右葉甲狀腺狀腺右下極右下極增生甲增生甲狀旁腺狀旁腺右葉甲右葉甲狀腺狀腺S-PTX術(shù)后術(shù)后iPTH變化變化TP

22、TX+AT術(shù)后術(shù)后iPTH變化變化T-PTX術(shù)后術(shù)后iPTH變化變化充足補(bǔ)鈣，防止“骨饑餓”SHPT患者在成功實(shí)施 PTX后，隨著甲狀旁腺激素的下降，骨吸收增加，大量的鈣流入骨組織，加上腸道鈣吸收減少，最終導(dǎo)致低鈣血癥的發(fā)生。一般在 PTX 后 1 周內(nèi)血鈣水平最低，經(jīng)過補(bǔ)充鈣制劑和骨化三醇，以及甲狀旁腺移植物或殘留組織功能的建立，1 周以后血鈣水平可以恢復(fù)正常。本研究結(jié)果也顯示在 1 周以后，血鈣水平逐漸恢復(fù)正 常 。術(shù)后并發(fā)癥及處理（一）術(shù)后并發(fā)癥及處理（一）術(shù)后補(bǔ)充鈣劑術(shù)后補(bǔ)充鈣劑術(shù)后在甲狀旁腺全切除后立即靜脈補(bǔ)鈣.首日： 葡萄糖酸鈣10gd以后根據(jù)血鈣調(diào)整補(bǔ)鈣量。調(diào)整方法：血鈣30mmolL，停止補(bǔ)鈣；血鈣2530 mmolL，補(bǔ)鈣速度和每日補(bǔ)鈣總量減為原先的12；血鈣1.825 mmolL，維持原補(bǔ)鈣方案；血鈣1.8 mmolL，補(bǔ)鈣速度和每H補(bǔ)鈣總量增為原先的2倍。血鈣濃度保持在1824mmolL。血鈣穩(wěn)定后(約1-2周)改為口服，可考慮出