臨床藥理學-第8章妊娠期合理用藥參考模板

1、教案首頁第 2 次課 授課時間 2007.3.22 教案完成時間： 2007.3.4 課程名稱臨床藥理學年級2004專業(yè)、層次本 科授課教師葛金芳專業(yè)技術職務講師授課方式（大、小班）大班學時2授課題目（章，節(jié)）第8章 妊娠期合理用藥基本教材或主要參考書1. 臨床藥理學（第3版） 徐叔云主編2. 實用婦產藥物治療學 郭燕燕主編3. 婦產科合理用藥 王少華主編4. 內科學（第5版）教學目的與要求：1、 掌握妊娠期藥代動力學特點2、 掌握藥物經胎盤對胎兒及新生兒的藥理作用3、 掌握妊娠期常用藥物4、 掌握分娩期及哺乳期臨床合理用藥原則大體內容與時間安排，教學方法：1、 妊娠期藥代動力學特點 1 5分

2、鐘2、 藥物在胎盤的轉運 15分鐘3、 胎兒的藥代動力學特點 15分鐘4、 妊娠期合理用藥問題 15分鐘5、 妊娠期常用藥物 5分鐘6、 分娩期臨床用藥 5分鐘7、 哺乳期臨床合理用藥 5分鐘8、 總結 5分鐘教研室審閱意見： （教研室主任簽名） 年 月 日（教案續(xù)頁）基 本 內 容輔助手段和時間分配第一節(jié) 妊娠期藥代動力學特點 因胎兒生長發(fā)育的需要，孕婦體內各系統(tǒng)發(fā)生一系列適應性的生理變化。胎兒、胎盤的存在及激素的影響。藥物在孕婦體內的吸收、分布、代謝和排泄過程，均有不同程度的改變。 l. 藥物的吸收 藥物口服時，生物利用度與其吸收相關。妊娠期間胃酸分泌減少，胃排空時間延長、胃腸道平滑肌張力

3、減退，腸蠕動減慢、減弱、使口服藥物的吸收延緩，吸收峰值后推且峰值常偏低。另外，早孕時有些嘔吐頻繁的孕婦其口服藥物的效果更受影響。 2藥物的分布 妊娠期孕婦血容量約增加3550，血漿增加多于紅細胞增加，血液稀釋，心排出量增加，體液總量平均增加8000m1，故妊娠期藥物分布容積明顯增加。 3藥物與蛋白結合 妊娠期白蛋白減少，使藥物分布容積增大。妊娠期很多蛋白結合部位被內分泌素等物質所占據(jù)，游離型藥物比例增加，使孕婦用藥效力增高。體外試驗表明妊娠期藥物非結合型增加的常用藥有：地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛爾，水楊酸，磺胺異嗯唑等。 4藥物的代謝 妊娠期肝微粒體酶活性有

4、較大的變化。妊娠期高雌激素水平的影響，使膽汁郁積，藥物排出減慢，從肝清除速度減慢；妊娠期苯妥英鈉等藥物羥化過程加快，可能與妊娠期間胎盤分泌的孕酮的影響有關。 5藥物的排泄 孕婦隨心搏出量和腎血流量的增加，腎小球濾過率增加約50，肌酐清除率也相應增加，從腎排出的過程加快，尤其某些主要從尿中排出的藥物，如注射用硫酸鎂、地高辛和碳酸鋰等。但晚期和妊高癥患者腎血流量減少，腎功能受影響，又使由腎排出的藥物作用延緩，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內蓄積。妊娠期藥代動力學特點 15分鐘強調妊娠期藥代動力學特點 （教案續(xù)頁）基 本 內 容輔助手段和時間分配第二節(jié) 藥物在胎盤的轉運 在妊娠的整個過程中，母體

5、-胎盤-胎兒形成一個生物學和藥代動力學的單位，三者中胎盤這一胎兒的特殊器官起著重要的傳送作用。 一、藥物在胎盤的轉運部位 胎盤功能極為復雜。它不但有代謝和內分泌功能，且具有生物模特性，故相當多的藥物可通過胎盤屏障進入胎兒體內。藥物在胎盤的轉運部位是血管合體膜(vasculo-syncytical membrane，VSM)，膜的厚度與藥物的轉運呈負相關，與絨毛膜表面積呈正相關。妊娠晚期時VSM厚度僅為早期妊娠的10左右。二、胎盤轉運藥物的方式 1簡單擴散作用 葡萄糖等的轉運即屬此類型。 2主動轉運 需消耗能量，氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等，在胎兒血中濃度均高于母血，通過此形式經胎盤轉運。 3

6、胞飲作用 藥物可通過合體細胞吞飲作用進入胎體。三、藥物通過胎盤的影響因素 胎盤對藥物轉運的程度和速度受以下因素影響： 1. 藥物的脂溶性 脂溶性高的藥物易經胎盤擴散進入胎兒血循環(huán)。如安替比林，硫噴妥鈉。 2. 藥物分子的大小 小分子量如250500藥物比大分子量的擴散速度快，易通過胎盤。 3藥物的離解程度 離子化程度低的經胎，盤滲透較快。 4與蛋白的結合力 藥物與蛋白的結合力與通過胎盤的藥量成反比。 5胎盤血流量 胎盤血流量對藥物經胎盤的轉運有明顯影響，如孕婦患感染性疾病，合并糖尿病、妊娠高血壓癥等，使胎盤的滲透及轉運發(fā)生變化，使正常情況下不易通過胎盤屏障的藥物變得容易通過。 15分鐘舉例說明

7、藥物在胎盤的轉運（教案續(xù)頁）基 本 內 容輔助手段和時間分配第三節(jié) 胎兒的藥代動力學特點 尤其當并用苯巴比妥時，藥酶被誘導，苯妥英鈉轉化量增多，致畸作用也增強。 1藥物在胎兒體內的吸收 2胎兒藥物分布 3胎兒的藥物代謝 4胎兒的藥物排泄 妊娠1114周開始胎兒腎雖已有排泄功能。 5胎兒藥物治療學 為治療孕婦宮內的胎兒而用藥的新課題胎兒治療學。如給孕婦間斷吸O2并用藥治療胎兒心律失常，用腎上腺皮質類固醇，促胎肺成熟，防治肺玻璃樣變等。胎兒的藥代動力學特點 15分鐘（教案續(xù)頁）基 本 內 容輔助手段和時間分配第四節(jié) 妊娠期合理用藥問題 孕婦用藥治療疾病，使其盡早痊愈，有利于胚胎和胎兒的生長發(fā)育，但

8、所用藥物有時卻對胚胎、胎兒有損害，其損害程度又與用藥時的胎齡密切有關。不同孕期用藥適應證常常不同，不同孕期用藥時對胎兒的損害也有很大差別。 1妊娠早期用藥 受精卵著床于子宮內膜前謂之著床前期。此期雖然對藥物高度敏感，但如受到藥物損害嚴重，可造成極早期的流產，此期曾短期服用少量藥物，不必過分憂慮。關鍵在于受孕后的312周左右，是胚胎、胎兒各器官處于高度分化、迅速發(fā)育階段，藥物影響此過程，可能導致某些系統(tǒng)和器官畸形。妊娠12周內是藥物致畸最敏感的時期。故此期用藥應特別慎重。 (1)用藥與致畸的關系：畸形主要發(fā)生在器官形成期。妊娠4個月以后，胎兒絕大多數(shù)器官已形成，藥物致畸的敏感性降低，雖然不致造成

9、嚴重畸形，但對尚未分化完全的器官(如生殖系統(tǒng))仍有可能受損；神經系統(tǒng)在整個妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在。此外，有些藥物對胎兒的致畸不良影響，不表現(xiàn)在新生兒期，而是在若干年后才顯示出來。如孕婦服用乙烯雌酚致生殖道畸形或陰道腺癌，至青春期才明顯表現(xiàn)出來。 (2)藥物致畸性的評定：致畸因素很多，致畸原因往往不明確?，F(xiàn)將經臨床實踐證明有致畸作用的藥物簡述如下： 乙醇 早孕期日用量超過2g/天，先天畸形發(fā)生率增加23倍。 抗腫瘤藥物 如白消安、苯丁酸氮芥、消卡芒芥、氮芥、環(huán)磷酰胺等；甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，硫嘌呤，溶癌靈等。 抗生素 青霉胺、四環(huán)素、氯霉素等。 性甾體激素 如乙烯雌酚、氯米芬

10、等。 戊酸鈉、三甲雙酮、苯妥英鈉、沙立度胺(反應停)及香豆素類，(如 15分鐘強調妊娠期合理用藥原則（教案續(xù)頁）基 本 內 容輔助手段和時間分配華法林)。這些藥物應列為早孕期禁忌應用之列。但上述列舉的資料是不全面的。因未列入的并非無致畸性而已列入的也未必是致畸性最強的。另外，具有致畸性能藥物應用后是否出現(xiàn)畸形與孕婦暴露與該藥時間長短、劑量大小、胎齡等均有關系。 (3)藥物對胎兒危害的分類標準：美國藥物和食品管理局于1979年，根據(jù)動物實驗和臨床實踐經驗及對胎兒的不良影響，將藥物分為A、B、C、D、X五類。A類：動物實驗和臨床觀察未見對胎兒有損害，是最安全的一類，如青霉素鈉。B類：動物實驗顯示杜

11、勝任查危害，但臨床研究菜麗證賣了或動物實驗未發(fā)現(xiàn)有致畸作用，但無臨床驗證資料。多種臨床常用藥屬此類，例如紅霉素、磺胺類、地高辛、氯苯那敏等。C類：僅在動物實驗證實對胎仔有致畸或殺胚胎的作用，但在人類缺乏研究資料證實。如硫酸慶大霉素、氯霉素、鹽酸異丙嗪等。 D類：臨床有一定資料表明對胎兒有危害，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無代替之藥物，其效益明顯超過其危害時，再考慮應用，如抗驚厥藥苯妥英鈉，以及鏈霉素等。X類：證實對胎兒有危害，為妊娠期禁用的藥物。 2中期和晚期妊娠用藥問題 妊娠中晚期，藥物對胎兒的致畸可能性減少。藥物的不良影響主要表現(xiàn)在牙、神經系統(tǒng)和女性生殖系統(tǒng)，此時期用藥要根據(jù)用藥適應證權衡

12、利弊做出選擇。 3妊娠期用藥原則 單藥有效的避免聯(lián)合用藥，有療效肯定的老藥避免用尚難確定對胎兒有無不良影響的新藥，小劑量有效的避免用大劑量。早孕期間避免使用C類、D類藥物。若病情急需，要應用肯定對胎兒有危害的藥物，則應先終止妊娠，再用藥。（教案續(xù)頁）基 本 內 容輔助手段和時間分配第五節(jié) 妊娠期常用藥物 市場上的藥物品種繁多及妊娠期的特殊性，使臨床醫(yī)師在妊娠期用藥的復雜性增加。為敘述方便，將常用的若干藥物分別介紹如下。 1抗感染藥物 在妊娠全過程中，孕婦發(fā)生細菌性、真菌性、寄生蟲或病毒感染的機率并非罕見。 (1)抗生素 大部分的抗生素屬于A類或B類，一般來講對胚胎、胎兒的危害小，可安全應用。但

13、有些抗生素對胎兒的不良影響要引起足夠重視，如鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素對聽神經有損害；氯霉素可導致“灰嬰綜合征”；四環(huán)素可致乳牙色素沉著和骨骼發(fā)育遲緩；呋喃妥因可能導致溶血；磺胺類藥物在胎兒體內與膽紅素競爭蛋白，可能導致核黃疸。這些藥物妊娠期不宜應用。 (2)抗真菌藥應用克霉唑、制霉菌素未見對胎兒有明顯不良影響。但灰黃霉素可致連體雙胎；酮康唑可對動物致畸，雖人類中無證據(jù)，如孕婦確有應用指征(如真菌性敗血癥危及孕婦生命)，需衡量利弊作出決定，本品可分泌到乳汁，增加新生兒核黃疽的機率，應慎用。 (3)抗寄生蟲病藥 滴蟲性陰道炎更為常見曠對硝基咪唑類如替硝唑、甲硝唑的應用，有爭議。甲硝唑在動物有致畸

14、作用，但臨床未得到證實，孕早期不用為宜，孕中、晚期可選用?？汞懺x的奎寧致畸作用較肯定應禁用；而氯喹的安全性相對大些，在東南亞瘧疾高發(fā)區(qū)用的機會多擴利大于弊。 (4)抗病毒藥 病毒感染的治療中，抗病毒藥物的安全性，臨床資料不多。如利巴韋林(病毒唑ribavirin，RBV)，阿昔洛韋(acyclovir)，阿糖腺苷(vidarabine)，更昔洛韋(ganciclovir)等可用于重癥全身性病毒感染。某些孕期病毒感染可引起胎兒宮內感染，導致流產、畸形、胎死宮內、胎兒宮內發(fā)育遲緩、新生兒期感染或青春期發(fā)育障礙，孕期是否應用抗病毒治療值得進一步探討。妊娠期常用藥物 5分鐘掌握常用藥物基 本 內 容

15、輔助手段和時間分配 2強心和抗心律失常藥 大多數(shù)對胎兒是安全的，常用的洋地黃制劑，能迅速經胎盤進入胎兒體內，近年開始用地高辛及抗心律失常藥物如奎尼丁、利多卡因等治療胎兒宮內心動過速、心律失常，并取得療效。 3抗高血壓藥 腎上腺素能受體阻斷藥如普萘洛爾常用于治療妊娠期心動過速，迄今無致畸的報道，中樞性抗高血壓藥如甲基多巴，可樂定等列為C類藥，孕期慎用；鈣拮抗藥如硝苯地平及血管舒張劑如肼屈嗪也屬C類藥物，新型的不含巰基的血管緊張素轉換酶抑制藥如螺普利既是第一線降壓藥，也是治療心衰的一線藥物，孕期可慎用。 4抗驚厥藥 常用的水合氯醛，未發(fā)現(xiàn)不良作用；適量應用硫酸鎂治療妊娠高血壓癥，而臨床最常用的抗驚

16、厥藥是苯妥英鈉，一方面實驗室及臨床資料均證明，長期用藥可致畸，分娩過程用對新生兒有程度不同的抑制作用；另一方面應用此藥抗驚厥可獲得顯著療效。故要權衡利弊決定用否。 5平喘藥 氨茶堿類治哮喘的藥，仍為臨床常用藥，但應注意劑量和用藥時間，它屬于C類藥. 6降血糖藥 胰島素應用使妊娠合并糖尿病的圍產嬰兒死亡率由60左右下降至3左右。藥物治療時，甲苯磺丁脲有致畸作用的報道，苯乙雙胍(降糖靈)可使新生兒黃疸加重，這些藥物均屬D類藥，第二代磺酰脲類口服降血糖藥對胎兒的不良影響缺乏臨床資料，也為孕婦禁用之藥物。胰島素為B類藥，安全性大，不能通過胎盤，動物試驗無致畸作用，是目前最常用的降血糖藥。 7止吐藥 早

17、孕的妊娠嘔吐劇烈者需要治療，偶而短期應用危害不大，但要選擇用藥，D類藥禁用，C類藥應慎用，可選用B類藥美克洛嗪和塞克利嗪。 8腎上腺皮質激素 孕婦可選用B類藥潑尼松、潑尼松龍，而地塞米松被列為C類。9性激素類藥 妊娠期間雄性激素和女性激素均應不用，因可引起男嬰女性化，女嬰男性化，孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的陰道腺癌、透明細胞癌的發(fā)生。習慣性流產確定是由于孕酮不足而引起流產者，應用天然的孕激素黃體酮。且不宜大劑量、長時間?；?本 內 容輔助手段和時間分配第六節(jié) 分娩期臨床用藥分娩過程中出現(xiàn)合并癥、并發(fā)癥或胎兒出現(xiàn)宮內窘迫，需用藥。包括宮縮劑、宮縮抑制劑、解痙鎮(zhèn)靜劑，血管擴張劑，強心利尿劑及

18、抗生素等。 1產程中鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥的應用 哌替啶是分娩鎮(zhèn)痛常用的藥物，肌肉注射50100mg鎮(zhèn)痛可持續(xù)4h，血中最高濃度在用藥后23h，為使藥物對呼吸抑制的副作用降至最低程度，要計算好注射藥物到胎兒娩出時間。胎兒娩出時間應避開藥物在胎兒體內濃度高峰，盡可能讓出生時新生兒體內的藥物濃度處于低水平時最為理想。故讓胎兒在用藥后1h內或4h后娩出為好。 2子宮收縮藥和子宮收縮抑制藥的應用 胎兒娩出前不使用麥角制劑，因其引致強直性子宮收縮。誘發(fā)宮縮(引產)和促進分娩的常用方法是靜脈滴注縮宮素，加強監(jiān)護，調整藥物用量，靜滴速度，可保持子宮的節(jié)律性收縮。治療早產常用的藥物有二類：一是直接抑制子宮收縮藥（如硫

19、酸美，硝苯地平，沙丁胺醇），另一是前列腺素合成酶抑制劑（地諾前列酮PGE2、地諾前列素PGF2)。， 3防治子癇抽搐藥物 先兆子癇和子癇對母胎的危害均很大，首選藥物為硫酸鎂。 (1)硫酸鎂的作用機制：鎂離子可抑制運動神經末梢對乙酰膽堿的釋放，阻斷神經肌肉接頭的傳導，從而使骨骼肌松弛，尚可使血管內皮合成PGI增多，血管擴張，痙攣解除，血壓下降；鎂依賴的ATP酶恢復功能，有利于鈉泵的運轉，達到消除腦水腫、降低中樞神經細胞興奮性、制止抽搐的目的。 (2)用藥方法：肌內注射和靜脈給藥，日總量控制在2025g。 (3)毒性反應：硫酸鎂過量可使心肌收縮功能和呼吸受抑制，危及生命.分娩期臨床用藥 5分鐘，強調分娩期臨床用藥特點（教案續(xù)頁）基 本 內 容輔助手段和時間分配 (4)注意事項：用藥前及用藥中均應密切觀察病人，測定血鎂濃度；定時檢查膝反射，腱反射必須存在；呼吸必須大于16次min，尿量不少于25mlh，24h尿量應大于600ml。治療時須備好鈣劑作為解毒劑