驗證管理經(jīng)驗交流

1、驗證管理經(jīng)驗交流驗證管理經(jīng)驗交流公用工程系公用工程系統(tǒng)驗證統(tǒng)驗證設備驗證設備驗證檢驗方法檢驗方法驗證驗證清洗驗證清洗驗證驗證驗證工藝驗證工藝驗證計算機系計算機系統(tǒng)驗證統(tǒng)驗證工藝優(yōu)選工藝優(yōu)選工藝工藝驗證驗證提出驗證總計劃提出驗證總計劃批準驗證總計劃批準驗證總計劃成立驗證小組成立驗證小組編制各驗證方案編制各驗證方案批準驗證方案批準驗證方案實施驗證活動實施驗證活動整理驗證數(shù)據(jù)整理驗證數(shù)據(jù)編寫驗證報告編寫驗證報告批準驗證報告批準驗證報告類別類別適用條件適用條件前驗證前驗證1 1、前驗證是考察并確認工藝或過程的重現(xiàn)性和可靠性，前驗證是考察并確認工藝或過程的重現(xiàn)性和可靠性，不是優(yōu)選工藝條件和優(yōu)選處方不是優(yōu)

2、選工藝條件和優(yōu)選處方。進行前驗證時，進行前驗證時，應應有比有比較充分和完整的產(chǎn)品和工藝的開發(fā)資料。較充分和完整的產(chǎn)品和工藝的開發(fā)資料。2 2、一、一般適用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷般適用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，史資料，又需要在中試階段就完成交貨或?qū)徲嫷漠a(chǎn)品又需要在中試階段就完成交貨或?qū)徲嫷漠a(chǎn)品。前驗證是目前官方推薦的驗證方式。前驗證是目前官方推薦的驗證方式。3 3、引入新產(chǎn)品、新設備以及新的生產(chǎn)工藝（如變更的引入新產(chǎn)品、新設備以及新的生產(chǎn)工藝（如變更的新工藝）時應用前驗證的方式。前驗證的成功是實現(xiàn)新新工藝）時應用前驗證的方式。前驗證的成功是實現(xiàn)新工藝從研究階段向生

3、產(chǎn)階段轉(zhuǎn)移的必要條件，是一個新工藝從研究階段向生產(chǎn)階段轉(zhuǎn)移的必要條件，是一個新產(chǎn)品、一項新工藝研究開發(fā)的終點，也是交付常規(guī)生產(chǎn)產(chǎn)品、一項新工藝研究開發(fā)的終點，也是交付常規(guī)生產(chǎn)的起點。的起點。4 4、前驗證應當采用三個連續(xù)的、成功的批號。前驗證應當采用三個連續(xù)的、成功的批號。同步驗證同步驗證1 1、同步驗證實際上是特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，于此既可同步驗證實際上是特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，于此既可獲得合格產(chǎn)品又可得到驗證結果，即獲得合格產(chǎn)品又可得到驗證結果，即“工藝的重現(xiàn)性及可靠工藝的重現(xiàn)性及可靠性性”的證據(jù)，從而證實工藝條件的控制達到預計要求。的證據(jù)，從而證實工藝條件的控制達到預計要求。同步同步驗

4、證是目前應用最廣的一種驗證方式。驗證是目前應用最廣的一種驗證方式。2 2、同步驗證實施的前提條件：、同步驗證實施的前提條件：、對生產(chǎn)工藝條件能充分地監(jiān)控對生產(chǎn)工藝條件能充分地監(jiān)控，關鍵工藝參數(shù)及主要質(zhì)，關鍵工藝參數(shù)及主要質(zhì)量指標的工藝能力參數(shù)量指標的工藝能力參數(shù)CpkCpk值大于值大于1.331.33。、成品、半成品及原料的、成品、半成品及原料的分析方法分析方法及分析儀器、生產(chǎn)設備及分析儀器、生產(chǎn)設備等均等均已經(jīng)過驗證。已經(jīng)過驗證。、產(chǎn)品的收率穩(wěn)定，成本控制已能滿意，暫時沒有工藝進、產(chǎn)品的收率穩(wěn)定，成本控制已能滿意，暫時沒有工藝進一步優(yōu)化的訴求一步優(yōu)化的訴求。3 3、同步驗證也適用于周期性例行

5、的再驗證。同步驗證也適用于周期性例行的再驗證。4 4、對于由于原料藥生產(chǎn)批號有限，原料藥批號不是經(jīng)常生對于由于原料藥生產(chǎn)批號有限，原料藥批號不是經(jīng)常生產(chǎn)，或原料藥是用驗證過的，但已變更的工藝生產(chǎn)的，無法產(chǎn)，或原料藥是用驗證過的，但已變更的工藝生產(chǎn)的，無法從連續(xù)生產(chǎn)中得到數(shù)據(jù)，可以開展同步驗證。從連續(xù)生產(chǎn)中得到數(shù)據(jù)，可以開展同步驗證。5 5、同步驗證應當采用三個連續(xù)的、成功的同步驗證應當采用三個連續(xù)的、成功的、穩(wěn)定的、穩(wěn)定的批號。批號?；仡櫺则炞C回顧性驗證1 1、當某一生產(chǎn)工藝有較長的生產(chǎn)穩(wěn)定歷史，經(jīng)過一定的時間當某一生產(chǎn)工藝有較長的生產(chǎn)穩(wěn)定歷史，經(jīng)過一定的時間（如一年）并積累了一定量的生產(chǎn)批次

6、數(shù)據(jù)后，而且原料、（如一年）并積累了一定量的生產(chǎn)批次數(shù)據(jù)后，而且原料、設備、系統(tǒng)、設施或生產(chǎn)工藝的變化對原料藥的質(zhì)量沒有明設備、系統(tǒng)、設施或生產(chǎn)工藝的變化對原料藥的質(zhì)量沒有明顯的影響，通過監(jiān)控已積累了充分的歷史數(shù)據(jù)時，可采用回顯的影響，通過監(jiān)控已積累了充分的歷史數(shù)據(jù)時，可采用回顧性驗證的方式，通過對豐富的歷史數(shù)據(jù)的回顧分析找出工顧性驗證的方式，通過對豐富的歷史數(shù)據(jù)的回顧分析找出工藝控制受控、達到設定標準證明其仍然處于穩(wěn)定的可接受狀藝控制受控、達到設定標準證明其仍然處于穩(wěn)定的可接受狀態(tài)。常用于態(tài)。常用于常年使用的穩(wěn)定常年使用的穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝。的生產(chǎn)工藝。2 2、如果設備或工藝發(fā)生了足以影響工藝穩(wěn)

7、定狀態(tài)的變更時，如果設備或工藝發(fā)生了足以影響工藝穩(wěn)定狀態(tài)的變更時，回顧性驗證是不適用的。這時，通常采用預驗證或同步驗證?；仡櫺则炞C是不適用的。這時，通常采用預驗證或同步驗證。3 3、同步驗證和回顧性驗證二者通?？山Y合使用。以同步驗證同步驗證和回顧性驗證二者通?？山Y合使用。以同步驗證為起點，運行一段時間然后轉(zhuǎn)入回顧性驗證階段，經(jīng)過一定為起點，運行一段時間然后轉(zhuǎn)入回顧性驗證階段，經(jīng)過一定時間的正常生產(chǎn)后，將按驗證方案所收集的各種數(shù)據(jù)進行統(tǒng)時間的正常生產(chǎn)后，將按驗證方案所收集的各種數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析以判斷生產(chǎn)工藝的可靠性和穩(wěn)定性。計分析以判斷生產(chǎn)工藝的可靠性和穩(wěn)定性。4 4、回顧性驗證以歷史數(shù)據(jù)為基礎

8、，其數(shù)據(jù)來源應該包括，但回顧性驗證以歷史數(shù)據(jù)為基礎，其數(shù)據(jù)來源應該包括，但是不局限于：批記錄、工藝研究數(shù)據(jù)、是不局限于：批記錄、工藝研究數(shù)據(jù)、檢驗檢驗數(shù)據(jù)、趨勢統(tǒng)計數(shù)據(jù)、趨勢統(tǒng)計分析和穩(wěn)定性分析和穩(wěn)定性考察考察結果結果、偏差變更、客戶投訴、偏差變更、客戶投訴等。等。回顧性驗證回顧性驗證5 5、有較多（通常有較多（通常10103030個）連續(xù)批號的數(shù)據(jù)，批次個）連續(xù)批號的數(shù)據(jù)，批次越多，所收集的數(shù)據(jù)越多，越有助于驗證結果的可靠越多，所收集的數(shù)據(jù)越多，越有助于驗證結果的可靠性。性。6 6、關鍵質(zhì)量屬性和關鍵工藝參數(shù)均已確定關鍵質(zhì)量屬性和關鍵工藝參數(shù)均已確定( (如研發(fā)報如研發(fā)報告、產(chǎn)品經(jīng)驗報告告、

9、產(chǎn)品經(jīng)驗報告) )。7 7、分析方法應經(jīng)過驗證，檢驗結果應當定量化以供分析方法應經(jīng)過驗證，檢驗結果應當定量化以供統(tǒng)計分析。統(tǒng)計分析。8 8、批記錄應符合批記錄應符合GMPGMP的要求，記錄中有明確的工藝條的要求，記錄中有明確的工藝條件。件。9 9、工藝條件及工藝變量已經(jīng)明確，并始終處于控制工藝條件及工藝變量已經(jīng)明確，并始終處于控制狀態(tài)。狀態(tài)。1010、已確立了合適的中間控制和認可標準。已確立了合適的中間控制和認可標準。1111、從來沒有因為除人的操作失誤或設備故障這些與從來沒有因為除人的操作失誤或設備故障這些與設備適應性無關的因素之外的原因而造成值得注意的設備適應性無關的因素之外的原因而造成值

10、得注意的工藝工藝/ /產(chǎn)品的不合格。產(chǎn)品的不合格。1212、現(xiàn)有原料藥的雜質(zhì)概況已確定?，F(xiàn)有原料藥的雜質(zhì)概況已確定?；仡櫺则炞C回顧性驗證1313、回顧性驗證選用的批號應當是審核時段的所有批回顧性驗證選用的批號應當是審核時段的所有批號，包括任何不合格的批號，而且應當有足夠的批數(shù)號，包括任何不合格的批號，而且應當有足夠的批數(shù)來證明工藝的穩(wěn)定，一般是收集近期生產(chǎn)的至少來證明工藝的穩(wěn)定，一般是收集近期生產(chǎn)的至少10301030個連續(xù)批號的數(shù)據(jù)進行分析評估，以證明工藝個連續(xù)批號的數(shù)據(jù)進行分析評估，以證明工藝的穩(wěn)定性和可控性。收集的數(shù)據(jù)至少包括以下內(nèi)容：的穩(wěn)定性和可控性。收集的數(shù)據(jù)至少包括以下內(nèi)容：141

11、4、主要原輔料檢驗結果；主要原輔料檢驗結果；1515、所有的中間體、半成品及成品的質(zhì)量檢驗結果；所有的中間體、半成品及成品的質(zhì)量檢驗結果；1616、過程控制檢驗結果；過程控制檢驗結果；1717、偏差及整改的措施；偏差及整改的措施；1818、設備的確認情況及設備的校準情況；設備的確認情況及設備的校準情況；1919、客戶的投訴；客戶的投訴；2020、穩(wěn)定性考查。穩(wěn)定性考查。2121、如果有理由，審查的批數(shù)可以少些，可能要測試如果有理由，審查的批數(shù)可以少些，可能要測試留樣來回顧性的驗證該工藝獲取數(shù)據(jù)。留樣來回顧性的驗證該工藝獲取數(shù)據(jù)。再驗證再驗證確認和驗證不應視為一次性的行為，首次確認和驗證后應確認

12、和驗證不應視為一次性的行為，首次確認和驗證后應根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況對系統(tǒng)和工藝進行周期性的評根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況對系統(tǒng)和工藝進行周期性的評價，以確認它們是否需要再驗證，當系統(tǒng)或工藝并沒有大價，以確認它們是否需要再驗證，當系統(tǒng)或工藝并沒有大的變動，質(zhì)量回顧證實系統(tǒng)或工藝在穩(wěn)定的生產(chǎn)著符合其的變動，質(zhì)量回顧證實系統(tǒng)或工藝在穩(wěn)定的生產(chǎn)著符合其質(zhì)量規(guī)格的產(chǎn)品，不必再驗證了。下列情況應需再驗證。質(zhì)量規(guī)格的產(chǎn)品，不必再驗證了。下列情況應需再驗證。再驗證類型：再驗證類型：1 1、藥監(jiān)部門或法規(guī)要求的強制性再驗證藥監(jiān)部門或法規(guī)要求的強制性再驗證Mandatory Mandatory revalidat

13、ionrevalidation。例如：。例如：無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗（無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗（WHOWHO的的GMPGMP指南的要求）；指南的要求）；2 2、發(fā)生變更時的發(fā)生變更時的“改變改變”性或趨勢性再驗證性或趨勢性再驗證Change Change /Trend revalidation/Trend revalidation。在生產(chǎn)過程中，由于各種主觀及。在生產(chǎn)過程中，由于各種主觀及客觀的原因，需要對設備、系統(tǒng)、材料及管理或操作規(guī)程客觀的原因，需要對設備、系統(tǒng)、材料及管理或操作規(guī)程作某種變更，變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成相當重要的影響，作某種變更，變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成相當重要的影響，因此需

14、要進行再驗證。例如：因此需要進行再驗證。例如：再驗證再驗證重要工藝參數(shù)的改變，合成工藝路線或工藝過程重要工藝參數(shù)的改變，合成工藝路線或工藝過程的變更；的變更；生產(chǎn)所使用的主要設備作了調(diào)整、更換或大修，生產(chǎn)所使用的主要設備作了調(diào)整、更換或大修，維護和校驗周期的變更；維護和校驗周期的變更；生產(chǎn)處方的修改或批量數(shù)量級的改變；生產(chǎn)處方的修改或批量數(shù)量級的改變；主要原輔料或溶劑的變更；主要原輔料或溶劑的變更；主要原輔料、起始原料供應商變更、包裝材料質(zhì)主要原輔料、起始原料供應商變更、包裝材料質(zhì)量標準的改變或產(chǎn)品包裝型式的改變；量標準的改變或產(chǎn)品包裝型式的改變；生產(chǎn)環(huán)境（廠房或場所）發(fā)生了改變；生產(chǎn)環(huán)境（廠房或場所）發(fā)生了改變；常規(guī)檢測表明系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象，常規(guī)檢測表明系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象，在產(chǎn)品趨勢分析中發(fā)現(xiàn)嚴重的超?，F(xiàn)象或可能對產(chǎn)品在產(chǎn)品趨勢分析中發(fā)現(xiàn)嚴重的超?，F(xiàn)象或可能對產(chǎn)品的安全、性狀、純度、雜質(zhì)、含量等影響；的安全、性狀、純度、雜質(zhì)、含量等影響；穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的異常趨勢的異常趨勢。再驗證再驗證3、定期評估后的周期性再驗證Period Revalidation：由于有些關鍵設備和關鍵工藝對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決