化療致肝損保肝藥物選擇復(fù)習(xí)課程

1、化療致肝損保肝藥物選擇2腫瘤化療藥物導(dǎo)致肝損害腫瘤化療藥物導(dǎo)致肝損害n肝臟是許多抗腫瘤藥代謝的重要器官肝臟是許多抗腫瘤藥代謝的重要器官 抗腫瘤藥物可能通過以下三種途徑引起肝損害：直接損害肝細(xì)胞；使肝臟基礎(chǔ)病加重，特別是病毒性肝炎；由于潛在的肝臟疾病改變抗腫瘤藥物的代謝和分泌，使藥物在體內(nèi)作用時間延長，增加化療毒性1。n藥物性肝損害是腫瘤化療過程中常見的不良反應(yīng)藥物性肝損害是腫瘤化療過程中常見的不良反應(yīng)2。 在肝炎發(fā)病率較高的中國，對于抗腫瘤藥物的肝臟毒性及具有肝臟基在肝炎發(fā)病率較高的中國，對于抗腫瘤藥物的肝臟毒性及具有肝臟基礎(chǔ)病的腫瘤患者的治療策略更值得關(guān)注。礎(chǔ)病的腫瘤患者的治療策略更值得關(guān)注

2、。1趙林，陳書長.抗腫瘤藥物的肝臟毒性作用及治療策略J.癌癥進(jìn)展雜志，2009,7（1）：7-11.2 Hussaini SH, OBrien CS, Despott EJ, et al. Antibiotic therapy: a major cause of drug-induced jaundice in southwest EnglandJ.Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19(1): 15-20.6藥物在肝臟中的代謝過程藥物在肝臟中的代謝過程7易引起肝損害的化療藥物易引起肝損害的化療藥物n烷化劑烷化劑：以環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺為主，其進(jìn)入體內(nèi)被肝臟

3、或腫瘤內(nèi)存在的過量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，在肝臟中代謝為活性產(chǎn)物，易導(dǎo)致肝損害；其他烷化劑肝毒副作用罕見 ，有肝臟基礎(chǔ)病時一般也無需減量；n亞硝脲類亞硝脲類：可減少肝臟谷胱甘肽儲備，增加肝臟的氧化損傷風(fēng)險，如卡氮芥 、鏈脲霉素等。n作用于微管的抗腫瘤藥作用于微管的抗腫瘤藥：n紫杉類紫杉類 ：通過肝細(xì)胞色素：通過肝細(xì)胞色素 P450代謝代謝 ，膽汁排泄。轉(zhuǎn)氨酶、，膽汁排泄。轉(zhuǎn)氨酶、ALP的的輕度升高輕度升高 ，會降低紫杉醇的清除，增加藥物毒副作用，肝功能異常，會降低紫杉醇的清除，增加藥物毒副作用，肝功能異常時需減量。時需減量。 n長春堿類及依托泊甙：主要在肝臟代謝長春堿類及依托泊甙：主要在肝臟代

4、謝 ，通過膽汁排，通過膽汁排 泄泄 ，肝功能不，肝功能不全時需減少劑量；全時需減少劑量；8易引起肝損害的化療藥物易引起肝損害的化療藥物1n鉑類鉑類：主要經(jīng)腎排泄。嚴(yán)重肝功能異常時，奧沙利鉑無需減量。標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑，可引起轉(zhuǎn)氨酶的輕度升高，偶引起脂肪變性和膽汁淤積 。n抗代謝類抗代謝類：主要在肝臟代謝 ，肝損害表現(xiàn)復(fù)雜多樣，肝功能異常時通常需減量如阿糖胞苷、氟尿嘧啶、卡培他濱 、脫氧氟脲苷、吉西他濱、甲氨喋呤等。n抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素n蒽環(huán)類抗生素蒽環(huán)類抗生素 ：代表藥物為阿霉素，在肝臟代謝：代表藥物為阿霉素，在肝臟代謝 ，80經(jīng)膽汁排泄。經(jīng)膽汁排泄。膽汁淤積會延遲阿霉素及其代謝產(chǎn)物的清除，使

5、毒副作用增加；膽汁淤積會延遲阿霉素及其代謝產(chǎn)物的清除，使毒副作用增加；n氮烯咪胺：在肝微粒體代謝，肝功能異常會增加肝血管毒副作用風(fēng)險。氮烯咪胺：在肝微粒體代謝，肝功能異常會增加肝血管毒副作用風(fēng)險。1趙林，陳書長.抗腫瘤藥物的肝臟毒性作用及治療策略J.癌癥進(jìn)展雜志,2009,7（1）:7-11.9化療藥物肝損害的治療原則化療藥物肝損害的治療原則33 n一旦出現(xiàn)抗腫瘤藥物引起的肝損害，治療上應(yīng)注意一旦出現(xiàn)抗腫瘤藥物引起的肝損害，治療上應(yīng)注意：n主要是停藥或減量，大多數(shù)患者停藥后肝功能可恢復(fù)正常。此外要根據(jù)肝損害的程度決定下一步的治療策略；n對抗腫瘤藥物引起的肝損害目前尚缺乏特異性藥物，可考慮應(yīng)用保

6、肝類藥物。n選擇保肝藥物可根據(jù)保肝藥物的作用機理和抗腫瘤藥物的藥理作用進(jìn)行選擇。n在使用保肝藥物治療中，首先應(yīng)去除病因，然后再進(jìn)行保肝藥物治療，方能奏效。 3 Lee WMDruginduced hepatotoxicity JN Engl J Med， 1995，333：1118.10保肝藥物的概念保肝藥物的概念 保肝藥保肝藥是指具有改善肝臟功能、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、增強肝是指具有改善肝臟功能、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、增強肝臟解毒功能等作用的藥物。臟解毒功能等作用的藥物。11保肝藥物的分類及代表藥物保肝藥物的分類及代表藥物n解毒類藥物：解毒類藥物：葡醛內(nèi)酯、谷胱甘肽、硫普羅寧等。葡醛內(nèi)酯、谷胱甘肽、硫普

7、羅寧等。n促肝細(xì)胞再生類藥物：促肝細(xì)胞再生類藥物：促肝細(xì)胞生長素、多烯磷脂膽堿等。促肝細(xì)胞生長素、多烯磷脂膽堿等。n利膽類藥物：利膽類藥物：腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等。腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等。n促進(jìn)能量代謝類藥物促進(jìn)能量代謝類藥物 維生素類：維生素類：VitCVitC、VitEVitE、復(fù)合、復(fù)合VitBVitB、VitKVitK等；等； 輔酶類：肌酐、輔酶類：肌酐、ATPATP、FDPFDP； 其他：門冬氨酸鉀鎂、復(fù)方二氯酸二異丙胺等。其他：門冬氨酸鉀鎂、復(fù)方二氯酸二異丙胺等。n促進(jìn)蛋白質(zhì)合成類藥物：促進(jìn)蛋白質(zhì)合成類藥物：人血白蛋白、支鏈氨基酸、復(fù)方氨基酸膠囊等。人血白蛋白、支鏈氨基酸、復(fù)方

8、氨基酸膠囊等。n中藥制劑（抗炎類，降酶類）中藥制劑（抗炎類，降酶類） 抗炎類抗炎類：甘草酸二胺、甘草酸單銨等甘草甜素制劑；：甘草酸二胺、甘草酸單銨等甘草甜素制劑； 降酶類：降酶類：聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇片等；聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇片等；n其他中草藥其他中草藥：五味子、茵陳、垂盆草等。：五味子、茵陳、垂盆草等。12保肝藥物的主要作用機理保肝藥物的主要作用機理4n提供巰基，直接捕獲未成對電子，起抗氧化的作用；n補充細(xì)胞內(nèi)源性 GSH，增強細(xì)胞解毒功能；n改善線粒體三羧酸循環(huán) ，改善肝細(xì)胞的功能；n抑制自由基和過氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生；n抗炎作用；n免疫調(diào)節(jié)作用；n清除肝內(nèi)膽汁淤積；n抗凋亡作用。4陳予.保肝藥物的合理

9、應(yīng)用J.中國中醫(yī)藥咨訊,2010,2（17）：90-91.13化療藥物導(dǎo)致肝損害的臨床類型化療藥物導(dǎo)致肝損害的臨床類型n臨床類型臨床類型：肝細(xì)胞型、膽汁淤積型和混合型肝細(xì)胞型、膽汁淤積型和混合型NoImage14免疫性肝損傷免疫性肝損傷化療藥物導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷型的機制化療藥物導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷型的機制化學(xué)性肝損傷化學(xué)性肝損傷化學(xué)毒物和藥物化學(xué)毒物和藥物氧自由基氧自由基大量產(chǎn)生大量產(chǎn)生抗氧化體系抗氧化體系不足或耗竭不足或耗竭細(xì)胞鈣細(xì)胞鈣超載超載細(xì)胞細(xì)胞因子因子炎性炎性介質(zhì)介質(zhì)補體補體系統(tǒng)系統(tǒng)肝細(xì)胞肝細(xì)胞凋亡凋亡15肝細(xì)胞損傷型保肝藥物的選擇肝細(xì)胞損傷型保肝藥物的選擇n改善肝功能藥物機制改善肝功能藥物機

10、制n通過誘導(dǎo)肝微粒體細(xì)胞色素通過誘導(dǎo)肝微粒體細(xì)胞色素P450P450，提高肝解毒能力；，提高肝解毒能力；n通過抑制自由基的形成或清除自由基；通過抑制自由基的形成或清除自由基；n通過抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)維持細(xì)胞膜的流動性、保護(hù)肝細(xì)胞膜；通過抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)維持細(xì)胞膜的流動性、保護(hù)肝細(xì)胞膜；n其他：鈣離子通道阻滯劑、細(xì)胞因子、免疫調(diào)節(jié)類藥等。其他：鈣離子通道阻滯劑、細(xì)胞因子、免疫調(diào)節(jié)類藥等。改善肝功能藥物改善肝功能藥物聯(lián)苯雙酯抗自由基藥物水飛薊素免疫調(diào)節(jié)類藥細(xì)胞因子鈣離子通道阻滯劑16肝細(xì)胞損傷型保肝藥物的用法用量肝細(xì)胞損傷型保肝藥物的用法用量n聯(lián)苯雙酯聯(lián)苯雙酯n滴丸：每粒含1.5mg，每日3次，每次

11、5丸，必要時可增至6-10丸，連用3個月，S-GPT下降至正常后改為每日2次，每次5丸，再用3個月；n片劑：每片含25mg，每日3次，每次1-2片，6個月為一療程。n水飛薊素：水飛薊素：口服成人每次70-140mg，每日3次。癥狀改善后用維持量每次35-70mg，3個月1個療程。n乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸n噴霧：臨用前，用氯化鈉注射液使溶解成 10%溶液，噴霧吸入，一次 13ml，一日 23次。用于非緊急情況。n氣管滴入：急救時用5%溶液，經(jīng)氣管或直接滴入氣管內(nèi)，每次12ml，1日26次。n片劑：將片劑或袋裝內(nèi)容物均置于玻璃容器中，加少量的水溶解，混勻（如果需要可借助匙子），就可獲得可口的溶液

12、，可直接飲用。17化療藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積型肝損害化療藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積型肝損害n膽汁淤積是由于膽汁生成障礙和(或)流動障礙所造成的一種臨床綜合征。n化療藥物導(dǎo)致的膽汁淤積與肝細(xì)胞性藥物性肝損在典型病程上有所區(qū)別化療藥物導(dǎo)致的膽汁淤積與肝細(xì)胞性藥物性肝損在典型病程上有所區(qū)別。在停用相關(guān)藥物后，膽汁淤積可繼續(xù)加重，有時病程可長至在停用相關(guān)藥物后，膽汁淤積可繼續(xù)加重，有時病程可長至30-6030-60天，甚天，甚至至180180天，其后再逐漸緩解。天，其后再逐漸緩解。n化療藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積在臨床上發(fā)生率較高，造成藥物性膽汁淤積的原因如下：n藥物本身或其代謝產(chǎn)物具有肝毒性，肝毒性物質(zhì)不斷蓄積；藥物本

13、身或其代謝產(chǎn)物具有肝毒性，肝毒性物質(zhì)不斷蓄積；n藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原與肝特異性蛋白結(jié)合成為抗原；藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原與肝特異性蛋白結(jié)合成為抗原；n其他：藥物性膽汁淤積與遺傳因素及性別有關(guān)，如性別上女性多于男性。其他：藥物性膽汁淤積與遺傳因素及性別有關(guān)，如性別上女性多于男性。膽汁淤積藥物治療的主要目標(biāo)就是減少膽汁酸和膽汁其它成分在肝細(xì)胞中的淤膽汁淤積藥物治療的主要目標(biāo)就是減少膽汁酸和膽汁其它成分在肝細(xì)胞中的淤積積,改善膽汁淤積導(dǎo)致的皮膚瘙癢等癥狀。改善膽汁淤積導(dǎo)致的皮膚瘙癢等癥狀。18膽汁淤積型肝損害保肝藥物的選擇膽汁淤積型肝損害保肝藥物的選擇n用于膽汁淤積治療的藥物作用機制：用于膽

14、汁淤積治療的藥物作用機制：n提供甲基，參與細(xì)胞的多種甲基化反應(yīng)；提供甲基，參與細(xì)胞的多種甲基化反應(yīng)；n作為親水性膽汁酸；作為親水性膽汁酸；n改善細(xì)胞膜的流動性，對改善膽汁淤積時膽汁酸與磷脂的失衡、修復(fù)受損的細(xì)胞膜有幫助改善細(xì)胞膜的流動性，對改善膽汁淤積時膽汁酸與磷脂的失衡、修復(fù)受損的細(xì)胞膜有幫助n有顯著的利膽作用；有顯著的利膽作用；用于膽汁淤積治療的藥物用于膽汁淤積治療的藥物腺苷蛋氨酸熊去氧膽酸多烯磷脂膽堿中藥其他19膽汁淤積型肝損害保肝藥物的用法用量膽汁淤積型肝損害保肝藥物的用法用量n腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸n初始治療：500mg-1g/日，1次靜滴或分2次肌肉或靜脈注射，共24周。n維持治療：

15、500mg-1g,一日三次,口服，共用4周。n多烯磷脂膽堿：多烯磷脂膽堿：膠囊，成人開始每次2粒（456 mg），每日3次，最大服用量不得超過6粒/日（1368 mg）。一段時間后，劑量可減至每次1粒（228 mg），每日3次維持劑量。應(yīng)餐后用足量液體整粒吞服。n乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸n原發(fā)性膽汁淤積劑量為15 mg/kg體重/日。n膽汁返流劑量為250 mg/日，睡前服。20混合型肝損害保肝藥物的選擇混合型肝損害保肝藥物的選擇n對于化療藥物造成的混合型肝損害，治療原則可根據(jù)患者的具體情況對于化療藥物造成的混合型肝損害，治療原則可根據(jù)患者的具體情況而定，對比較嚴(yán)重的肝損首先停藥，其次選擇保肝

16、藥物。而定，對比較嚴(yán)重的肝損首先停藥，其次選擇保肝藥物。n抗炎類 ：通過清除自由基、抗線粒體損傷及抗肝細(xì)胞DNA降解等發(fā)揮作用；n細(xì)胞修復(fù)類：使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常；n解毒類：該保肝藥能增加抗氧化功能、保護(hù)肝細(xì)胞膜及促進(jìn)肝細(xì)胞再生等發(fā)揮作用；n利膽類：促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的排泌，并抑制其重吸收；保護(hù)肝細(xì)胞；調(diào)節(jié)免疫等；n中草藥類：茵陳、垂盆草等；n維生素及輔酶類:各種水溶性維生素 ，如維生素 C、復(fù)合維生素 B以及輔酶 A等。21化療藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積型肝損藥物治療化療藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積型肝損藥物治療n膽汁淤積的潛在藥物治療靶點膽汁淤積的潛在藥物治療靶點5-6 ：n減少肝細(xì)胞攝取膽鹽及有機

17、陰離子 ；n促進(jìn)膽汁酸代謝；n促進(jìn)肝細(xì)胞中膽汁酸鹽的轉(zhuǎn)運；n促進(jìn)膽管細(xì)胞的排泌；n保護(hù)膽管上皮細(xì)胞；n抑制細(xì)胞凋亡及纖維化；n調(diào)節(jié)膽汁酸代謝的核受體和基因。5楊玲,湯順玉,侯曉華.膽汁淤積的藥物治療J.臨床消化病雜志，2009,21（3）:135-138.6任正剛.化療藥物引起肝損害J.肝臟，2010,3（61）：48-49.22化療藥物導(dǎo)致的肝損害保肝藥物療效判定標(biāo)準(zhǔn)化療藥物導(dǎo)致的肝損害保肝藥物療效判定標(biāo)準(zhǔn)化療藥物導(dǎo)致的肝損害保肝藥物療效判定標(biāo)準(zhǔn)化療藥物導(dǎo)致的肝損害保肝藥物療效判定標(biāo)準(zhǔn)7n治愈：治愈：臨床癥狀體征完全消失或明顯改善，膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、7-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶等肝功能指標(biāo)降至

18、正常范圍；n好轉(zhuǎn)：好轉(zhuǎn)：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)較治療前下降，并低于正常上限2倍；n未愈：未愈：癥狀體征無改善，肝功能指標(biāo)改善不明顯或病情加重；n死亡。死亡。7周政文，路永媚，陳文輝，等.回顧性分析臨床藥物性肝病147例J.中南藥學(xué)，2009,7（11）:866-869.23肝損害治療原則肝損害治療原則n立即停止用對肝有損害的藥物。n一般治療與其他原因所致的急、慢性肝炎相同。如及時休息，給予高熱量、高蛋白的飲食。n補充B族維生素和維生素C，有出血傾向加用維生素K。n盡量用有特殊治療作用的藥劑，如異煙肼引起的肝炎可用較大計量的B6靜脈點滴。有過敏、黃疸較深、病情嚴(yán)重者，可用腎上腺皮質(zhì)激素，待病情減輕后逐漸減量。n膽汁淤積型的患者應(yīng)用苯巴比妥與來烯胺治療，黃疸重者可用中藥茵扼黃注射。24參考文獻(xiàn)1趙林，陳書長.抗腫瘤藥物的肝臟毒性作用及治療策略J.癌癥進(jìn)展雜志，2009,7(1):7-112 Hussaini SH, OBrien CS, Despott EJ, et al. Antibiotic therapy: a major cause of drug-induced jaundice in southwest EnglandJ.Eur J Ga