靶向藥物何時(shí)停藥

1、TKI靶向治療“到進(jìn)展停藥”：對(duì)還是錯(cuò)？ -天津市腫瘤醫(yī)院放射治療科天津市腫瘤醫(yī)院放射治療科 莊洪卿莊洪卿為何到進(jìn)展停藥？為何到進(jìn)展停藥？進(jìn)展前停藥更好？進(jìn)展前停藥更好？進(jìn)展后停藥更好？進(jìn)展后停藥更好？問(wèn)題？問(wèn)題？當(dāng)當(dāng)前以腫瘤大小為尺度，前以腫瘤大小為尺度，“到進(jìn)展停藥到進(jìn)展停藥”的停藥標(biāo)準(zhǔn)確的停藥標(biāo)準(zhǔn)確立具有它的歷史原因，是在一定歷史條件下的產(chǎn)物。立具有它的歷史原因，是在一定歷史條件下的產(chǎn)物。 許多靶向治療的基礎(chǔ)理論和基礎(chǔ)知識(shí)并沒(méi)有被理解許多靶向治療的基礎(chǔ)理論和基礎(chǔ)知識(shí)并沒(méi)有被理解 EGFR及其相關(guān)通路的很多因子沒(méi)有被探知及其相關(guān)通路的很多因子沒(méi)有被探知影響影響TKI療效的眾多因素沒(méi)有被掌握

2、療效的眾多因素沒(méi)有被掌握 在在EGFR抑制劑研究初期，幾乎所有的臨床研究方法、參抑制劑研究初期，幾乎所有的臨床研究方法、參數(shù)和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)均是沿襲化療藥物的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)數(shù)和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)均是沿襲化療藥物的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 忽視了靶向治療和化療所根本不同的，忽視了靶向治療和化療所根本不同的，TKI治療過(guò)程中可治療過(guò)程中可能隨時(shí)伴隨的基因表達(dá)變化對(duì)其療效帶來(lái)的影響能隨時(shí)伴隨的基因表達(dá)變化對(duì)其療效帶來(lái)的影響 更多的副作用 更大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān) 如果患者腫瘤體積增大，但是如果患者腫瘤體積增大，但是EGFR相關(guān)基因表達(dá)相關(guān)基因表達(dá)并沒(méi)有明顯變化并沒(méi)有明顯變化 喪失其它治療機(jī)會(huì)喪失其它治療機(jī)會(huì) 患者腫瘤增長(zhǎng)更快，讓患者忍受更

3、多的疾病痛苦患者腫瘤增長(zhǎng)更快，讓患者忍受更多的疾病痛苦 總之總之：在在EGFR抑制劑應(yīng)用初期，由于基礎(chǔ)研抑制劑應(yīng)用初期，由于基礎(chǔ)研究和臨床經(jīng)驗(yàn)的限制，到進(jìn)展停藥的停藥標(biāo)準(zhǔn)在究和臨床經(jīng)驗(yàn)的限制，到進(jìn)展停藥的停藥標(biāo)準(zhǔn)在一定程度上是合理的，并且此標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)規(guī)范了靶一定程度上是合理的，并且此標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)規(guī)范了靶向治療的用藥，它對(duì)靶向治療的發(fā)展起到過(guò)積極向治療的用藥，它對(duì)靶向治療的發(fā)展起到過(guò)積極作用。作用。 但是，但是，隨著基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)的發(fā)展，當(dāng)前隨著基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)的發(fā)展，當(dāng)前停藥標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)不適應(yīng)靶向治療的需要并且已經(jīng)成停藥標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)不適應(yīng)靶向治療的需要并且已經(jīng)成為靶向治療發(fā)展的障礙，為了提高為靶向治療

4、發(fā)展的障礙，為了提高EGFR抑制劑抑制劑靶向治療的療效，探討新的停藥標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)成為靶靶向治療的療效，探討新的停藥標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)成為靶向治療發(fā)展的迫切要求。向治療發(fā)展的迫切要求。是否在進(jìn)展前停藥的問(wèn)題實(shí)際上是獲得性是否在進(jìn)展前停藥的問(wèn)題實(shí)際上是獲得性耐藥的問(wèn)題。耐藥的問(wèn)題。 引起腫瘤細(xì)胞引起腫瘤細(xì)胞TKI耐藥的因素主要有以下幾個(gè)方耐藥的因素主要有以下幾個(gè)方面：面：1.配體的自分泌和旁分泌；配體的自分泌和旁分泌；2.受體突變；受體突變；3.EGFR下游通路激活；下游通路激活；4.EGFR旁路激活旁路激活 ?？傊?，總之，當(dāng)前研究顯示配體的自分泌和旁分泌；受體突當(dāng)前研究顯示配體的自分泌和旁分泌；受體突變；變；

5、EGFR下游通路激活；下游通路激活；EGFR旁路激活是引起腫瘤細(xì)旁路激活是引起腫瘤細(xì)胞胞TKI獲得性耐藥的重要機(jī)制。獲得性耐藥的重要機(jī)制。但是，但是，獲得性耐藥的具體原因還有很多并不清楚，還有獲得性耐藥的具體原因還有很多并不清楚，還有很多的內(nèi)容需要我們?nèi)ヌ接?。很多的?nèi)容需要我們?nèi)ヌ接?。盡管如此，盡管如此，越來(lái)越多的研究表明，越來(lái)越多的研究表明，TKI的長(zhǎng)期應(yīng)用是腫的長(zhǎng)期應(yīng)用是腫瘤細(xì)胞獲得性耐藥的重要原因，瘤細(xì)胞獲得性耐藥的重要原因，并且，并且，由此引起的獲得性耐藥均可能在腫瘤進(jìn)展前發(fā)生，由此引起的獲得性耐藥均可能在腫瘤進(jìn)展前發(fā)生，同樣，同樣，這也是需要在腫瘤進(jìn)展前停藥的主要機(jī)制。這也是需要在腫

6、瘤進(jìn)展前停藥的主要機(jī)制。當(dāng)前，當(dāng)前，對(duì)于對(duì)于EGFR抑制劑在腫瘤進(jìn)展后是否需要抑制劑在腫瘤進(jìn)展后是否需要繼續(xù)用藥尚缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，其機(jī)制繼續(xù)用藥尚缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，其機(jī)制也尚待進(jìn)一步探討。也尚待進(jìn)一步探討。 但是，但是，為數(shù)不多的小樣本研究提示在腫瘤進(jìn)展后為數(shù)不多的小樣本研究提示在腫瘤進(jìn)展后繼續(xù)用藥可能使病人獲益，也為此問(wèn)題的進(jìn)一步繼續(xù)用藥可能使病人獲益，也為此問(wèn)題的進(jìn)一步探討提供了可能。探討提供了可能。 Gregory JR21等對(duì)等對(duì)10名服用厄洛替尼或吉非替尼后名服用厄洛替尼或吉非替尼后影像學(xué)確診進(jìn)展的影像學(xué)確診進(jìn)展的NSCLC患者進(jìn)行了研究。患者進(jìn)行了研究。方法：進(jìn)展

7、后停藥方法：進(jìn)展后停藥3周，然后繼續(xù)用藥周，然后繼續(xù)用藥 結(jié)果：停用厄洛替尼和吉非替尼后臨床癥狀加重，結(jié)果：停用厄洛替尼和吉非替尼后臨床癥狀加重，腫瘤體積增大，腫瘤腫瘤體積增大，腫瘤SUV值增高。當(dāng)值增高。當(dāng)3周后患者重周后患者重新應(yīng)用靶向治療后，患者癥狀改善，腫瘤體積縮新應(yīng)用靶向治療后，患者癥狀改善，腫瘤體積縮小，腫瘤小，腫瘤SUV值降低。值降低。 藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué) 超過(guò)一半患者檢測(cè)出現(xiàn)超過(guò)一半患者檢測(cè)出現(xiàn)T790M耐藥性突變，耐藥性突變， 但但T790M突變的細(xì)胞可能僅占腫瘤細(xì)胞總數(shù)的一小突變的細(xì)胞可能僅占腫瘤細(xì)胞總數(shù)的一小部分部分 EGFR抑制劑停藥標(biāo)準(zhǔn)研究的前提和基礎(chǔ)抑制劑停藥標(biāo)準(zhǔn)

8、研究的前提和基礎(chǔ) 1.EGFR通路網(wǎng)絡(luò)及相關(guān)因子把握的通路網(wǎng)絡(luò)及相關(guān)因子把握的完整性完整性 2.EGFR相關(guān)因子功能把握的相關(guān)因子功能把握的準(zhǔn)確性準(zhǔn)確性-也就是因子也就是因子的篩選。的篩選。 多靶點(diǎn)治療多靶點(diǎn)治療-理論上看起來(lái)是完美的理論上看起來(lái)是完美的 1.多靶點(diǎn)治療的副作用多靶點(diǎn)治療的副作用 。2.多靶點(diǎn)治療必然會(huì)使更多的耐藥相關(guān)因子激活。多靶點(diǎn)治療必然會(huì)使更多的耐藥相關(guān)因子激活?；貧w一線治療回歸一線治療 1.一線方案用藥結(jié)束已經(jīng)比較久一線方案用藥結(jié)束已經(jīng)比較久-化療耐藥有變化?；熌退幱凶兓?2.尚缺乏研究尚缺乏研究 ，未有明確結(jié)論，未有明確結(jié)論更強(qiáng)有力的更強(qiáng)有力的EGFR通路阻斷藥物

9、通路阻斷藥物1.現(xiàn)缺乏強(qiáng)有力的臨床試驗(yàn)支持現(xiàn)缺乏強(qiáng)有力的臨床試驗(yàn)支持 如果進(jìn)展后仍然用藥，用到何時(shí)？是到患者死亡，如果進(jìn)展后仍然用藥，用到何時(shí)？是到患者死亡，還是另外的時(shí)間？還是另外的時(shí)間？1.怎樣確定患者的腫瘤獲益和副作用那個(gè)占優(yōu)？怎樣確定患者的腫瘤獲益和副作用那個(gè)占優(yōu)？ 如果進(jìn)展后繼續(xù)用藥，腫瘤的進(jìn)展還是無(wú)法控制，如果進(jìn)展后繼續(xù)用藥，腫瘤的進(jìn)展還是無(wú)法控制，是否需要加入其他治療手段？是否需要加入其他治療手段？ 1.如果加入，加入何種治療，何時(shí)加入，在兩種或如果加入，加入何種治療，何時(shí)加入，在兩種或多種治療手段摻雜中如何評(píng)價(jià)靶向治療的確切療多種治療手段摻雜中如何評(píng)價(jià)靶向治療的確切療效？效？

10、TKI靶向治療作為基因治療的明星，在腫瘤臨床治療中取得靶向治療作為基因治療的明星，在腫瘤臨床治療中取得了令人鼓舞的療效，但是尚有許多問(wèn)題等待解決。有關(guān)停了令人鼓舞的療效，但是尚有許多問(wèn)題等待解決。有關(guān)停藥標(biāo)準(zhǔn)的研究相對(duì)較少并需要進(jìn)一步探討。藥標(biāo)準(zhǔn)的研究相對(duì)較少并需要進(jìn)一步探討。綜我們的觀點(diǎn)：綜我們的觀點(diǎn)：一如一如TKI靶向治療用藥需要檢測(cè)一樣，靶向治療用藥需要檢測(cè)一樣，TKI停藥也需要檢停藥也需要檢測(cè)。測(cè)。TKI靶向治療的停藥標(biāo)準(zhǔn)要基于能夠真正評(píng)價(jià)臨床獲益的靶向治療的停藥標(biāo)準(zhǔn)要基于能夠真正評(píng)價(jià)臨床獲益的EGFR相關(guān)基因的表達(dá)和生物標(biāo)記的調(diào)節(jié)，而不是基于腫相關(guān)基因的表達(dá)和生物標(biāo)記的調(diào)節(jié)，而不是基于腫瘤體積的變化。瘤體積的變化。基因治療要基于基因表達(dá)而不是腫瘤大小。基因治療要基于基因表達(dá)而不是腫瘤大小。TKI靶向治療停藥標(biāo)準(zhǔn)需要改變并且在將來(lái)也一定會(huì)改變。靶向治療停藥標(biāo)準(zhǔn)需要改變并且