DPP-4抑制劑的臨床應用及優(yōu)勢

1、新藥安立澤上市引發(fā)的思考： DPP-4抑制劑的臨床應用及優(yōu)勢推廣材料編號： ONG-SL-0002-0312-0313主要內容n2型糖尿病的發(fā)病機制n多重病理機制導致2型糖尿病n2型糖尿病患者細胞和細胞功能異常，東方人群糖尿病患者細胞功能下降更明顯n口服降糖藥物的應用現(xiàn)狀n血糖控制不佳n低血糖n體重增加n心血管事件n腸促胰素系統(tǒng)在血糖調節(jié)中的作用n腸促胰素系統(tǒng)的作用機制nGLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑的比較nDPP-4抑制劑的應用及優(yōu)勢n良好的血糖控制n低血糖發(fā)生風險小n不影響體重2型糖尿病的發(fā)病機制n多重病理機制導致2型糖尿病n2型糖尿病患者細胞和細胞功能異常，東方人群糖尿病患者細胞

2、功能下降更明顯多重病理機制導致高血糖改編自DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795. Wolters Kluwer Health胰島細胞脂解作用增強葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌增多 肝糖生成增多神經(jīng)遞質功能障礙葡萄糖攝取減少胰島細胞腸促胰素反應減低高血糖胰島素分泌受損T2DM患者胰島細胞對葡萄糖的敏感性降低 1.Ward WK, et al. J Clin Invest.1984(74):13181328. 2.Dunning BE, et al.Diabetologia.2005;48:17001713.NGTNGT* * (n = 8) (n = 8)T2

3、DM (n = 8)T2DM (n = 8)180 -150 -120 - 90 - 60 - 30 -0100200300400500600700對精氨酸的平均急性胰高糖素反應(pg/mL) 血糖水平 (mg/dL) PG50PG50 = 對AGRarg的抑制達最大值的一半時所需的血糖水平；T2DM = 2型糖尿病; * 健康者平均年齡 1829歲 2型糖尿病患者胰島細胞功能異常n2型糖尿病患者胰島細胞/細胞比率明顯升高n2型糖尿病患者的絕對空腹胰高糖素水平高于正常受試者n高血糖誘導抑制胰高糖素釋放的作用喪失 Dunning BE, et al. Diabetologia.2005;48:1

4、7001713.隨著T2DM病程發(fā)展，胰島細胞功能逐年下降n2型糖尿病患者診斷前，細胞功能已開始逐步下降 David M,et al.Journal of Internal Medicine.2009;20:S329S339.確診糖尿病年東方人群胰島細胞功能低于西方人群n校正腹圍、血糖、甘油三酯、居住地等因素Torrens JI, et al. Diabetes Care.2004 Feb;27(2):354-361.p=0.0011華裔美國人 非西班牙裔白種人p=0.0025日裔美國人 非西班牙裔白種人小結n2型糖尿病是多重病理機制導致的疾病n治療2型糖尿病需關注胰島細胞和細胞的功能口服降糖

5、藥物的應用現(xiàn)狀n血糖控制不佳n低血糖n體重增加n心血管事件2型糖尿病現(xiàn)有口服藥物治療選擇DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3(Suppl 1): S24-40.延緩腸道吸收葡萄糖-糖苷酶抑制劑二甲雙胍減少肝糖原分解改善胰島素抵抗促進胰島素分泌慢性細胞功能異常細胞功能失調治療2型糖尿?。ㄎ改c道反應）（胃腸道反應）（低血糖）噻唑烷二酮磺脲類格列奈類改善胰島素抵抗（體重增加）治療持續(xù)進行，血糖控制逐漸不佳nADOPT研究中，隨時間推移，2型糖尿病患者HbA1c水平逐漸升高Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006;355:242

6、7-2443.糖化血紅蛋白 (%)07.67.26.86.06.4年0123458.0糖化血紅蛋白基線水平%羅格列酮二甲雙胍格列本脲年數(shù)012345受試者數(shù)4,0123,3082,9912,5832,197822臨床應用中低血糖風險的比較n對216項設置對照組的臨床試驗以及隊列研究進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用磺脲類藥物時，低血糖發(fā)生風險高Bolen S, et al. Ann Intern Med. 2007;147:386-99.MET vs MET + TZD SU vs REPAGSU vs MET SU vs TZD SU + TZD vs SUSU + MET vs SUSU + MET

7、vs MET GLIB vs 其他 SU加權后的絕對風險差異藥物 危害較輕藥物 危害較大0.00 (-0.010.01)0.02 (-0.020.05)0.04 (0.000.09)0.09 (0.030.15)0.08 (0.000.16)0.11 (0.070.14)0.14 (0.070.21)0.03 (0.000.05)3 (1557)5 (1495)8 (2026)5 (1921)3 (1028)8 (1948)9 (1987)6 (2238)綜合作用(95% CI)研究(受試者）0.050.10.150.20MET: 二甲雙胍TZD:噻唑烷二酮類藥物SU: 磺脲類藥物REPAG:

8、 瑞格列奈GLIB: 格列本脲隨著病程進展，多數(shù)治療伴隨體重增加 1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854-65. 2. Kahn SE, et al (ADOPT). N Engl J Med 2006;355:2427-43.UKPDS: 12年內體重增加最高達8 kg 1ADOPT: 5年內體重增加最高達4.8 Kg 2體重 (Kg)隨機后的時間（年）9692880100格列本脲 (n=277)隨機后的時間（年）胰島素 (n=409)二甲雙胍 (n=342)體重變化 (Kg)0150369128

9、76432012345羅格列酮 (n=1456)格列苯脲(n=1441)二甲雙胍(n=1454)糖尿病患者心血管死亡率明顯升高n對美國6255名成人研究發(fā)現(xiàn)，伴有代謝綜合征或糖尿病的患者，其冠心病死亡率、心血管死亡率、全因死亡率均明顯升高 S Malik, et al. Circ 2004;110:1245-1250.低血糖是2型糖尿病心血管事件的獨立危險因素ADA2008年會低血糖HbA1cHDL年齡既往事件RR，95%CIp值0 2 4 6 8 10 12 心血管不利因素心血管保護因素VADT研究心血管事件獨立危險因素logistic回歸分析n=1791隨訪57.5年復合終點包括：心肌梗死

10、、卒中、新發(fā)充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重、因缺血性壞疽截肢的、創(chuàng)傷性冠狀動脈介入或外周血管疾病、心血管原因死亡4.042（1.119,11.276）1.213（1.038,1.417）0.699（0.536，0.910）2.090（1.518,2.877）3.116（1.744,5.567）0.010.020.010.010.01小結1.Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006;355:2427-43. 2.Henderson JN, et al. Diabet Med 2003;20:1016-21. 3.Bolen S, et al. Ann Intern

11、Med 2007;147:386-99. 4. ADA2008年會n目前使用的大多數(shù)降糖方案都存在一定的局限性：n療效不佳，HbA1c水平隨病程進展升高1n低血糖癥是一種常見的不良事件2，3n體重增加常見于使用TZD和SU治療的患者3n糖尿病患者心血管事件增加4n因此，治療需求尚未滿足，期待著風險/效益比更高的新型降糖治療方案腸促胰素效應及其在血糖穩(wěn)態(tài)中的作用腸促胰素系統(tǒng)在血糖調節(jié)中的作用n 腸促胰素系統(tǒng)的作用機制n GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑的比較腸促胰素效應的發(fā)現(xiàn)n一項試驗檢測8名健康受試者口服葡萄糖（50 g）和靜脈注射葡萄糖的反應，結果，與靜脈注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，

12、患者的血清C肽水平更高，由此證實了腸促胰素效應Nauck J. Clin Endocrinol Metab 1986;63:492-498.靜脈血漿葡萄糖 (mmol/L)時間 (分鐘)C-肽 (nmol/L)115.500.00.51.01.52.0時間 (分鐘)016012018002口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖*01-02 = 葡萄糖輸注時間016012018002腸促胰素效應*P 0.05;與 靜脈注射葡萄糖相比01-02 = 葡萄糖輸注時間2型糖尿病患者腸促胰素效應減弱Nauck et al. Diabetologia. 1986;29: 46-52口服葡萄糖靜脈注射葡萄糖胰島素(mU

13、/l)806040200180601200時間 (分)胰島素(mU/l)806040200180601200腸促胰素效應非糖尿病組 (n=8)2型糖尿病組 (n=14)時間 (分)GLP-1和GIP 是兩類主要的腸促胰素Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-2940.GLP-1GIP主要合成部位L 細胞(回腸和結腸)K 細胞 (十二指腸和空腸) 在2型糖尿病患者中分泌是否 餐后胰高糖素分泌是否 食物攝入是 否延緩胃排空是 否促進 細胞增殖是是促進胰島素生物合成是是GLP-1在體內快速降解1.Mentlein et al. Eur J Biochem. 1

14、993; 2.Gallwitz et al. Eur J Biochem. 1994 1 2 330GLP-1 Des-HA-GLP-1 (失活)GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活半衰期1-2分鐘1 23 30DPP-4n 提高 GLP-1作用的治療方法:n 模擬 GLP-1作用的藥物 (腸促胰素類似物) n 延長內源性活性GLP-1的藥物（DPP-4 抑制劑）DPP-4抑制劑與GLP-1受體激動劑的比較DPP-IV 抑制劑(西格列汀、沙格列汀、 維格列汀)GLP-1 受體激動劑 (艾塞那肽、利拉魯肽、 他司魯肽)HbA1c降幅0.51.0%0.61.5%給藥方式口服注射作用機制

15、抑制GLP-1降解，提高內源性活性GLP-1濃度，改善飲食相關的胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌GLP-1類似物，外源性激活GLP-1受體，提高胰島素分泌，降低胰高血糖素釋放增加 細胞量（臨床前研究）有有對體重影響不影響體重降低體重胃腸道副作用無明顯胃腸道副作用胃腸道副作用非常常見 (惡心、腹瀉, 由其是在治療之初)低血糖發(fā)生率低低1.Kendall DM, et al. Am J Med 2009;122:S37-S50.2.Gallwitz. Eur Endocr Dis. 2006；3.Drucker, D. J. Cell Metab 2006;3:153-165. DPP-4抑制劑通過

16、調節(jié)及細胞功能降低血糖選自Drucker和Nauck, 2006; Idris和Donnelly, 2007; Barnett, 2006食物攝入胃胃腸道腸細胞：胰腺凈效應： 血糖細胞:DPP4抑制劑胰島素釋放增加和延長GLP-1和GIP對細胞的作用：增加和延長GLP-1對細胞的作用:胰高血糖素分泌腸促胰素DPP-4抑制劑: 新的治療選擇DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3(Suppl 1): S24-40.延緩腸道吸收葡萄糖磺脲類格列奈類-糖苷酶抑制劑二甲雙胍促進胰島素分泌治療2型糖尿病（胃腸道反應）（胃腸道反應）（低血糖）DPP-4抑制劑慢性

17、細胞功能異常細胞功能失調（葡萄糖依賴性降低血糖、低血糖風險小、不影響體重）噻唑烷二酮改善胰島素抵抗（體重增加）減少肝糖原分解改善胰島素抵抗DPP-4抑制劑的應用及優(yōu)勢n良好的血糖控制n低血糖發(fā)生風險小n不影響體重DPP-4 抑制劑降低HbA1c明顯Phung OJ et al. JAMA. 2010;303:1410-1418.-2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0 0.5磺脲類格列奈類噻唑烷二酮-糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑GLP-1類似物 -0.79（-1.15,-0.43）-0.71（-1.24,-0.18）-1.00（-1.62,-0.38）-0.65（-1.11,-0.19）-0

18、.79（-0.94,-0.63）-0.99（-1.19,-0.78）HbA1c下降的平均值（%）（95% CI）n 一項薈萃分析納入27個實驗11198名2型糖尿病患者，年齡53-62 歲，HbA1c水平波動于6.4%-9.3%0.1 0.5 1.0 10 20 50磺脲類格列奈類噻唑烷二酮-糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑GLP-1類似物2.63（0.76,9.13）7.92（1.45,43.21）2.04（0.50,8.23）0.60（0.08,4.55）0.67（0.30,1.50）0.94（0.42,2.12）DPP-4 抑制劑低血糖發(fā)生率低Phung OJ et al. JAMA. 20

19、10;303:1410-1418.低血糖的發(fā)生率（%）（95% CI）n 一項薈萃分析納入27個實驗11198名2型糖尿病患者，年齡53-62 歲，HbA1c水平波動于6.4%-9.3%-5 -2.5 0 2.5 5 磺脲類格列奈類噻唑烷二酮-糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑GLP-1類似物1.99 （0.86,3.12）0.91（0.35,1.46）2.30（1.70,2.90）-1.80（-2.83,-0.77）-0.09（-0.47,0.30）-1.76（-2.90,-0.62）DPP-4 抑制劑不影響體重Phung OJ et al. JAMA. 2010;303:1410-1418.體重改變的平