中藥現(xiàn)代化新品種(抗腫瘤類降血糖類新藥等)和生物轉(zhuǎn)化技術(shù)的研究與開發(fā)

1、 遼寧省工程技術(shù)研究中心計劃項目申 報 書 項目名稱：中藥現(xiàn)代化新品種（抗腫瘤1類、降血糖5類新藥等）和生物轉(zhuǎn)化技術(shù)的研究與開發(fā) 技術(shù)領(lǐng)域： 科技環(huán)境與能力建設(shè) 項目負(fù)責(zé)人： 趙余慶 依托單位： 遼寧省中藥新藥研制開發(fā)中心 中心名稱： 遼寧省中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)中心 負(fù) 責(zé) 人： 趙余慶 通訊地址： 遼寧省沈陽市皇姑區(qū)崇山東路79號 郵政編碼：110032 電子郵箱：zhaoyuqingtcm 聯(lián)系電話：傳真：主管部門： 遼寧省科技廳 申報日期： 2005年02月 遼寧省科學(xué)技術(shù)廳 遼寧省財政廳1信息表 【1.1單位基本情況】單位名稱遼寧省

2、中藥新藥研制開發(fā)中心主管單位遼寧中醫(yī)學(xué)院通訊地址沈陽市皇姑區(qū)崇山東路79號郵 編110032法人代表情 況姓名性別出生年月最高學(xué)歷電 話法人代碼康廷國男1955年4月本科024-8684314311757357-4聯(lián) 系 人趙余慶電-mailzhaoyuqingtcm開戶銀行遼寧沈陽市農(nóng)行新樂分理處賬 號140101040001239單位特性(請將下列符合單位情況的代碼填入空格內(nèi)，最多填三項)01.企業(yè) 02.高等院校 03.科研機構(gòu)(企業(yè)注冊登記屬性，請將下列符合企業(yè)情況的代碼填入空格內(nèi)) 01.國有企業(yè) 02.集體企業(yè) 03.有限責(zé)任公司04.股份有限公司 05

3、.私營企業(yè) 06.港澳臺商投資企業(yè) 07.外商投資企業(yè) 99.其他企業(yè)注冊資本50 萬元成立時間 1993年03月職工總數(shù)36人其中：本科學(xué)歷以上人員30人其中：工程技術(shù)人員24人上年度資金總收入209萬元上年度支出總額191.7萬元其中：科技收入總額209萬元其中：科技支出總額130萬元科技收入來源從銷售額中提取萬元科技支出方向科研開發(fā)40萬元政府資助省財政50萬元儀器設(shè)備40萬元其它萬元技術(shù)開發(fā)141萬元試驗測試30萬元橫向合作18萬元人才培養(yǎng)10萬元其 他萬元其 他10萬元上年末資產(chǎn)總額427萬元上年度利稅總額44萬元高新技術(shù)成果產(chǎn)品及工程化技術(shù)成果產(chǎn)品獲獎、應(yīng)用情況1、設(shè)計和制造了我國

4、首創(chuàng)的大型（500L，400L）在線控制超臨界流體萃取設(shè)備2003年為貴州宏宇藥業(yè)有限公司和青島頤中實業(yè)發(fā)展有限公司，安裝調(diào)試后正常運轉(zhuǎn)至今，其超臨界萃取的天然產(chǎn)品的銷售額分別達(dá)到865萬和2200萬元2、糖可平膠囊（原二類新藥）天然植物胰島素糖可平的創(chuàng)新藥物研究國家發(fā)明專利“一種降血糖提取物的樹脂制備方法”申請?zhí)枮?3134068.7，公開號為1528785。3、嘔可寧顆粒（原中藥三類新藥）國家藥品食品監(jiān)督管理局藥物臨床研究批件號：2003L032584、一種降血糖的植物提取物和制劑及制備方法國家發(fā)明專利申請?zhí)枮?00410020961.51信息表 【1.2工程技術(shù)研究中心的基本情況】中心名

5、稱遼寧省中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)中心批建時間 2002 年 7 月通信地址遼寧省沈陽市皇姑區(qū)崇山東路79號聯(lián)系人 趙余慶 聯(lián)系電_mailzhaoyuqingtcm組建方式01. 獨立組建 02.聯(lián)合組建 機構(gòu)性質(zhì)01. 獨立法人02.非獨立法人組建單位1.遼寧省中藥新藥研制開發(fā)中心2.沈陽藥科大學(xué)3.遼寧省中醫(yī)研究院技術(shù)領(lǐng)域 01. 電子與信息02. 生物與醫(yī)藥 03.先進制造技術(shù)04.新材料05. 資源環(huán)境 06.新能源與節(jié)能07.農(nóng)業(yè)08.醫(yī)療衛(wèi)生 09.社會事業(yè)00.其他主要研究方向中藥、天然藥物高新技術(shù)產(chǎn)品及中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)（SFE、生物轉(zhuǎn)化、樹脂吸附、分子蒸

6、餾、膜分離等）的研發(fā)、中試及技術(shù)設(shè)備設(shè)計制造等工程中心面積(平方米)設(shè)備總值(萬元)十萬元以上臺件數(shù)8001203中心人才情況職工總數(shù)36人科研人員總數(shù)30人平均年齡其中院士0人其中高級職稱6人30博士以上10人中級職稱11人碩士學(xué)位18人初級職稱12人學(xué)士學(xué)位3人管理人員數(shù)3人大專學(xué)歷2人技術(shù)工人2人負(fù)責(zé)人簡況姓名趙余慶出生年月1957.1.30專 業(yè)天然藥化職務(wù)主任職 稱正高級最后學(xué)位雙碩士主要業(yè)績：遼寧省中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)中心（以下簡稱“中心”）組建2年來，首先完成了天然活性成分研究室，中藥提取分離關(guān)鍵技術(shù)研究室（酶轉(zhuǎn)化、生物絮凝等），樹脂吸附工藝研究室，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化研究室、現(xiàn)代劑型研究室

7、，活性篩選實驗室已改建完畢。創(chuàng)新藥物和中藥現(xiàn)代化技術(shù)的研發(fā)工作全面展開，已經(jīng)有品種取得了階段性的成果。如抗腫瘤一類新藥已由國家新藥篩選中心經(jīng)完成體外和體內(nèi)的活性篩選，酶水解工藝獲得了重大突破（擬提交國家發(fā)明專利申請書），大量分離、純化工藝已優(yōu)選完成，并且建立了質(zhì)量評價體系和控制方法；國家天然藥物第五類新藥糖可平膠囊已完成了標(biāo)準(zhǔn)提取物的制備方法（已申請發(fā)明專利，03134068.7，公開號為1528785）和部分藥理毒理學(xué)實驗研究；國家“十五”科技攻關(guān)項目嘔可寧顆粒已獲得SFDA臨床研究的批文，批件號為2003L03258，具有自主知識產(chǎn)權(quán)；國家第五類新藥FS已申請國家發(fā)明專利（“一種降血糖的植

8、物提取物和制劑及制備方法”，申請?zhí)枮?00410020961.5）?！暗⒎铀犷惢衔锟剐募∪毖獦?gòu)效關(guān)系研究”獲得國家“十五重大科技專項”新藥博士基金項目（課題編號：2003AA2Z3513）,國家“十五重大科技專項”“抗嗎啡成癮性中藥一類新藥F11的研究開發(fā)”（申請?zhí)枮?9122505.8）已授予發(fā)明專利?！爸兴幍⒂行Р课患捌渚忈屩苿┡c醫(yī)藥用途和制備方法”和“中藥丹參中SLA-A及其組合物的制備方法和醫(yī)藥用途”分別申請國家發(fā)明專利，專利號分別為01138710.6和02125424.9?！爸行摹痹谕瓿蓪嶒炇医ㄔO(shè)和開展中藥新品種的研發(fā)工作的同時，還組織科技人員解決了中藥現(xiàn)代化提取分離關(guān)鍵性技

9、術(shù)中試放大和產(chǎn)業(yè)化等難題，實現(xiàn)科研成果的轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化，簽訂和完成了兩臺大型自動化超臨界萃取設(shè)備的設(shè)計、制造和安裝的合同（680萬），創(chuàng)造了可觀的經(jīng)濟和社會效益。2003年為貴州宏宇藥業(yè)有限公司和青島頤中實業(yè)發(fā)展有限公司設(shè)計和制造了我國首創(chuàng)的大型（500L，400L）在線控制超臨界流體萃取設(shè)備，安裝調(diào)試后正常運轉(zhuǎn)至今，其超臨界萃取的天然產(chǎn)品的銷售額分別達(dá)到865萬元和2200萬元，獲得了可觀的利潤。2項目情況表 【2.1項目的基本情況】 申報概要項目名稱中藥現(xiàn)代化新品種（抗腫瘤、降血糖等）和生物轉(zhuǎn)化技術(shù)的研究與開發(fā)計劃類別環(huán)境能力建設(shè)申報類型新申報類 需接轉(zhuǎn)類申報日期 2005 年 2 月 21

10、 日總 預(yù) 算400萬元申請經(jīng)費200萬元自籌匹配經(jīng) 費200萬元預(yù) 期 起 止 時 間自 2005 年 3 月 1 日至 2007 年 12 月 1日項目內(nèi)容摘要本項目通過優(yōu)選的專屬性強的酶和微生物制劑，利用生物轉(zhuǎn)化、樹脂純化等中藥現(xiàn)代化提取分離關(guān)鍵技術(shù)對三七、人參果中的抗腫瘤活性成分C-K和苦瓜的天然植物胰島素進行轉(zhuǎn)化和工程化技術(shù)分離純化，為工業(yè)化生產(chǎn)提供可行的制備方法，研發(fā)出高效、低毒、質(zhì)量可控、價格低廉的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的天然抗腫瘤和降血糖創(chuàng)新藥物。項目屬性與預(yù)期成果所屬技術(shù)領(lǐng)域名稱電子信息 生物與醫(yī)藥 先進裝備制造 新材料 資源與環(huán)境 新能源與節(jié)能 農(nóng)業(yè) 醫(yī)療衛(wèi)生 社會事業(yè) 其他所屬

11、行業(yè)生物與藥參考行業(yè)生物技術(shù)，先進制造技術(shù)所屬專業(yè)藥學(xué)與制藥項目來源自有技術(shù) 產(chǎn)學(xué)研合作開發(fā)技術(shù) 引進消化吸收技術(shù) 其他技術(shù)前期工作技術(shù)基礎(chǔ)國家基金計劃 國家863計劃 國家科技攻關(guān)計劃 國家其他科技計劃 部委級計劃 省基金計劃 省級計劃 市級計劃 自選 其他 無預(yù)期成果主要形式發(fā)明專利新品種或新品種新裝置新材料新工藝或新方法計算機軟件技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)論文論著軟科學(xué)研究報告基地建設(shè)平臺建設(shè)其它項目負(fù)責(zé)人姓 名趙余慶性別男女出生1957年1 月民族漢文化程度研究生 本科 大專 其它最高學(xué)位博士碩士學(xué)士無行政職務(wù)主任專業(yè)職稱正高級 副高級 中級辦公電宅電話86912568手機1

12、3804053251電子郵箱zhaoyuqingtcm傳目組主要成員構(gòu)成姓 名出生年月性別文化程度專 業(yè)所 在 單 位專業(yè)技術(shù)職 務(wù)組內(nèi)具體分 工趙余慶1957男碩士天然藥化省中藥新藥研制開發(fā)中心教授方案設(shè)計、工藝標(biāo)準(zhǔn)研究吳春福1959男博士藥理沈陽藥科大學(xué)教授藥理學(xué)研究王金輝1972男博士天然藥化沈陽藥科大學(xué)教授化學(xué)分離韓 影1980女博士生物技術(shù)省中藥新藥研制開發(fā)中心研究生生物篩選沙 明1952男博士藥物分析省中藥新藥研制開發(fā)中心教授質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)關(guān) 鍵1980女碩士生藥學(xué)遼寧省中藥新藥研制開發(fā)中心研究生質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)柴瑞華1952女大專藥理學(xué)遼寧省中藥新藥研制開發(fā)中心高級

13、實驗師藥理研究史公良1978男碩士生藥學(xué)遼寧省中藥新藥研制開發(fā)中心研究生制備工藝韓 凌1978男碩士生藥學(xué)遼寧省中藥新藥研制開發(fā)中心研究生樣品制備2項目情況表 【2.2項目的可行性分析】 【提示】相關(guān)領(lǐng)域國內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢；我省現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)；立題必要性；項目申報單位實施該項目的優(yōu)勢：【提示】主要研發(fā)內(nèi)容；擬解決技術(shù)關(guān)鍵點及主要技術(shù)指標(biāo)：【提示】主要創(chuàng)新點，尤其是預(yù)期獲得的知識產(chǎn)權(quán)簡況：【提示】項目預(yù)期目標(biāo)與效果（包括經(jīng)濟、社會、環(huán)境效益等）前景分析簡況：【提示】項目擬采取的研究方法（或技術(shù)路線、實施方案）的可行性簡況：【提示】注明預(yù)期實施進度安排的初步計劃（即階段性工作要點）：【特別提示】環(huán)

14、境能力建設(shè)中儀器設(shè)備購置的必要性說明；一、相關(guān)領(lǐng)域國內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢、我省現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)、立題必要性、項目申報單位實施該項目的優(yōu)勢1、相關(guān)領(lǐng)域國內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢作為天然產(chǎn)物發(fā)揮藥效活性的物質(zhì)基礎(chǔ)，天然活性成分往往含量低、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成難度大，而天然野生資源隨著藥物的開發(fā)利用儲存量不斷下降。酶轉(zhuǎn)化技術(shù)主要是利用生物體產(chǎn)生的酶的特殊降解作用，來分解藥材（有效部位）原生組份（活性弱、組含量高）成為活性高的有效單體成分。具有選擇性高、專屬性強、反應(yīng)條件溫和等特點。將酶技術(shù)應(yīng)用于天然植物藥中，可以實現(xiàn)并提高天然植物藥中有效成份的提取和分離；增加天然植物藥的有效成份含量、促進藥用微量有效活性成份的轉(zhuǎn)化。

15、酶轉(zhuǎn)化方法操作簡便、成本低、生產(chǎn)清潔、公害少、對環(huán)境無污染，且能完成一些化學(xué)方法難以進行的反應(yīng)，是中藥現(xiàn)代化提取分離關(guān)鍵技術(shù)之一。天然活性成分的生物轉(zhuǎn)化是利用生物體系包括微生物和動物、植物細(xì)胞或酶，對外源性底物進行結(jié)構(gòu)修飾，是當(dāng)今生物制藥研究的熱點。利用合適的酶制劑可以實現(xiàn)將含量較高的天然皂苷轉(zhuǎn)化為具有特殊活性的、價值更大的微量次級皂苷，并使其含量提高數(shù)百倍；再利用現(xiàn)代吸附、提取技術(shù)對酶轉(zhuǎn)化產(chǎn)物進行富集提取與分離純化，為進一步開發(fā)、研制新藥奠定了基礎(chǔ)。天然植物三七莖葉中含有極強的抗腫瘤活性成分人參皂苷C-K，但由于含量甚微，限制其在抗腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用。以往，國內(nèi)外學(xué)者對皂苷C-K的制備主要是通過

16、體內(nèi)腸道菌代謝與體外的微生物轉(zhuǎn)化，其過程復(fù)雜，反應(yīng)副產(chǎn)物多；我們通過篩選專一性很強的酶制劑，對含量較高的C-K前體進行轉(zhuǎn)化，以提高C-K有效成分的含量，獲得高純度的C-K，為研究開發(fā)抗癌一類新藥和其工業(yè)化生產(chǎn)提供可用的工程技術(shù)和方法。國內(nèi)外學(xué)者對皂苷單體與抗腫瘤活性的構(gòu)效關(guān)系研究表明：低糖鏈的皂苷及苷元具有較強的抗腫瘤作用，其規(guī)律如下：二醇型>三醇型；苷元>單糖苷>二糖苷>三糖苷>四糖苷。但低糖鏈的皂苷及苷元在植物中含量甚少。近期，我們從三七葉苷中分離出0.032%的人參皂苷C-K。因此，從植物中制備大量的低糖鏈皂苷如C-K等成分的工作倍受關(guān)注。目前，主要的制備方

17、法有酸、堿水解及生物轉(zhuǎn)化。由于酸、堿水解方法產(chǎn)生大量的廢酸和廢堿，對環(huán)境造成較大的危害，因此，尋找一條無害化的生產(chǎn)途徑已勢在必行。以往國內(nèi)外學(xué)者對C-K的制備主要通過人參皂苷單體的體內(nèi)腸道菌代謝與體外的微生物轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化過程復(fù)雜，反應(yīng)副產(chǎn)物多；而利用商品酶制劑，雖然操作簡便，但價格昂貴，應(yīng)用具有一定的局限性。由于酶技術(shù)的迅猛發(fā)展，工業(yè)酶制劑因其價格低廉，操作過程簡單、方便，便于工業(yè)放大等優(yōu)點已被廣泛地應(yīng)用在各個領(lǐng)域，因此如果能利用工業(yè)酶制劑從人參屬植物中將含量較大的天然皂苷轉(zhuǎn)化為低糖鏈活性皂苷，并提高其含量，必將具有重大的社會及經(jīng)濟意義。一項最新的全國流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國現(xiàn)有4000萬人的健康

18、正受到糖尿病的威脅，每年耗費醫(yī)療費用1700多億元。由于糖尿病為全身性疾病，糖尿病患者得缺血性心腦血管疾病、肢壞死、腎功能衰竭和雙目失明的危險性比正常人高出幾倍甚至二十幾倍。糖尿病及其所誘發(fā)的失明、腎功能衰竭及心腦血管病變和神經(jīng)系統(tǒng)的損傷等并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅人類健康與生活，已成為繼心腦血管疾病和惡性腫瘤之后的世界第三大危害最嚴(yán)重的疾病。有研究表明，未來15年內(nèi)，糖尿病將是影響個人健康和生活質(zhì)量的主要疾病之一，會給國家、社會、及家庭帶來沉重的經(jīng)濟和精神負(fù)擔(dān)。國內(nèi)外大量研究表明，苦瓜中的類胰島素類成分具有顯著的降血糖活性，正常人及糖尿病人經(jīng)注射給藥后血糖濃度均可下降。值得一提的是，此類物質(zhì)經(jīng)口服給藥

19、后亦有效，而用動物或人工合成胰島素口服治療胰島素依賴性糖尿病一直是醫(yī)學(xué)界的難題。采用中藥現(xiàn)代化提取分離關(guān)鍵技術(shù)大孔樹脂吸附技術(shù)（MRAT）對苦瓜有效部位進行提取純化，通過正交試驗優(yōu)選出最佳提取工藝。結(jié)果表明，MRAT制備的有效部位（植物胰島素）中總甾醇苷含量高于其他兩種提取方法，最終確定以MRAT為有效部位的提取方法。同時采用酶水解法對提取后的苦瓜藥渣進行了皂苷的生物轉(zhuǎn)化，使苦瓜的有效成分的到了充分的提取。通過這種生物轉(zhuǎn)化技術(shù)，使苦瓜資源得到充分的利用的同時，既達(dá)到了廢物利用的目的，又緩解廢渣對環(huán)境造成的壓力，實現(xiàn)了現(xiàn)代生物技術(shù)在中藥提取和資源利用方面成功的嘗試。C-K的原料三七和人參果等和糖

20、可平原料苦瓜作為我國常見植物，在我國廣泛的種植為研究提供了豐富的原藥材。伴隨著生活水平的提高，人們的觀念亦在不斷的發(fā)生轉(zhuǎn)變，綠色、健康、環(huán)保逐漸成為人們的主流消費文化。而采用中藥現(xiàn)代化提取分離手段和可行的工程技術(shù)開發(fā)成質(zhì)優(yōu)價廉的現(xiàn)代抗腫瘤和降血糖新藥，具有會產(chǎn)生深遠(yuǎn)的社會效益。2、我省現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ) 我省擁有沈陽藥科大學(xué)、遼寧中醫(yī)學(xué)院、東北大學(xué)、國家-沈陽新藥安全評價中心等科研院所和從事中藥新品種、新技術(shù)研究的著名專家學(xué)者及一批具有自主知識產(chǎn)權(quán)的高新技術(shù)產(chǎn)品及工程化技術(shù)成果和項目（國家863項目和“十五”國家科技攻關(guān)課題），各研究單位的資源配置合理、學(xué)科齊全、師資力量雄厚、技術(shù)設(shè)備先進，且培養(yǎng)了

21、一批高素質(zhì)的生物制藥和工程技術(shù)開發(fā)研究的后備人才，為我省東北老工業(yè)制藥基地改造和參與我國北藥的開發(fā)打下了重要的基礎(chǔ)。3、立題必要性（1）癌癥是殘害人類生命的世界第二大疾病，死亡率僅次于心腦血管疾病，是人類死亡的最主要因素之一。在全世界60億人口中，目前約有各類癌癥患者3500萬。癌癥造成的死亡人數(shù)每年全世界約有630萬人，據(jù)國際權(quán)威調(diào)查機構(gòu)統(tǒng)計，到2020年癌癥死亡人數(shù)將翻一番，達(dá)到1000萬人以上。由于化學(xué)、病毒、物理輻射等各種致癌因素逐漸增多，我國的癌癥發(fā)病率也逐年上升，每年惡性腫瘤的新發(fā)病例為180萬。目前，治療癌癥的常用方法有手術(shù)、放療和藥物治療等。專業(yè)人士指出，從50、60年代主要依

22、靠外科治療及放射治療的進步提高癌癥病人相對存活率至今的40年里，外科手術(shù)及放射治療的進步已近頂峰，很難再期待有更大的突破。而藥物治療能成功地治愈或明顯延長病人的生命，在癌癥的治療中占有越來越主要的地位。腫瘤的化療基本上著眼于直接殺傷腫瘤細(xì)胞，這一治療模式往往存在以下問題：對增長緩慢的實體瘤效果差或幾乎無影響；藥物選擇性很小，毒副反應(yīng)多且嚴(yán)重，其中骨髓抑制是最主要的劑量限制因素。腫瘤細(xì)胞動力學(xué)研究已經(jīng)取得很大進展但不完善；缺乏簡便實用的方法測知腫瘤處于何期，一些常用用藥方案幾乎多來自臨床經(jīng)驗。腫瘤的生物治療是繼手術(shù)、放療和化療之后的腫瘤的第四模式，主要通過腫瘤宿主防御機制或生物制劑的作用以調(diào)節(jié)機

23、體自身的生物學(xué)反應(yīng)，從而抑制或消除腫瘤。雖然沒有太大毒副作用，但由于技術(shù)要求嚴(yán)、工藝復(fù)雜，因此價格高，眾多癌癥患者及家屬難以承受，影響其在癌癥治療領(lǐng)域的普及。鑒于上述種種原因，人們把目光轉(zhuǎn)向天然抗腫瘤藥物的研發(fā)上。無論是抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞、調(diào)整機體免疫功能、改善癥狀與特征、減輕放化療毒副作用，還是腫瘤的病后調(diào)理，天然抗癌藥物具有重要作用。由此，天然植物新療法將成為繼手術(shù)、放療、化療、生物療法的第五大治療方法。由于癌癥對人類健康的危害，世界癌癥發(fā)病率已從70年代的低發(fā)性疾病上升為90年代的高發(fā)性疾病，故開發(fā)新型抗腫瘤藥物勢在必行。作為天然藥物大國的中國，有著悠久的使用中草藥治病歷史，所以在中草藥

24、中篩選抗癌新藥具有得天獨厚的優(yōu)勢。統(tǒng)計資料表明：國內(nèi)九十年代上市的抗癌藥中除米托蒽醌、羥基脲和順鉑等少數(shù)幾種抗癌藥為化學(xué)合成藥外，已上市（或仍在研制階段）的一系列抗腫瘤藥（含人體免疫調(diào)節(jié)劑）均為從天然草藥中提取的有效成分，這完全符合當(dāng)前“回歸自然”的世界新潮流。本創(chuàng)新藥物研究利用我國具有民族特色的傳統(tǒng)中藥，采用現(xiàn)代前沿的高新技術(shù)及方法，研制用于治療惡性腫瘤高效低毒的植物藥品C-K為新型天然藥類抗腫瘤藥物，將徹底改變目前腫瘤化療藥市場上合成藥占主要地位的局面，對振興民族產(chǎn)業(yè)，解決當(dāng)今世界醫(yī)學(xué)難題，解除全世界社會及家庭的痛苦，以及使創(chuàng)新中醫(yī)藥走出國門、走向世界極其必要。（2）糖尿病是一種常見的代謝

25、性疾病，已成為威脅人類健康的常見病、多發(fā)病。目前全球已診斷的型糖尿病達(dá)1.3億人，我國已超過4000萬人；全世界糖尿病患者過1億，發(fā)病率呈逐年上升趨勢。糖尿病導(dǎo)致的各種并發(fā)癥，嚴(yán)重危害著人們的健康和生命。惡性腫瘤和糖尿病目前已經(jīng)和心腦血管疾病并稱為世界三大危害最嚴(yán)重的疾病，嚴(yán)重威脅人類健康與生活。有研究表明，未來15年內(nèi)，癌癥和糖尿病將成為危害健康和生活質(zhì)量的主要疾病之一，會給國家、社會及家庭造成沉重的經(jīng)濟和精神負(fù)擔(dān)。治療性藥物以西藥為主，雖然西藥療效高、見效快，但多治標(biāo)不治本，而且西藥依賴性強、價格昂貴、不易長期服用、易造成肝腎損壞等藥源等毒副作用更是引起了醫(yī)患的注目，使得人們逐漸將目光轉(zhuǎn)向

26、中藥。中藥（天然藥物）防治腫瘤和糖尿病歷史悠久，具有療效穩(wěn)定、無毒副作用、調(diào)節(jié)機體內(nèi)環(huán)境、改善體質(zhì)等優(yōu)點，療效顯著。但由于一些傳統(tǒng)制劑缺乏現(xiàn)代高科技研究手段，抗腫瘤和降糖作用慢等，目前國內(nèi)外還沒有研究出能速效抗腫瘤和降糖的現(xiàn)代中藥制劑。三七、人參果和苦瓜是我國的傳統(tǒng)中藥。六十年代初，國外開始對其進行研究。近二十年來的研究表明，三七、人參果中有效成分C-K的抗腫瘤作用和苦瓜中有效成分的降糖作用持久而強烈，這是西藥無法達(dá)到的結(jié)果。但由于含量甚微，產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)還是亟待解決的難題。生物轉(zhuǎn)化和樹脂純化技術(shù)可以有效的解決該問題。本項目為遼寧省中小企業(yè)創(chuàng)業(yè)基金和自然基金資助項目，具有較高的成熟度，是應(yīng)用前景廣

27、闊、附加值高、市場競爭力強、具有自主知識產(chǎn)權(quán)和專利技術(shù)的中藥現(xiàn)代化創(chuàng)新中藥。本產(chǎn)品一經(jīng)研制成功，將填補該技術(shù)領(lǐng)域創(chuàng)新藥物和工程化技術(shù)研究應(yīng)用的空白。我國實行藥品注冊管理辦法以來，已批準(zhǔn)中藥新藥多停留在劑型陳舊、工藝落后、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專屬性差的水平上。為了在提高傳統(tǒng)中藥的現(xiàn)代化水平，弘揚民族文化，使民族寶庫發(fā)揚光大，造福人類，國家在“十五”期間制定了“創(chuàng)新藥物與中藥現(xiàn)代化”重大科技專項，本項目正符合了國家對中藥現(xiàn)代化新品種和新技術(shù)開發(fā)的導(dǎo)向。本項目中的創(chuàng)新藥物研究為國內(nèi)首創(chuàng)，具備國內(nèi)外市場競爭的能力，其技術(shù)先進性，具有諸多創(chuàng)新點；療效確切，價格便宜，有民族特色，具有較強的市場競爭能力。4、項目申報單

28、位實施該項目的優(yōu)勢項目負(fù)責(zé)人趙余慶，現(xiàn)任遼寧中醫(yī)學(xué)院中藥、天然藥物化學(xué)專業(yè)教授，沈陽藥科大學(xué)、延邊大學(xué)客座教授，東北大學(xué)博士生導(dǎo)師。全國自然科學(xué)核心刊物中草藥雜志編委會副主任委員、中藥材雜志編委會副主任委員，亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥和中藥研究與信息雜志編委，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會理事，中國中醫(yī)藥研究促進會藥品管理與中藥知識產(chǎn)權(quán)保護專業(yè)委員會委員，遼寧省自然科學(xué)系列職稱評委會評審委員，遼寧省藥學(xué)會理事，沈陽市中藥科技計劃管理咨詢專家。自1982年以來，發(fā)表學(xué)術(shù)論文80余篇，申請國家發(fā)明專利2項，外觀設(shè)計專利1項；主編出版著作19部；曾主持國家科技部新藥基金1項，國家“十五”重大科技攻關(guān)示范項目1項，省市級科研

29、項目10余項。獲省科技成果和科技進步獎9項，一等獎2項，二等獎2項，三等獎5項；主持完成國家一類新藥2項，原二類新藥5項，原三類新藥12項。先后2次獲遼寧省政府授予“優(yōu)秀青年科技工作者”稱號，目前，指導(dǎo)博士生、碩士生15名，承擔(dān)著“遼寧省中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)中心”新品種、新技術(shù)的研發(fā)和專利藥物、專有技術(shù)的成果轉(zhuǎn)讓和技術(shù)服務(wù)等工作?，F(xiàn)正采用中藥現(xiàn)代化提取分離的關(guān)鍵技術(shù)（SFE萃取、酶轉(zhuǎn)化、生物絮凝和WLD樹脂吸附等），主持研發(fā)國家和遼寧省“十五”重大專項抗癌、降血糖中藥新藥項目多項，并已取得階段成果。本中心管理委員會主任、項目組成員吳春福教授，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任沈陽藥科大學(xué)校長，1985年赴意大利進

30、修神經(jīng)藥理學(xué)。在國際上率先建立了應(yīng)用腦內(nèi)透析技術(shù)測定清醒動物腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿釋放的方法，并應(yīng)用此技術(shù)研究了藥物和衰老對乙酰膽堿釋放的影響，獲得了與博士學(xué)位同學(xué)歷的“藥理學(xué)研究專家”證書。1987年回國，研究了人參莖葉皂甙、肉蓯蓉等的抗氧化作用和對中樞神經(jīng)遞質(zhì)代謝的影響等。先后主持和參加了國家醫(yī)藥局青年新藥基金，國家自然科學(xué)基金，國家“八五”、“九五”“十五”攻關(guān)課題多項?，F(xiàn)已在國內(nèi)外發(fā)表學(xué)術(shù)論文近60余篇，并參加多部學(xué)術(shù)著作的編著。主要社會兼職：國家新藥研究與開發(fā)專家委員會委員，中國藥理學(xué)會理事，中國藥學(xué)會理事，中國藥理學(xué)會制藥工業(yè)藥理委員會副主任委員，中國藥學(xué)會老年藥學(xué)委員會副主任委員，

31、遼寧省學(xué)位委員會委員，遼寧省藥學(xué)會副會長，沈陽市藥學(xué)會理事長，沈陽市制藥工業(yè)協(xié)會副會長。本研究項目組主要成員王金輝，男，1972年2月出生，藥學(xué)博士，沈陽藥科大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師。沈陽藥科大學(xué)學(xué)報、中國藥物化學(xué)雜志、中國藥學(xué)（英文版）編委。先后主持承擔(dān)國家“十五重大科技專項”新藥博士基金項目“丹參酚酸類化合物抗心肌缺血構(gòu)效關(guān)系研究”、國家十五重大科技專項“麥芽炮制工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化研究”、省博士啟動基金項目 “首烏雙參合劑有效部位的研究”等，是國家“十五重大科技專項”“抗嗎啡成癮性中藥一類新藥-PF11的研究開發(fā)”、國家自然科學(xué)基金項目“黃精中19種新甾體皂苷對心腦血管作用的研究”和省教育廳

32、項目“中藥漏蘆總甾酮抗骨質(zhì)疏松新藥的研究開發(fā)”等課題的主要成員。1999年以來共發(fā)表研究論文52篇（SCI15篇），申請專利9項。2001年獲遼寧省科技進步二等獎。2000年獲得第三屆施維雅青年藥物化學(xué)獎，2002年獲得遼寧省自然科學(xué)優(yōu)秀學(xué)術(shù)論文三等獎。此外，先后獲得第三、四屆中國新醫(yī)藥博士論壇優(yōu)秀論文二、三等獎、沈陽市青年科技先鋒、沈陽市優(yōu)秀共產(chǎn)黨員、沈陽藥科大學(xué)優(yōu)秀共產(chǎn)黨員、2004年沈陽藥科大學(xué)十大青年科技標(biāo)兵等榮譽稱號。并已進入第二批“遼寧省百千萬人才工程”千人行列。本項目依托單位“新藥中心”自成立以來，先后與省內(nèi)外30余家制藥生產(chǎn)企業(yè)合作，先后承擔(dān)和完成了40余項新藥研發(fā)項目和技術(shù)服

33、務(wù)工作，批產(chǎn)上市品種10余項。創(chuàng)造產(chǎn)值上億元。中藥一類抗癌新藥“巖寧”的研發(fā)已被列為國家1035和“十五”國家重大攻關(guān)項目創(chuàng)新藥物課題資助。目前已獲國家SFDA批準(zhǔn)的臨床驗證批文。中藥原二類新藥“寄生注射液”用于心血管疾病，已轉(zhuǎn)讓給煙臺綠葉制藥有限公司?！凹t甲蟲草口服液”上市幾年來獲得巨大社會效益和經(jīng)濟效益。目前在研項目共5項，國家原中藥原二類新藥項目3項，原一類新藥1項，承擔(dān)國家重點科技攻關(guān)項目2項，省級5項。已完成了5個天然活性成分研究室，中藥提取分離關(guān)鍵技術(shù)研究室（酶轉(zhuǎn)化、生物絮凝等），樹脂吸附工藝研究室、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化研究室、SFE工藝，藥理研究室和安全評價實驗室的構(gòu)建。SFE萃取技術(shù)適用

34、于高揮發(fā)性成分的提取，可避免了熱敏及易氧化物的變性，提取速度快，樣品純度高，無溶劑殘留及不污染環(huán)境等特點。中心已利用SFE技術(shù)對30多個天然植物藥的提取工藝進行了研究，獲得成了成熟工藝幾十個。如紅花、蜂膠、冬凌草、大青葉、哈什螞油等?！爸行摹睋碛袌詫嵉目蒲谢A(chǔ)和較強的實力，具有良好的人力資源，科研人員均是畢業(yè)于高等科研院校的碩博士研究生，擁有良好的專業(yè)基礎(chǔ)知識和實踐經(jīng)驗?！爸行摹蓖ㄟ^創(chuàng)新藥物研究已擁有和應(yīng)用的酶轉(zhuǎn)化、樹脂純化、SFE萃取和指紋圖譜等技術(shù)和相應(yīng)的設(shè)備和儀器。二、主要研發(fā)內(nèi)容和擬解決技術(shù)關(guān)鍵點及主要技術(shù)指標(biāo) 1、主要研發(fā)內(nèi)容本項目利用生物轉(zhuǎn)化、樹脂純化等中藥現(xiàn)代化提取分離關(guān)鍵技術(shù)對

35、三七、人參果中的抗腫瘤活性成分C-K和苦瓜的降血糖活性成分進行轉(zhuǎn)化和提取分離，通過篩選專一性很強的酶制劑進行生物轉(zhuǎn)化和樹脂純化，為工業(yè)化生產(chǎn)提供可行的制備工藝，提高天然植物中活性單體的收率，并研發(fā)出高效、低毒、質(zhì)量可控的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的天然抗腫瘤和降血糖創(chuàng)新藥物。2、擬解決技術(shù)關(guān)鍵點及主要技術(shù)指標(biāo)（1）擬解決技術(shù)關(guān)鍵點：摸索最佳實驗條件，優(yōu)選出可轉(zhuǎn)化三七、人參果中抗腫瘤活性單體C-K和苦瓜中降血糖有效部位的活性酶，為其工業(yè)化生產(chǎn)提供可行穩(wěn)定的工程化技術(shù)和工藝，最終獲得高收率、高純度、高活性的活性單體（含量>90%）和符合國家第五類新藥開發(fā)的新藥原料（有效部位含量>50%）。（2）

36、主要技術(shù)指標(biāo)本項目采用的中藥現(xiàn)代化提取分離關(guān)鍵技術(shù)酶轉(zhuǎn)化和樹脂純化技術(shù)對三七、人參果和苦瓜有效部位進行提取純化的制備工藝（國家第五類新藥技術(shù)資料）應(yīng)通過國家SFDA新藥評審和認(rèn)可，并經(jīng)中試放大后成為可行的生產(chǎn)制備工藝。本項目臨床前質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究應(yīng)通過國家指定機構(gòu)的檢驗和復(fù)合，并達(dá)到國家第一類和第五類新藥技術(shù)資料的要求。三、主要創(chuàng)新點及預(yù)期獲得的知識產(chǎn)權(quán)簡況1、主要創(chuàng)新點（1）首次采用生物轉(zhuǎn)化和樹脂純化技術(shù)制備分離三七、人參果中抗腫瘤活性單體C-K，使其達(dá)到國家第一類新藥的技術(shù)要求。（2）首次采用大孔樹脂純化技術(shù)使苦瓜有效部位含量達(dá)到國家第五類（原二類）新藥的技術(shù)要求。制備方法已申報發(fā)明專利。（

37、3）首次應(yīng)用工業(yè)酶和優(yōu)選的微生物高效菌種轉(zhuǎn)化技術(shù)提高有效部位（成分）的收率。（4）首次采用TLC-SC和HPLC法建立了三七、人參果轉(zhuǎn)化產(chǎn)物和苦瓜有效部位的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2、預(yù)期獲得的知識產(chǎn)權(quán)簡況抗腫瘤一類新藥項目通過生物轉(zhuǎn)化和樹脂純化技術(shù)，開發(fā)研制出可工程化應(yīng)用的制備技術(shù)，最終將獲得具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新一類新藥。降血糖創(chuàng)新藥物研究項目技術(shù)是本企業(yè)自行研制開發(fā)的技術(shù)，屬于自有技術(shù)，具有自主知識產(chǎn)權(quán)，申請的國家發(fā)明專利“一種降血糖提取物的樹脂制備方法”申請?zhí)枮?3134068.7，公開號為1528785。本項目應(yīng)用的生物轉(zhuǎn)化技術(shù)正在申報發(fā)明專利（“一種酵母菌及用其轉(zhuǎn)化制備抗腫瘤成分C-K的方法”和

38、“酶轉(zhuǎn)化制備抗腫瘤成分C-K的工藝”），項目成果的知識產(chǎn)權(quán)管理及歸屬本申報單位。其中有關(guān)外協(xié)服務(wù)內(nèi)容，通過簽訂技術(shù)服務(wù)合同，對本項目知識產(chǎn)權(quán)進行管理及歸屬。四、項目預(yù)期目標(biāo)與效果（包括經(jīng)濟、社會、環(huán)境效益等）前景分析簡況1、抗腫瘤一類新藥項目癌癥已成為常見且嚴(yán)重威脅人類生命和生活質(zhì)量的主要疾病之一。全世界因患癌癥死亡的人數(shù)每年在600萬以上，中國每年新發(fā)現(xiàn)癌癥患者有180多萬，死亡150多萬。據(jù)國際權(quán)威調(diào)查機構(gòu)統(tǒng)計，到2020年癌癥死亡人數(shù)將翻一番，達(dá)到1000萬人以上。由于治療腫瘤的費用非常昂貴，且多數(shù)抗腫瘤藥物毒副作用較大，因此在臨床上需多種藥物聯(lián)合使用，實施綜合治療，形成以抗腫瘤藥物為中

39、心的大量相關(guān)藥品需求量的急劇上升。據(jù)一份權(quán)威國外信息刊物公布的數(shù)字顯示，2003年的總銷售額在180億美元左右。近年抗癌藥物的篩選技術(shù)有了很大改進，促進了植物來源抗癌新藥的研究，而中國豐富的藥用植物正為開發(fā)抗癌新藥提供了獨特的來源。植物來源抗癌藥物的開發(fā)前景廣闊。本項目從上述研究成果出發(fā)，利用我國天然植物的資源優(yōu)勢，以三七、人參果總皂苷為原料，采用中藥現(xiàn)代化關(guān)鍵技術(shù)酶轉(zhuǎn)化和樹脂純化技術(shù)制備C-K，并按照藥品注冊管理辦法有關(guān)一類新藥申報資料要求的相關(guān)試驗的研究，將C-K開發(fā)成高效、低毒的植物抗腫瘤藥物。本課題既有足夠的文獻(xiàn)依據(jù)和試驗基礎(chǔ)，又完全符合天然植物新藥療法這一腫瘤治療發(fā)展趨勢。目前國內(nèi)還

40、沒有單一成分中藥抗癌藥，一旦研究成功，可滿足廣大癌癥患者對安全有效的抗腫瘤藥物的強烈要求，也能創(chuàng)造良好的經(jīng)濟效益和社會效益。2、降血糖第五類新藥21世紀(jì)型糖尿病將在中國、印度等發(fā)展中國家流行，到2005年，全球糖尿病患者將突破3億，我國糖尿病患者總數(shù)接近1億，成為世界上糖尿病患者人數(shù)僅次于印度的第二大國。此病的花費僅美國每年耗費達(dá)920億美元。據(jù)統(tǒng)計，近5年內(nèi)，在此病的花費上每年將遞增350%。本項目的市場需求量巨大，利潤空間廣闊。糖尿病是嚴(yán)重影響人民健康的慢性代謝性疾病，是涉及多個組織、器官的全身性疾病，已成為全球性的公共衛(wèi)生問題。隨著世界人口老齡化，糖尿病在工業(yè)化國家發(fā)病率呈上升趨勢，尤其

41、在中老年人群中發(fā)病率相當(dāng)高（3040%）。據(jù)最新資料估計，在今后的15年內(nèi)，全世界糖尿病人數(shù)將翻一番，亞洲和非洲將增加3倍，而中國將增加4倍之多。目前治療糖尿病的藥物多為西藥如磺脲類降糖藥、雙胍類降糖藥、-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑以及非磺脲類降糖藥等，這些藥物雖皆有療效，對人體均具有不同程度的損傷，易出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖、乳酮酸中毒、以及胰島素依賴等。因此從中藥中尋找一種高效、安全、無依賴性的降糖新藥意義重大。近年隨著現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展及對降糖植物的研究，發(fā)現(xiàn)含有植物胰島素的苦瓜藥理活性顯著，毒副作用小，具有極大的藥用價值，尤其是降糖作用強而恒定，其果實中活性成分降糖作用強于合成藥，具有高效低毒

42、的特點，是開發(fā)治療糖尿病藥物的新藥源。本項目以高效低毒、資源廣泛的苦瓜為原料，采用高新技術(shù)提取其中的有效成分，開發(fā)而成的天然植物胰島素糖可平，為中藥的創(chuàng)新研究及工程化技術(shù)成果的應(yīng)用提供了新的途徑，可為糖尿病患者解除或減輕疾病的痛苦和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。同時，由于采用的大孔吸附樹脂技術(shù)可有效地防止生產(chǎn)制備過程中的工業(yè)污染問題，環(huán)境效益顯著；且采用的苦瓜藥用價值大、資源廣泛不僅降低了生產(chǎn)成本，而且實現(xiàn)了資源的可持續(xù)發(fā)展利用。天然活性成分的生物轉(zhuǎn)化是利用生物體系包括微生物和動物、植物細(xì)胞或酶對外源性底物進行結(jié)構(gòu)修飾，也是當(dāng)今研究的熱點。利用合適的微生物可以實現(xiàn)將含量較高的天然皂苷轉(zhuǎn)化為具有特殊活性的、價值更大

43、的微量次級皂苷，并使其含量提高數(shù)百倍；再利用現(xiàn)代吸附、提取技術(shù)對酶轉(zhuǎn)化產(chǎn)物進行富集提取與分離純化，為進一步開發(fā)、研制新藥奠定了基礎(chǔ)。利用生物工程制藥基礎(chǔ)與關(guān)鍵技術(shù)培育優(yōu)選活性菌株，并對活性成分進行生物轉(zhuǎn)化和應(yīng)用條件優(yōu)選，對資源合理利用有重要的意義。五、項目擬采取的研究方法（或技術(shù)路線、實施方案）的可行性簡況1、抗腫瘤一類新藥項目（1）優(yōu)選高效轉(zhuǎn)化酶制劑和微生物原料前處理利用大孔吸附樹脂技術(shù)獲得總皂苷加入酶制劑或微生物（篩選），摸索反應(yīng)條件水解產(chǎn)物與酶制劑的分離確定收率與純度中試放大實驗。（2）總皂苷原料：對有效單體生物轉(zhuǎn)化的原料進行資源考察，選定符合原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)地和供應(yīng)企業(yè)。（3）制

44、備工藝：對有效單體成分進行正交試驗，優(yōu)選出總皂苷酶轉(zhuǎn)化、樹脂純化技術(shù)等的最佳工藝條件。（4）標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)：對標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的含量進行測定，使其純度在98%以上。（5）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：采用HPLC方法對制中的有效成分的含量進行測定和方法學(xué)考察（線性關(guān)系、穩(wěn)定性、精密度、重現(xiàn)性、回收率等），并依照中國藥典膠囊制劑通則項下的有關(guān)規(guī)定對制劑的各項指標(biāo)及衛(wèi)生學(xué)進行檢查。（6）穩(wěn)定性試驗：符合一類新藥關(guān)于成品制劑穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求。（7）藥效學(xué)試驗研究：抑瘤作用試驗、抗轉(zhuǎn)移作用試驗、免疫作用試驗和增效減毒作用試驗等。（8）一般藥理學(xué)試驗：考察藥品對中樞系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)的影響。（9）毒理學(xué)試驗：按照國家有關(guān)新藥研究法規(guī)對中藥有效成分作為一類新藥研究毒理學(xué)試驗的技術(shù)要求，對動物的急性毒性及長期毒性進行試驗研究，各項指標(biāo)應(yīng)符合規(guī)定要求。（10）藥代動力學(xué)試驗：測定受試者注射藥后不同時刻的血藥濃度，繪制血藥濃度時間曲線，求得有關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù)。2、降血糖第五類新藥（1）應(yīng)用大孔吸附