[醫(yī)藥衛(wèi)生]藥品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估培訓(xùn)

1、CCDCCD藥品風(fēng)險(xiǎn)管理培訓(xùn)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理培訓(xùn).質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理歷程和背景質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理歷程和背景n 歷程歷程n2002年美國(guó)年美國(guó)FDA首倡在質(zhì)量體系中運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理方法首倡在質(zhì)量體系中運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理方法n2005年年11月，月，ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理最終稿完成質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理最終稿完成n2006年、年、2008美國(guó)、歐盟分別批準(zhǔn)為工業(yè)指南和美國(guó)、歐盟分別批準(zhǔn)為工業(yè)指南和GMP附件附件n背景背景n社會(huì)對(duì)藥品安全有效的質(zhì)量要求不斷提高社會(huì)對(duì)藥品安全有效的質(zhì)量要求不斷提高n藥品研發(fā)、審批、生產(chǎn)、監(jiān)管越來(lái)越復(fù)雜，費(fèi)用越來(lái)藥品研發(fā)、審批、生產(chǎn)、監(jiān)管越來(lái)越復(fù)雜，費(fèi)用越來(lái)越高，研發(fā)創(chuàng)新藥物風(fēng)險(xiǎn)增加越高，研發(fā)創(chuàng)新藥物

2、風(fēng)險(xiǎn)增加n藥監(jiān)部門(mén)擁有的資源有限藥監(jiān)部門(mén)擁有的資源有限n政府和工業(yè)界：協(xié)調(diào)社會(huì)期望和有限資源的矛盾，需政府和工業(yè)界：協(xié)調(diào)社會(huì)期望和有限資源的矛盾，需要有創(chuàng)新的管理理念要有創(chuàng)新的管理理念n工業(yè)界與監(jiān)管部門(mén)需要系統(tǒng)的、基于科學(xué)的的決策方工業(yè)界與監(jiān)管部門(mén)需要系統(tǒng)的、基于科學(xué)的的決策方式式.歷程和背景nICH（國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議（國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議 ）n國(guó)際藥品監(jiān)管和工業(yè)的協(xié)調(diào)溝通機(jī)制國(guó)際藥品監(jiān)管和工業(yè)的協(xié)調(diào)溝通機(jī)制n六個(gè)主要成員：歐盟六個(gè)主要成員：歐盟(EMEA為主為主)；歐洲藥業(yè)；歐洲藥業(yè)協(xié)會(huì)協(xié)會(huì)(EPPIA)；日本衛(wèi)生部；日本衛(wèi)生部(MHW)；日本制；日本制藥廠(chǎng)協(xié)會(huì)藥廠(chǎng)協(xié)會(huì)(

3、JPMA)；美國(guó)食品藥品管理局；美國(guó)食品藥品管理局(FDA)；美國(guó)藥業(yè)研究藥廠(chǎng)協(xié)會(huì)；美國(guó)藥業(yè)研究藥廠(chǎng)協(xié)會(huì)(PHRMA)nICH近年頒布的文件，如近年頒布的文件，如 Q8藥品開(kāi)發(fā)；藥品開(kāi)發(fā)；Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和 Q10藥品質(zhì)量體系，藥品質(zhì)量體系，從純粹的技術(shù)要求擴(kuò)展到管理理念的闡述，從純粹的技術(shù)要求擴(kuò)展到管理理念的闡述，標(biāo)志著監(jiān)管指導(dǎo)思想發(fā)生了重大變化標(biāo)志著監(jiān)管指導(dǎo)思想發(fā)生了重大變化.歷程和背景n傳統(tǒng)的歐盟藥品審批和符合性監(jiān)管（傳統(tǒng)的歐盟藥品審批和符合性監(jiān)管（GLP，GCP，GMP）指）指導(dǎo)思想：強(qiáng)調(diào)符合法規(guī)和技術(shù)指南導(dǎo)思想：強(qiáng)調(diào)符合法規(guī)和技術(shù)指南n指南體現(xiàn)的新指導(dǎo)思想：指南體現(xiàn)的新

4、指導(dǎo)思想：n倡導(dǎo)以科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的依法管理方法倡導(dǎo)以科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的依法管理方法 n突出質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念突出質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念,鼓勵(lì)企業(yè)在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中通過(guò)采用科學(xué)方法鼓勵(lì)企業(yè)在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中通過(guò)采用科學(xué)方法和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法深入研究藥品及其生產(chǎn)工藝以確定工藝設(shè)計(jì)范圍、和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法深入研究藥品及其生產(chǎn)工藝以確定工藝設(shè)計(jì)范圍、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制策略；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制策略；n建議企業(yè)建立涵蓋藥品整個(gè)生命周期的，應(yīng)用建議企業(yè)建立涵蓋藥品整個(gè)生命周期的，應(yīng)用GMP規(guī)范、規(guī)范、Q8藥品開(kāi)發(fā)、藥品開(kāi)發(fā)、Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念的藥品質(zhì)量體系質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念的藥品質(zhì)量體系Q10，從而保證實(shí)

5、現(xiàn)藥品設(shè)計(jì)規(guī)定，從而保證實(shí)現(xiàn)藥品設(shè)計(jì)規(guī)定的質(zhì)量。的質(zhì)量。n這些指南并非在現(xiàn)有法規(guī)之外提出新的強(qiáng)制要求。但對(duì)應(yīng)用并符合上述這些指南并非在現(xiàn)有法規(guī)之外提出新的強(qiáng)制要求。但對(duì)應(yīng)用并符合上述指南所研發(fā)的產(chǎn)品的注冊(cè)審批和生產(chǎn)監(jiān)管，監(jiān)管部門(mén)也應(yīng)采用以科學(xué)和指南所研發(fā)的產(chǎn)品的注冊(cè)審批和生產(chǎn)監(jiān)管，監(jiān)管部門(mén)也應(yīng)采用以科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的依法管理方法，以靈活處理審批和監(jiān)督檢查中的具體風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的依法管理方法，以靈活處理審批和監(jiān)督檢查中的具體問(wèn)題。問(wèn)題。 .ICH Q9 ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理n以科學(xué)為基礎(chǔ)的系統(tǒng)而公開(kāi)的決策方法以科學(xué)為基礎(chǔ)的系統(tǒng)而公開(kāi)的決策方法n范圍：供工業(yè)界和監(jiān)管部門(mén)應(yīng)用n

6、以保護(hù)公眾利益為根本目的n安全、有效、可獲得性n以科學(xué)為基礎(chǔ)n資源投入與風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相適應(yīng)n通過(guò)公開(kāi)透明的決策過(guò)程建立信任.質(zhì)量系統(tǒng)質(zhì)量系統(tǒng)ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則原則對(duì)患者保護(hù)強(qiáng)度PROCESS評(píng)估控制溝通識(shí)別分析評(píng)估降低接受事件審核接受（剩余風(fēng)險(xiǎn)）多學(xué)科團(tuán)隊(duì)是什么概率嚴(yán)重性標(biāo)準(zhǔn) 故障模式影響與危害性分析TOOLSINFORMALHACCPHAZOPFMEAFMECAFTAPHA 危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)初步危害分析故障樹(shù)分析故障模式影響分析危害與可操作分析質(zhì)量管理業(yè)界法規(guī)文件培訓(xùn)G審計(jì)變更控制物料生產(chǎn)質(zhì)量檢查評(píng)估應(yīng)用應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)危害概率嚴(yán)重性傷害原因損害原因危害危害Bill Pau

7、lson, ICH Q9 Provides ImplementationFramework for Quality Risk ManagementGold Sheet, 39, May 2005 J. Arce, F. Hoffmann-La Roche.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用范圍質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用范圍n涵蓋藥品生命周期的全過(guò)程涵蓋藥品生命周期的全過(guò)程n質(zhì)量管理體系質(zhì)量管理體系n文件文件n培訓(xùn)培訓(xùn)n質(zhì)量缺陷質(zhì)量缺陷n產(chǎn)品質(zhì)量回顧產(chǎn)品質(zhì)量回顧n變更控制變更控制n持續(xù)改進(jìn)持續(xù)改進(jìn)/CAPAn監(jiān)管監(jiān)管n研發(fā)研發(fā)n設(shè)備和設(shè)施設(shè)備和設(shè)施n物料管理物料管理n生產(chǎn)及其計(jì)劃生產(chǎn)及其計(jì)劃n實(shí)驗(yàn)室管理和穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)

8、室管理和穩(wěn)定性研究n包裝材料和標(biāo)簽包裝材料和標(biāo)簽.8藥品生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管理研究研究臨床前臨床前 臨床臨床 上市上市質(zhì)量質(zhì)量ICH Q9安全安全有效有效 生產(chǎn)和銷(xiāo)售生產(chǎn)和銷(xiāo)售GLPGCPGMPGDP/GSP生命周期中止生命周期中止.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 (QRM)定義：n在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過(guò)程。n與質(zhì)量體系相結(jié)合，是一項(xiàng)指導(dǎo)科學(xué)性和實(shí)踐性決策用以維護(hù)產(chǎn)品質(zhì)量的過(guò)程。 .藥品GMP（2010年修訂）第四節(jié) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理n質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過(guò)程。n應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)

9、進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。n質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 (QRM).危害定義： 對(duì)健康造成的損害，包括由產(chǎn)品質(zhì)量（安全性、有效性、質(zhì)量）損失或可用性問(wèn)題所導(dǎo)致的危害。.風(fēng)險(xiǎn)定義：n風(fēng)險(xiǎn)是危害發(fā)生的可能性及危害的嚴(yán)重性的集合體。n可能性：危害的可能性/頻率。 n嚴(yán)重性：危害的后果的嚴(yán)重程度。.可能性可能性高高中中低低風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性嚴(yán)重性風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)=可能性可能性 x 嚴(yán)重性嚴(yán)重性 階段階段 1: 風(fēng)險(xiǎn)要素風(fēng)險(xiǎn)要素.階段 2: 風(fēng)險(xiǎn)及可測(cè)性的相關(guān)性High riskLow detectabilityLow riskHigh

10、detectability風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)= 可能性可能性 X R=P X S低可測(cè)性低可測(cè)性高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)高可測(cè)性高可測(cè)性低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn).可能性、嚴(yán)重性、可測(cè)性 (PSD) P 危害發(fā)生的概率高危害很可能發(fā)生中危害可能發(fā)生低危害不太可能發(fā)生極小危害發(fā)生的可能性極小S 危害影響的嚴(yán)重程度嚴(yán)重后果嚴(yán)重非常重大的 GMP違規(guī)可能對(duì)患者造成危害中等后果嚴(yán)重程度中等嚴(yán)重GMP違規(guī)可能對(duì)患者造成不良影響較小非嚴(yán)重后果輕微GMP違規(guī)對(duì)患者無(wú)不良影響D 可測(cè)性 檢測(cè)控制等級(jí)高通過(guò)控制很可能檢測(cè)出危害或其影響。中通過(guò)控制可能檢測(cè)出危害或其影響。低通過(guò)控制不太可能檢測(cè)出危害或其影響。無(wú)無(wú)適當(dāng)?shù)臋z測(cè)控制手段質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序質(zhì)

11、量風(fēng)險(xiǎn)管理程序啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) Evaluation風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)事件不可接受不可接受風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)溝通.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估-定義進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中，對(duì)用于支持風(fēng)險(xiǎn)決策的信息進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中，對(duì)用于支持風(fēng)險(xiǎn)決策的信息進(jìn)行組織的過(guò)程：包含危害的確認(rèn)、以及這些危害相關(guān)進(jìn)行組織的過(guò)程：包含危害的確認(rèn)、以及這些危害相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的分析和評(píng)估。風(fēng)險(xiǎn)的分析和評(píng)估。.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)

12、風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 是對(duì)已識(shí)別危害是對(duì)已識(shí)別危害的估計(jì)，可用定的估計(jì)，可用定性或定量方法描性或定量方法描述質(zhì)量危害發(fā)生述質(zhì)量危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重的可能性和嚴(yán)重性。性。 系統(tǒng)的利用信息確認(rèn)系統(tǒng)的利用信息確認(rèn)潛在的危害來(lái)源，潛在的危害來(lái)源， 他他關(guān)注關(guān)注“什么可能會(huì)出什么可能會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題現(xiàn)問(wèn)題”，以及可能，以及可能的后果。的后果。 是根據(jù)給定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所識(shí)是根據(jù)給定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所識(shí)別分析的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行比較、判別別分析的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行比較、判別。 重要環(huán)節(jié)重要環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估.重要環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)控制重要環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)控制n風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)控制 將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的水平的各種將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的水平

13、的各種決定和措施，它重點(diǎn)關(guān)注：決定和措施，它重點(diǎn)關(guān)注：n質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受水平之上？質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受水平之上？n可采取什么措施來(lái)降低或消除質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？可采取什么措施來(lái)降低或消除質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？n在利益、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和資源之間的平衡點(diǎn)是什么？在利益、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和資源之間的平衡點(diǎn)是什么？n在控制已確認(rèn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)時(shí)是否會(huì)導(dǎo)致新質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？在控制已確認(rèn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)時(shí)是否會(huì)導(dǎo)致新質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？n風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)降低 系指質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)可接受水平時(shí)用系指質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)可接受水平時(shí)用于降低和避免質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程，包括為降低風(fēng)于降低和避免質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程，包括為降低風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性或其發(fā)生概率所采取的措施。險(xiǎn)的嚴(yán)重性或其發(fā)生概率所采取的措施。.

14、風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)接受 為降低危害發(fā)生為降低危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的可能性和嚴(yán)重性所采取的措施所采取的措施 接受風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)的決定的決定風(fēng)險(xiǎn)控制：執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制：執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)管理決定的措施管理決定的措施 風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)控制.風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)溝通質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序 決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險(xiǎn)決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理方面信息的共享。和風(fēng)險(xiǎn)管理方面信息的共享。相關(guān)各方可在風(fēng)險(xiǎn)管理程序的相關(guān)各方可在風(fēng)險(xiǎn)管理程序的任意階段進(jìn)行交流。任意階段進(jìn)行交流。 風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)溝通.風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)事件 回顧并監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸回顧并監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出出/結(jié)

15、果?？偨Y(jié)關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)的新的結(jié)果。總結(jié)關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)的新的認(rèn)知及經(jīng)驗(yàn)。認(rèn)知及經(jīng)驗(yàn)。 風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)回顧.風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)事件質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序 應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果進(jìn)結(jié)果進(jìn)行回顧，總結(jié)新的認(rèn)知和經(jīng)驗(yàn)。行回顧，總結(jié)新的認(rèn)知和經(jīng)驗(yàn)。 對(duì)產(chǎn)品過(guò)程控對(duì)產(chǎn)品過(guò)程控制及變更控制等制及變更控制等的審核的審核 對(duì)偏差等調(diào)查得對(duì)偏差等調(diào)查得出的根本原因；出的根本原因；召回等召回等 計(jì)劃內(nèi)計(jì)劃內(nèi)計(jì)劃計(jì)劃外外 風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)回顧.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具n非正式工具以經(jīng)驗(yàn)和企業(yè)內(nèi)部非正式工具以經(jīng)驗(yàn)和企業(yè)內(nèi)部SOP為為基礎(chǔ)，被實(shí)踐證明行之有效，如：基礎(chǔ)，被實(shí)踐證明行之有

16、效，如：n質(zhì)量審計(jì)質(zhì)量審計(jì)n投訴處理投訴處理n產(chǎn)品質(zhì)量趨勢(shì)分析產(chǎn)品質(zhì)量趨勢(shì)分析n偏差處理，偏差處理，CAPAn正式管理工具在足夠數(shù)量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)正式管理工具在足夠數(shù)量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持下，可定量或半定量地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管支持下，可定量或半定量地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理理.l 基本的風(fēng)險(xiǎn)管理促進(jìn)方法（流程圖、基本的風(fēng)險(xiǎn)管理促進(jìn)方法（流程圖、 檢查表、檢查表、 過(guò)程映過(guò)程映射、因果圖、射、因果圖、 魚(yú)骨圖）魚(yú)骨圖）l 故障模式與影響分析故障模式與影響分析 (FMEA)l 故障模式、影響及嚴(yán)重性分析故障模式、影響及嚴(yán)重性分析(FMECA)l 故障樹(shù)分析故障樹(shù)分析 (FTA)l 危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn) (H

17、ACCP)l 危害可操作性分析危害可操作性分析 (HAZOP)l 初步危害分析初步危害分析 (PHA)l 風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和過(guò)濾風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和過(guò)濾l 其他統(tǒng)計(jì)支持工具其他統(tǒng)計(jì)支持工具 風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)管理工具.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具的選擇使用的工具使用的工具 普通普通 詳細(xì)詳細(xì) 系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn) （設(shè)施與人）（設(shè)施與人） 系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn) 工藝風(fēng)工藝風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn) 產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)（安全（安全/有有效）效）風(fēng)險(xiǎn)排列與過(guò)濾風(fēng)險(xiǎn)排列與過(guò)濾 失效模式及影響分析失效模式及影響分析 災(zāi)害分析語(yǔ)關(guān)鍵控制點(diǎn)災(zāi)害分析語(yǔ)關(guān)鍵控制點(diǎn) 過(guò)程流程圖過(guò)程流程圖 流程圖流程圖 統(tǒng)計(jì)工具統(tǒng)計(jì)工具 檢查表檢查表 .Failur

18、e Mode Effects Analysis nFMEA（缺陷模式效應(yīng)分析）（缺陷模式效應(yīng)分析）n通過(guò)分析生產(chǎn)過(guò)程的各種潛在缺陷模式以判通過(guò)分析生產(chǎn)過(guò)程的各種潛在缺陷模式以判斷其對(duì)產(chǎn)品可能的后果斷其對(duì)產(chǎn)品可能的后果n降低風(fēng)險(xiǎn)的方法針對(duì)各種缺陷模式降低風(fēng)險(xiǎn)的方法針對(duì)各種缺陷模式nFMEA依賴(lài)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的深入了解依賴(lài)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的深入了解nFMEA通過(guò)解析生產(chǎn)過(guò)程，將復(fù)雜問(wèn)題簡(jiǎn)單通過(guò)解析生產(chǎn)過(guò)程，將復(fù)雜問(wèn)題簡(jiǎn)單化化nFMEA將缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯(lián)將缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯(lián)系起來(lái)系起來(lái).Hazard Analysis and Critical Control Point nHACCP

19、是一個(gè)系統(tǒng)的、前瞻性的和預(yù)防性的用于確保產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性和安全性的方法（見(jiàn)WHO技術(shù)報(bào)告系列文件No908，2003附錄7）。它是一個(gè)結(jié)構(gòu)化的方法，應(yīng)于了技術(shù)和科學(xué)的原理分析、評(píng)估、預(yù)防和控制風(fēng)險(xiǎn)或與設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和產(chǎn)品使用有關(guān)的危害的負(fù)效應(yīng)。.HACCP 分析方法nHACCPHACCP由下述七步組成：由下述七步組成：n1）分析危害分析危害-進(jìn)行危害源分析并為過(guò)程的每一步確定預(yù)防性措施；進(jìn)行危害源分析并為過(guò)程的每一步確定預(yù)防性措施；n2）確定關(guān)鍵控制點(diǎn)確定關(guān)鍵控制點(diǎn)- -確定關(guān)鍵控制點(diǎn)； n3）設(shè)立關(guān)鍵控制限度設(shè)立關(guān)鍵控制限度； n4）監(jiān)控監(jiān)控 建立流程，監(jiān)控每個(gè)臨界控制點(diǎn)，鑒別何時(shí)臨界值未

20、被滿(mǎn)足。 n5）糾正措施糾正措施- -建立相應(yīng)的整改措施，以便當(dāng)監(jiān)控發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵控制 點(diǎn)超出受控狀態(tài)時(shí)采取必要的行動(dòng)；n6）確認(rèn)確認(rèn)- -建立體系，證實(shí)HACCP系統(tǒng)有效動(dòng)作。 n7）記錄記錄 建立并維護(hù)一套有效系統(tǒng)將涉及所有程序和針對(duì)這些原則的實(shí)施記錄，并文件化。 .質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP)意見(jiàn)監(jiān)測(cè)關(guān)鍵控制點(diǎn)系統(tǒng)如果關(guān)鍵控制點(diǎn)失控，可能的糾正措施保存記錄固定調(diào)整參數(shù)固定調(diào)整參數(shù)用設(shè)備（自動(dòng)調(diào)用設(shè)備（自動(dòng)調(diào)整）整）含量均一性造出含量均一性造出范圍范圍批記錄批記錄功能有片重、薄功能有片重、薄厚與硬度厚與硬度用設(shè)備（自動(dòng)調(diào)用設(shè)備（自動(dòng)調(diào)整整自動(dòng)剔除自動(dòng)剔除批記錄批記錄+/-

21、 10%+/- 10%中間控制重量中間控制重量壓力壓力拒絕拒絕自動(dòng)剔除自動(dòng)剔除控制圖分析控制圖分析批記錄批記錄必須穩(wěn)定性放行必須穩(wěn)定性放行限度限度穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究臨界限度臨界限度穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究在生產(chǎn)中優(yōu)化在生產(chǎn)中優(yōu)化中間控制外觀(guān)中間控制外觀(guān)調(diào)整機(jī)器參數(shù)調(diào)整機(jī)器參數(shù)批記錄批記錄.n潛在的應(yīng)用領(lǐng)域潛在的應(yīng)用領(lǐng)域n對(duì)于物理、化學(xué)和生物災(zāi)害（包括微生物污染）有對(duì)于物理、化學(xué)和生物災(zāi)害（包括微生物污染）有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別及管理關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別及管理n工藝被充分理解來(lái)支持關(guān)鍵控制（關(guān)鍵參數(shù)工藝被充分理解來(lái)支持關(guān)鍵控制（關(guān)鍵參數(shù)/ /變量）變量）識(shí)別識(shí)別n在制造過(guò)程中關(guān)鍵點(diǎn)的設(shè)置在制造過(guò)程中關(guān)鍵點(diǎn)的設(shè)置質(zhì)

22、量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP).32質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：流程圖n用圖表現(xiàn)一個(gè)過(guò)程n在選擇步驟斷開(kāi)流程圖流程圖活動(dòng)活動(dòng)開(kāi)始開(kāi)始 判斷判斷結(jié)果結(jié)果活動(dòng)活動(dòng)活動(dòng)活動(dòng)NoYes.33 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：檢查表n呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式n可能完成一個(gè)簡(jiǎn)單的列表檢查表檢查表 失控工藝調(diào)查失控工藝調(diào)查 常見(jiàn)問(wèn)題常見(jiàn)問(wèn)題是是 否否 是否使用了不同測(cè)量精度的儀器或方法？是否使用了不同測(cè)量精度的儀器或方法？是是 否否 是否不同的方法由不同人使用？是否不同的方法由不同人使用？是是 否否 是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度是是 否否 是否定期的因素影響了工藝？例如工

23、具磨損是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損是是 否否 是否在此時(shí)對(duì)工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人是否在此時(shí)對(duì)工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員？員？是是 否否 工藝輸入是否有變更？工藝輸入是否有變更？是是 否否 是否人員疲勞影響工藝？是否人員疲勞影響工藝？.34質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：過(guò)程圖配料配料終混終混 沸螣沸螣 床干燥器床干燥器包衣包衣壓片壓片包裝包裝 整粒整粒混合混合 過(guò)篩過(guò)篩 過(guò)篩過(guò)篩Air空氣空氣Scale.35n片劑硬度因果關(guān)系圖片子片子 硬度硬度干燥干燥磨粉磨粉制粒制粒起始起始物料物料壓片壓片包衣包衣設(shè)施設(shè)施因素因素操作者r溫度/濕度重新壓片 主壓片進(jìn)料速度壓片速度 沖填深度n噴霧速度鍋速度

24、噴槍距離溫度 霧化壓力重新干燥溫度磨粉時(shí)間溫度相對(duì)濕度氣流振蕩周期過(guò)篩速度篩規(guī)格口徑原料P.S.工藝條件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合溫度噴霧速度霧化方式壓力出料切斷速度混合速度終點(diǎn)動(dòng)力時(shí)間效期工具操作者培訓(xùn)分析分析方法 取樣其它料斗e質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：因果關(guān)系圖（魚(yú)骨圖）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：因果關(guān)系圖（魚(yú)骨圖）.RNP: 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：失效模式與影響分析（質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：失效模式與影響分析（FMEA）工藝步驟潛在失效模式潛在失效影響嚴(yán)重性潛在原因發(fā)生概率現(xiàn)有控制可控制性?xún)?yōu)先數(shù)職責(zé)與目標(biāo)日期采取措施后嚴(yán)重性發(fā)生概率可檢

25、測(cè)性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性應(yīng)用領(lǐng)域：風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先劃分風(fēng)險(xiǎn)控制活動(dòng)效果監(jiān)控設(shè)備與設(shè)施分析制造工藝來(lái)識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)步驟或關(guān)鍵參數(shù).定性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別等級(jí)/定義低中高嚴(yán)重性對(duì)于危害的影響低對(duì)于危害的影響中等對(duì)于危害的影響嚴(yán)重發(fā)生的可能性很少發(fā)生零星發(fā)生經(jīng)常發(fā)生可發(fā)現(xiàn)性明顯的，容易的發(fā)現(xiàn)失敗原因在控制下有可能發(fā)現(xiàn)失敗的原因幾乎不容易發(fā)現(xiàn)失敗的原因.定量分級(jí)RPN風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)判定危害 :無(wú)法確保無(wú)菌操作用數(shù)值范圍表示高，中，低等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)測(cè)量范圍1-10RPN 嚴(yán)重性 x 發(fā)生的可能性 x 可測(cè)性0-1000RPN范圍范圍.RPN:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)判定n RPN :計(jì)算這條分裝線(xiàn)的每個(gè)操作n危害: 可能無(wú)法確保無(wú)菌

26、操作測(cè)量范圍1-10RPN 嚴(yán)重性 x 發(fā)生的可能性 x 可測(cè)性100RPN范圍范圍.n危害性: 最高10分 = 事件導(dǎo)致無(wú)法確保無(wú)菌操作因此其結(jié)果有可能有對(duì)病人造成直接嚴(yán)重的影響n(yōu) 發(fā)生的可能性: 在A(yíng)級(jí)環(huán)境中給膠塞填料桶中添加膠塞- 頻繁 = 每小時(shí)大于1次 8 -10- 較小的頻率= 每小時(shí)少于1次 4 -7- 不頻繁= 每班少于一次 1 -3n可發(fā)現(xiàn)性: 對(duì)于微粒物質(zhì)進(jìn)行頻繁檢測(cè)將有利于提高可測(cè)性并降低風(fēng)險(xiǎn)- 對(duì)關(guān)鍵區(qū)域進(jìn)行歇的人工檢測(cè) 8 -10- 對(duì)關(guān)鍵區(qū)域間歇的使用探頭自動(dòng)檢測(cè) 4 -7- 對(duì)關(guān)鍵區(qū)域使用連續(xù)不斷的專(zhuān)門(mén)探頭自動(dòng)檢測(cè) 1 -3RPN:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)判定風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量

27、等級(jí)判定.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n 確定問(wèn)題: 準(zhǔn)備一個(gè)簡(jiǎn)單的工藝描述和工藝流程圖，時(shí)常更新任何時(shí)候進(jìn)行評(píng)估時(shí)所得的數(shù)據(jù)n 風(fēng)險(xiǎn)鑒定: 對(duì)于每個(gè)操作單元各組確定有可能造成非無(wú)菌操作或環(huán)境的潛在原因，操作失敗的嚴(yán)重等級(jí)始終為高。n風(fēng)險(xiǎn)分析: 嚴(yán)重性, 發(fā)生的（可能性）和可測(cè)性分配不同的值，對(duì)于事件原因和工藝程序失敗的事件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) (SEV, OCC, DEV 每欄分別用綠色，黃色和紅色表示這樣從視覺(jué)上能夠幫助一目了然).l 三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)用于評(píng)價(jià)判定總體三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)用于評(píng)價(jià)判定總體RPR, 并輸入并輸入 RPR 一欄中，一欄中， 并決定是否接受風(fēng)險(xiǎn)并決定是否接受風(fēng)險(xiǎn) (不包含降不包含降低風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)) 填寫(xiě)在

28、填寫(xiě)在 risk accepted 一欄中一欄中可發(fā)現(xiàn)性低(發(fā)現(xiàn)失敗的機(jī)率高)中高(不太有可能的失敗會(huì)發(fā)現(xiàn))發(fā)生的可能性高中高高中中高高低低中中.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型基于. Ref工藝步驟/操作單元危害SEV原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的行動(dòng)采取措施后的等級(jí)SEVOCCDETRPR 危害性危害性 發(fā)生的可能性發(fā)生的可能性 可發(fā)現(xiàn)性可發(fā)現(xiàn)性 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級(jí).管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)起作用的項(xiàng)目n系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)（設(shè)施與人）系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)（設(shè)施與人）n例如操作風(fēng)險(xiǎn)、環(huán)境、設(shè)備、例如操作風(fēng)險(xiǎn)、環(huán)境、設(shè)備、ITIT、設(shè)計(jì)要素、設(shè)計(jì)要素n體系風(fēng)險(xiǎn)（組織）體系風(fēng)險(xiǎn)（組織）n質(zhì)量體系、控制、測(cè)量、法規(guī)

29、符合性質(zhì)量體系、控制、測(cè)量、法規(guī)符合性n過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)n工藝操作與質(zhì)量參數(shù)工藝操作與質(zhì)量參數(shù)n產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)（安全性與有效性）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)（安全性與有效性）n例如：質(zhì)量屬性例如：質(zhì)量屬性.生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)驗(yàn)證驗(yàn)證n1）使用最接近極端的情況來(lái)確定核實(shí)、確認(rèn)和驗(yàn)證工作的范圍和程度(如分析方法、過(guò)程、設(shè)備和清潔方法)n2）確定后續(xù)工作程度(如取樣、監(jiān)控和再驗(yàn)證)n3）對(duì)關(guān)鍵步驟和非關(guān)鍵步驟加以區(qū)分生產(chǎn)過(guò)程中取樣和檢驗(yàn)生產(chǎn)過(guò)程中取樣和檢驗(yàn)n1）評(píng)估生產(chǎn)過(guò)程中控制檢驗(yàn)的頻率和程度n2）結(jié)合參數(shù)和實(shí)時(shí)釋放來(lái)評(píng)估和過(guò)程分析技術(shù)的使用提供依據(jù)。.質(zhì)量管理中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究n結(jié)合ICH其他指導(dǎo)原則

30、來(lái)確定由貯存或運(yùn)輸條件的差異帶來(lái)的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。超標(biāo)結(jié)果超標(biāo)結(jié)果n在超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查期間，確定可能的根本原因和糾正措施。再試驗(yàn)期再試驗(yàn)期/失效期失效期n對(duì)中間體、輔料和起始物料的儲(chǔ)存和測(cè)試是否足夠進(jìn)行評(píng)估。.研發(fā)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理研發(fā)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 n選擇最優(yōu)化的產(chǎn)品設(shè)計(jì)（如注射用濃溶液與用前混合）和工藝設(shè)計(jì)（如生產(chǎn)技術(shù)，最終滅菌相對(duì)于無(wú)菌工藝）。n全面了解產(chǎn)品性質(zhì)（如粒度分布，水分，流動(dòng)性）、工藝選擇和工藝參數(shù)，以便進(jìn)一步了解產(chǎn)品特性。n評(píng)價(jià)原料，溶劑，活性藥物成分（API）的起始物料。APIs ，輔料或包裝材料的重要特性。n建立適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)控制措施（如使用從制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中獲取的、與質(zhì)

31、量屬性的臨床意義的信息及其生產(chǎn)過(guò)程中的工藝控制能力）。n減少質(zhì)量屬性的波動(dòng)：n 減少產(chǎn)品和物料的缺陷n 減少生產(chǎn)缺陷n 減少人為錯(cuò)誤n評(píng)價(jià)是否需要進(jìn)行與擴(kuò)大生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移有關(guān)的附加研究（如生物等效性，穩(wěn)定性試驗(yàn)）。.注射劑生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)分析內(nèi)源性的影響因素內(nèi)源性的影響因素n系統(tǒng)n設(shè)備n工藝過(guò)程n物料和中間體的質(zhì)量外源性的影響因素外源性的影響因素n人員.無(wú)菌制劑微生物污染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n第一步:風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估n影響因素:物料、器具，每個(gè)生產(chǎn)步驟 操作、環(huán)境、中間產(chǎn)品的存放n風(fēng)險(xiǎn)分析:各因素的風(fēng)險(xiǎn)程度如何n風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià):確定主要的風(fēng)險(xiǎn)n第二步:風(fēng)險(xiǎn)控制n第三步:定期回顧.n 目的 : 由于預(yù)期到監(jiān)管要求將有更改 (EU

32、 GMP 修訂版附件1 2008，在A(yíng)級(jí)環(huán)境中進(jìn)行西林瓶扎蓋，2010年3月強(qiáng)制執(zhí)行。EU GMP revised Annex 1 2008, capping vials in Grade A, in force March 2010) 對(duì)在非A級(jí)環(huán)境中對(duì)凍干后的西林瓶進(jìn)行扎蓋的操作的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。.藥品風(fēng)險(xiǎn)管理 案例案例.按照工藝步驟進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估按照工藝步驟進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工藝流程圖無(wú)菌灌裝無(wú)菌灌裝 & 膠塞壓半膠塞壓半塞塞 (A級(jí)級(jí))西林瓶裝載到托盤(pán)中西林瓶裝載到托盤(pán)中 (A級(jí)級(jí))凍干凍干膠塞清洗（硅化），膠塞清洗（硅化），滅菌滅菌西林瓶清洗，西林瓶清洗，滅菌滅菌膠塞，西林瓶和鋁蓋

33、膠塞，西林瓶和鋁蓋的接收的接收來(lái)料質(zhì)量單元來(lái)料質(zhì)量單元鋁蓋存放和處理鋁蓋存放和處理 (非非 A級(jí)級(jí))打開(kāi)打開(kāi)凍干機(jī)凍干機(jī)托盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)托盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)軋蓋軋蓋100% 目檢目檢結(jié)束結(jié)束.工藝描述(1)n 凍干機(jī)泄漏率經(jīng)過(guò)驗(yàn)證；在凍干開(kāi)始前和結(jié)束時(shí)都充入無(wú)菌過(guò)濾空氣；進(jìn)行最終壓塞時(shí)還能保持輕微的真空；n 手工把壓塞后的西林瓶托盤(pán)卸下并在非A級(jí)的環(huán)境下轉(zhuǎn)移到扎蓋區(qū)；n 在軋蓋的進(jìn)口沒(méi)有探測(cè)膠塞位置的裝置；n 軋蓋機(jī)可能存在損壞瓶子的問(wèn)題，如果膠塞上涂抹的硅油過(guò)多則在軋蓋的過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)膠塞擠出和重新裝置的情況。.工藝描述(2)n軋蓋或未軋蓋的壓過(guò)塞的瓶子，能夠證明容器密封的完整性是令人滿(mǎn)意的n 對(duì)于容器密封完整性

34、（有鋁蓋或沒(méi)有鋁蓋）中的西林瓶和膠塞的尺寸標(biāo)準(zhǔn)范圍是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的并在物料接收時(shí)進(jìn)行過(guò)確認(rèn)n 培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證，包括了壓塞與軋蓋間持續(xù)的過(guò)程n 西林瓶加塞和軋蓋后要100% 進(jìn)行物理外觀(guān)檢查.Ref工藝步驟/操作單元危害SEV原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的措施采取措施后的等級(jí)SEVOCCDETRPR1打開(kāi)凍干柜直到打開(kāi)凍干柜沒(méi)有任何明確的原因顯示無(wú)菌操作失敗N/A2從凍干柜中移走托盤(pán)，轉(zhuǎn)移托盤(pán)至軋蓋機(jī)缺少無(wú)菌操作的保證H膠塞擠出或遺失M過(guò)程中膠塞位置的確認(rèn)的控制程序HH不認(rèn)可在軋蓋的進(jìn)料口加一個(gè)100%膠塞檢測(cè)裝置(這個(gè)將增減發(fā)現(xiàn)的可能性因此降低了風(fēng)險(xiǎn))HMLM2a在A(yíng)

35、級(jí)保護(hù)下轉(zhuǎn)運(yùn)(這個(gè)改變將會(huì)減少發(fā)生的可能性因此從而減低風(fēng)險(xiǎn))HLMM2b結(jié)合措施#2 和 #2aHLLL.Ref#工藝步驟危害危害性原因/程序工藝失敗發(fā)生的可能性現(xiàn)行的控制可發(fā)現(xiàn)性RPR3a使用軋蓋機(jī)對(duì)西林瓶進(jìn)行軋蓋缺乏無(wú)菌保證工藝描述和流程圖應(yīng)當(dāng)按照對(duì)工工藝描述和流程圖應(yīng)當(dāng)按照對(duì)工藝原理的理解進(jìn)行審核從而判藝原理的理解進(jìn)行審核從而判定危害定危害.Ref#工藝步驟危害嚴(yán)重性原因/程序失敗發(fā)生的可能性現(xiàn)行的控制可發(fā)現(xiàn)性RPR3a軋蓋使用軋蓋機(jī)缺乏無(wú)菌保證H(高)在軋蓋過(guò)程中膠塞擠走又處理.(起因: 軋蓋階段膠塞太高半壓不夠.)M(中)設(shè)備 & 灌裝密封線(xiàn)設(shè)置程序 (起因)HH.Ref#S

36、EV原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采取的措施采取措施后的等級(jí)SEVOCCDETRPR3aH在軋蓋時(shí)膠塞被擠走.(典型的在軋蓋步驟時(shí)膠塞半壓不到位，太高了所造成.)M設(shè)備&灌裝密封線(xiàn) 設(shè)置程序 (原因識(shí)別)HH無(wú) (被擠出的膠塞可能重新裝置在軋蓋過(guò)程中&因此使用現(xiàn)行的控制程序可能將不會(huì)被發(fā)現(xiàn))升級(jí)軋蓋機(jī)的控制改進(jìn)軋蓋的控制程序控制抓緊力度和軋蓋壓力除去原因HLH M3b對(duì)真空進(jìn)行檢測(cè)(這是增加原因發(fā)現(xiàn)的可能性減少危害發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)) HMLM.參考編號(hào)#工藝步驟操作單元危害SEV危害性原因/程序失敗OOC發(fā)生的可能行現(xiàn)行的控制DET可發(fā)現(xiàn)性RPR風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)可建議采

37、取的措施采取措施后的等級(jí)SEVOCCDETRPR3c軋蓋操作在A(yíng)級(jí)環(huán)境中進(jìn)行操作(這將會(huì)減少危害發(fā)生的可能性因此這個(gè)是降低風(fēng)險(xiǎn)) H L H M3d結(jié)合采取的措施 #3, 3a & 3b(這個(gè)將減少發(fā)生的可能性增加可發(fā)現(xiàn)的能力因此這是進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn))H L L L.變更控制的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理n質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法可以作為變更控制的輔助手段。n提出的變更通常包括大量的資本開(kāi)支和大型項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)，而有時(shí)由變更引入的重要風(fēng)險(xiǎn)并未被識(shí)別出來(lái)。n應(yīng)確認(rèn)變更可能產(chǎn)生的影響并基于風(fēng)險(xiǎn)對(duì)其進(jìn)行管理。n在變更控制提議被批準(zhǔn)前，應(yīng)明確該變更的潛在風(fēng)險(xiǎn)并確定管理這些風(fēng)險(xiǎn)的策略。.定義n變更控制：一個(gè)正式的系統(tǒng)。通過(guò)此

38、系統(tǒng)，有適當(dāng)專(zhuān)業(yè)背景的有資質(zhì)的代表對(duì)提議的或?qū)嶋H的可能影響到設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝驗(yàn)證狀態(tài)的變更進(jìn)行審核。目的是確定保證和記錄系統(tǒng)維持驗(yàn)證狀態(tài)所需采取的措施。 (WHO/PICs)n變更控制：是一項(xiàng)書(shū)面規(guī)程。說(shuō)明了當(dāng)藥品生產(chǎn)、包裝和檢測(cè)中涉及到對(duì)廠(chǎng)房設(shè)施、原材料、設(shè)備和工藝的變更，或出現(xiàn)其他任何可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或支持系統(tǒng)產(chǎn)生影響的變更時(shí)所應(yīng)采取的行動(dòng)和措施。(加拿大衛(wèi)生部)(Health Canada)n變更管理：提出、評(píng)估、批準(zhǔn)、執(zhí)行及審核回顧變更的系統(tǒng)性方法。 (ICH Q10).變更的最終批準(zhǔn)。變更許可變更的最終批準(zhǔn)。變更許可。執(zhí)行計(jì)劃的活動(dòng)事項(xiàng)執(zhí)行計(jì)劃的活動(dòng)事項(xiàng)確定執(zhí)行提議的變更所應(yīng)采取

39、的措施。確定執(zhí)行提議的變更所應(yīng)采取的措施。評(píng)估活動(dòng)事項(xiàng)是否實(shí)際執(zhí)行，執(zhí)行后的結(jié)果及其風(fēng)險(xiǎn)是否可接受評(píng)估活動(dòng)事項(xiàng)是否實(shí)際執(zhí)行，執(zhí)行后的結(jié)果及其風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。批準(zhǔn)開(kāi)始進(jìn)行變更批準(zhǔn)開(kāi)始進(jìn)行變更定期回顧所有變更定期回顧所有變更 正式系統(tǒng)正式系統(tǒng)/ 書(shū)面規(guī)程書(shū)面規(guī)程 (SOP)描述預(yù)審系統(tǒng)、變更提案、為何變更描述預(yù)審系統(tǒng)、變更提案、為何變更組建跨職能團(tuán)隊(duì)對(duì)變更的潛在效果進(jìn)行審核。問(wèn)問(wèn)題：可能發(fā)組建跨職能團(tuán)隊(duì)對(duì)變更的潛在效果進(jìn)行審核。問(wèn)問(wèn)題：可能發(fā)生哪些潛在的可能影響患者安全或監(jiān)管注冊(cè)的問(wèn)題？生哪些潛在的可能影響患者安全或監(jiān)管注冊(cè)的問(wèn)題？ 批準(zhǔn)變更請(qǐng)求批準(zhǔn)變更請(qǐng)求 確認(rèn)每個(gè)潛在問(wèn)題的嚴(yán)重性、可能性和可測(cè)

40、性，并確認(rèn)總體風(fēng)險(xiǎn)。確認(rèn)每個(gè)潛在問(wèn)題的嚴(yán)重性、可能性和可測(cè)性，并確認(rèn)總體風(fēng)險(xiǎn)。. 參考資料nPDA技術(shù)報(bào)告#44，無(wú)菌工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理PDA Technical Report # 44, Quality Risk Mangement for Aseptic ProcessnPDA技術(shù)報(bào)告# 28，藥品化學(xué)品無(wú)菌半成品工藝模擬測(cè)試PDA Technical Report # 28, process simulation Testing for sterile Bulk Pharmaceutical ChemicalsnISPE，制藥工業(yè)潔凈車(chē)間設(shè)計(jì)及建設(shè)優(yōu)良工程規(guī)范ISPE, Good Engi

41、neering Practices for clean room design and construction for Pharmaceutical IndustrynICH Guideline Pharmaceutical Quality System Q10. June 2008nA Risk Management Solution Designed To Facilitate Risk-Based Qualification, Validation and Change Control Activities Within GMP And Pharmaceutical Regulatory Compliance Environments In The EU. Journal of GXP Compliance, July 2006, Volume 10, Number 4.nFailure Modes: Simple Strategies for Improving Qualitative Quality Risk Management Exercises during Qualification, Validation, and Change Control Activiti