TCI和TIVA(--)

1、TIVA和TCI復旦大學附屬中山醫(yī)院麻醉科李 敏麻醉的發(fā)展歷史 最早應用于臨床的是吸入麻醉藥和吸入麻醉技術。早期，吸入麻醉藥常被用于社交和娛樂場所，用于增加舞會的氣氛。3麻醉的歷史回顧n吸入麻醉藥nEther（乙醚）n1846年10月16日n地點：MGHn人物nMortonnWarrennAbbott世界首次公開演示的麻醉世界首次公開演示的麻醉吸入全麻藥藥物名稱合成年份使用年份乙 醚15401846笑 氣17721842安氟醚19631970異氟醚19651979七氟醚19681990地氟醚59 661988吸入麻醉藥到達腦之前需越過的屏障吸入麻醉的缺點1.誘導過程時間長2.誘導階段可出現興奮

2、期3.部分吸入麻醉藥刺激呼吸道，引起咳嗽和呼吸道分泌物增加4.蘇醒過程可出現躁動及惡心5.需要復雜的給藥裝置靜脈麻醉藥物和靜脈麻醉技術n20世紀30年代開始，靜脈麻醉藥問世，此后麻醉輔助藥也應用于臨床，靜脈麻醉得到發(fā)展n靜脈麻醉（Intravenous anesthetics）n巴比妥類：硫噴妥鈉n非巴比妥類：Propofol, Etomidate, Benzodiazpam等n肌肉松弛藥（Muscle relaxants）n麻醉性鎮(zhèn)痛藥（Opioid）常用靜脈全麻藥項 目硫噴妥鈉依托咪酯咪達唑侖丙泊酚起用年份1934197219761977起效 (秒) 3015 4530 9015 45作用

3、時間5 103 1210 305 10術后惡心嘔吐10 20%30 40%8 10%1 3%理想的靜脈麻醉藥具備的條件1.溶液穩(wěn)定2.注射部位無痛，對組織無損傷3.組胺釋放少4.起效迅速，在催眠同時具有鎮(zhèn)痛作用5.代謝迅速而完全，且代謝產物無藥理活性6.人體存在對該藥物有效的清除或（和）再分布機制7.對循環(huán)和呼吸功能影響小8.停藥后藥理作用迅速消除，意識完全恢復9.麻醉后不良反應少（惡心、嘔吐、譫妄、頭痛）歷史從靜脈麻醉到 TCI時間發(fā)明項目發(fā)明者1665在狗身上作靜脈誘導Christopher Wren(England)1845發(fā)明中空的針頭Francis Rynd (Ireland)185

4、5發(fā)明注射器Alexander Wood (Scotland)1872靜脈注射水合氯醛Pierre-Cyprien Or (France)1900sLuer syringe/connector歷史從靜脈麻醉到 TCI1930s 靜脈穿刺輸注1960s 藥代動力學模型及靜脈麻醉藥輸注方案1980s 計算機控制靜脈輸注系統(tǒng)1983Schuttler Schwilden首次提到TCI概念1986 丙泊酚上市1990Kenny White發(fā)展了TCI理論1996 Diprifusor 上市，TCI泵上市（Graseby 3500、Fresenius Master TCI、 ALARIS IVAC TI

5、VA TCI）21th 帶有TCI功能的靜脈麻醉工作站（Fresenius Base Primea）全身麻醉的基本要求n意識全部抑制n抑制傷害性刺激所導致的應激反應n提供良好的肌松效果n減輕手術后疼痛 因此，需要聯(lián)合使用全身麻醉藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥和肌肉松弛藥全靜脈麻醉（TIVA）n靜脈麻醉已從早期的全麻誘導發(fā)展到全靜脈麻醉n用一種或幾種藥物，注入靜脈足夠的劑量產生全身 麻 醉 的 方 法 ， 稱 為 全 靜 脈 麻 醉 ( T o t a l Intravenous Anesthesia,TIVA)n發(fā)展基礎是短效靜脈全麻藥、鎮(zhèn)痛藥、肌松藥TIVA的優(yōu)缺點優(yōu)優(yōu) 點點 缺缺 點點起效迅速給小兒注射

6、有一定的困難患者舒適，樂于接受麻醉維持需要個體化給藥無需復雜的給藥裝置大劑量或重復給藥可以導致蘇醒延遲給藥過量可出現明顯的生理擾亂如何實施完美的TIVA1.良好TIVA的標準n滿足全身麻醉的基本要求；符合“理想的麻醉狀態(tài)”的標準n麻醉結束后病人蘇醒迅速且過程平穩(wěn)；病人無煩躁和躁動；術后病人無痛；無其它并發(fā)癥（如高血壓、惡心、嘔吐、譫妄和頭痛等不良反應）2.實施TIVA對麻醉醫(yī)生的要求n熟悉各種靜脈麻醉藥的藥效和藥代動力學原則n理論聯(lián)系實際，注意用藥的個體化靜脈全麻藥給藥方法1.單次靜脈注射2.重復靜脈注射3.持續(xù)靜脈輸注n按一定量和速度以微量泵靜脈持續(xù)輸入n目標濃度控制靜脈輸注（target-

7、controlled infusion,TCI）n快速輸入一定量藥物，使之迅速“充滿”中央室，隨后計算藥物在房室間的分布、代謝和消除量，并通過與計算機相連的注射泵補充之，以維持需要的血藥濃度 藥物峰效應分布容積 Vpeak effect (L)達峰效應時間 (min)丙泊酚242.0芬太尼753.6阿芬太尼5.91.4蘇芬太尼895.6瑞芬太尼171.6單次給藥后藥物的峰效應分布容積和達峰時間單次給藥后藥物的峰效應分布容積和達峰時間符合持續(xù)靜脈注射的藥物應具備的條件1.治療指數大，治療窗較寬2.在治療范圍內無“飽和效應”，即無“封頂現象”3.停藥后藥物的效應迅速消失4.藥物的清除迅速，半衰期短

8、符合以上條件的代表性藥物 Propofol, Remifentanil ,Alfentanil 等丙泊酚的藥理學特征適合持續(xù)靜脈輸注1.高脂溶性、高代謝率 2.起效快3.作用時間短暫且可預期4.恢復迅速、清醒良好5.不良反應少6.藥物分布符合三室模型 00.5 1510抗癲癇作用抗嘔吐作用抗瘙癢作用鎮(zhèn)靜作用麻醉作用丙泊酚的血藥濃度（g/ml）丙泊酚的量效關系示意圖TCI的定義n靜脈麻醉靶控輸注（Target-Controlled Infusion,TCI）是以群體藥代藥效動力學為指導，在計算機的輔助下指導個體用藥，通過直接控制血漿、效應位濃度于期望值，從而控制及調節(jié)麻醉深度的用藥方法為什么使用

9、 TCI基本出發(fā)點使靜脈麻醉深淺的調節(jié)能像吸入麻醉利用標準揮發(fā)罐調節(jié)那樣簡單 TCI發(fā)展的理論基礎n靜脈麻醉藥的n藥物動力學pharmacokineticsn藥效學pharmacodynamicsn新的藥品pharmaceuticn藥代動力學和計算機技術的發(fā)展和應用n按體重給藥n靜脈恒速給藥n按血藥濃度給藥與藥效改變同向n按藥物作用部位濃度給藥與藥效更一致藥代動力學概念n吸收n分布n消除n排除n半衰期n表觀分布容積n轉運速率n血藥濃度靜脈麻醉藥物在體內的過程1.分布（Distribution）n藥物進入體內后即向全身分布，在血液與各組織器官之間達到動態(tài)平衡，可分為一室模型、二室模型和三室模型2

10、.消除（Elimination）n多數藥物由肝臟代謝后其代謝產物經腎臟排出。消除方式有零級動力學和一級動力學兩種方式藥物在血漿內的分布（水箱模型） 三室模型的水箱模式圖三室模型的水箱模式圖藥物的速率常數和半衰期n速率常數（Rate constant）用字母k表示，指單位時間內某房室中藥物被清除的百分比n半衰期一般指血漿半衰期，即血漿藥物濃度降低一半所需要的時間。n半衰期為一常數，與初始濃度無關n半衰期分類n分布半衰期t1/2n清除半衰期t1/2藥物消除半衰期半衰期數量 藥物剩余（%） 藥物排除（%） 0 100 0 1 50 50 2 25 75 3 12.5 87.5 4 6.25 93.7

11、5 5 3.13 96.87 半衰期的臨床意義n描述藥物的消除。單次給藥后經過4 5個半衰期，血藥濃度降低94 97%n持續(xù)靜脈恒量輸注時，血藥濃度持續(xù)上升。藥物進入體內速度與清除速度達到平衡，此時的血藥濃度水平為坪值，即穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Cpss）。一般持續(xù)靜脈輸注4 5個半衰期后，血漿藥物濃度可達到Cpss的94 97%持續(xù)輸注時量相關半衰期理論n長期以來，人們習慣于以藥物清除半衰期(t1/2)來預測持續(xù)輸注后的蘇醒時間n1991年，Shafer發(fā)現停止持續(xù)輸注后藥物濃度的下降速度與持續(xù)輸注的時間有關n1992年，Hughes在前者的基礎上提出持續(xù)輸注時量相關半衰期（Context - Sen

12、sitive Half Time; CSHT）的概念持續(xù)輸注時量相關半衰期n指停止持續(xù)輸注藥物后，中央室藥物濃度下降50%所需的時間 n隨藥物輸注持續(xù)時間的延長而增大 n在多房室模型時能很好地描述停藥后機體對藥物的處置速度常用麻醉性鎮(zhèn)痛藥CSHT藥名t1/2（min）CSHT（min）1 hr3 hr8 hr阿芬太尼111305560芬太尼46225105280蘇芬太尼577202545常用靜脈麻醉藥的CSHT藥物名稱CSHT（min）1 min1 hr3 hr丙泊酚21015咪達唑侖203050硫噴妥鈉575100t1/2和CSHT之間的關系n不同持續(xù)輸注時間，CSHT不同n輸注持續(xù)時間越長

13、，CSHT越長nt1/2和CSHT之間無固定關系nCSHT不同于它們各自的t1/2效應部位濃度 效應部位藥物濃度不等于血漿藥物濃度，效應部位濃度無法測定，只能引出Keo和tkeo概念藥物的作用部位n血液不是藥物的作用部位。藥物的作用部位被稱為“效應室”，也被稱為“生物相”或“效應位”n臨床常觀察到藥物的作用常發(fā)生滯后現象，即藥物的血漿濃度達到峰濃度時，藥物的效應并未達到最大n常數Ke0是效應室藥物清除的速率常數nt1/2Ke0 = 0.693/ke0，是血漿和效應室藥物濃度平衡達一半的時間nt1/2Ke0短的藥物作用起效快00.511.522.533.544.50204060801001201

14、40160180時間時間(min)濃度濃度(ug/ml)t1/2Ke0 = 10mint1/2Ke0 = 5mint1/2Ke0 = 1min t1/2Ke0對效應室濃度改變的影響TIVA和TCI的藥代動力學基礎 n目標濃度控制（TCI）系統(tǒng)由計算機根據藥物的藥代動力學模型和相應的參數計算和控制輸注速度,其指導思想源自Kruger-Thiemer提出的BET方案n輸注速度 = 負荷量(Bolus) + 消除(Elimination)+轉運(Transfer)n八十年代后期Boberts提出的10 8 6方案即是此種給藥方法的雛形10 mg/kg/hr8 mg/kg/hr6 mg/kg/hrTC

15、I的類型n按照目標濃度n血漿藥物濃度為目標藥物濃度n效應室藥物濃度為目標藥物濃度n按照調節(jié)和控制方式n開環(huán)TCIn閉環(huán)TCI以血漿藥物濃度為目標濃度控制輸注n負荷劑量(Loading dose)nLD = V1 Ctn維持劑量Q(t)nQ(t) = LD(K10+K12e-K21t+K13e-K31t)以血漿濃度為目標濃度控制輸注的特點n血漿濃度迅速上升至設定值n效應室濃度上升相對緩慢n所需效應產生滯后n誘導和維持平穩(wěn)n術后恢復迅速n適用于老年、體弱、心功能較差的患者以效應室藥物濃度為目標濃度控制輸注n其負荷劑量略有不同nLD = CtVd(peak effect) nVd(peak effe

16、ct)為效應室峰濃度時的分布容積,它大于V1,小于VssnVd(peak effect) = V1 Cp(initial)/Cp(peak effect)以效應室為目標濃度控制輸注的特點n效應室濃度迅速達到設定值n血漿濃度產生明顯的超射n迅速產生預期的中樞效應n誘導時間短，預見性強n血漿濃度的超射可能對呼吸循環(huán)產生抑制n適用于年輕、體壯、心功能良好的患者效應室目標濃度控制輸注與血漿濃度為目標濃度控制輸注的比較TCI系統(tǒng)的組成部分VcV2V1藥代動力學模型 的種類病人身高、體重、性別、年齡醫(yī)生選擇的用藥模式和靶濃度注射泵或輸注系統(tǒng)內含藥代學程內含藥代學程序的微處理器序的微處理器靶控輸注的實施靶控

17、輸注的實施05010012000510152025303546802時間（時間（ minutes ）輸注速率輸注速率(ml/h)血藥濃度血藥濃度(g/ml)計算的血藥濃度計算的血藥濃度(泵自動計算并顯示泵自動計算并顯示靶血藥濃度靶血藥濃度麻醉醫(yī)生設置麻醉醫(yī)生設置43215 使靜脈麻醉的實施如同轉動吸入揮發(fā)罐一樣便捷使靜脈麻醉的實施如同轉動吸入揮發(fā)罐一樣便捷TCI的臨床運用nTCI系統(tǒng)只能幫助麻醉醫(yī)師計算和快速達到所選定的靶濃度。n術中傷害性刺激的變化，病人的反應性變化，都要麻醉醫(yī)師隨時觀察，及時調整靶濃度n提前預防性地改變靶濃度來對抗傷害性刺激，比發(fā)生傷害性刺激后，機體出現了反應才處理要平穩(wěn)得

18、多，對機體的干擾和影響也小得多TCI系統(tǒng)如何降低靶濃度計算機所能做的工作就是停泵，然后完全依賴該藥在體內的重新分布與代謝靶濃度（ ( ）輸注速率（ml/h）用途濃度范圍（g/ml） 誘導和插管無術前用藥 6 9有術前用藥 3 4.5維持麻醉N2O 2 5， 3 7阿片類 2 4， 4 7蘇醒且呼吸正常1 2鎮(zhèn)靜0.5 1，1 2臨床常用丙泊酚濃度范圍nGraseby 3500泵泵nALARIS IVAC TIVA TCI泵泵同時進行鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛靶控輸注的麻醉工作站能夠考慮到鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛藥物的協(xié)同作用采用的TCI公式預見性與藥代動力學穩(wěn)定性好影響蘇醒時間的藥代及藥效學因素1.與持續(xù)輸注時間有關2.與

19、持續(xù)輸注的血藥濃度有關，維持輸注的血藥濃度越高，蘇醒時血藥濃度需要降低的百分比越大，蘇醒時間也就越長3.與量效曲線(Hill曲線)的斜率有關TCI面臨的挑戰(zhàn)面臨的挑戰(zhàn)1.群體參數 vs 個體參數2.圍術期生理條件的改變(急性失血、血液稀釋、體外循環(huán)、肝移植等)3.藥物相互作用的影響4.麻醉的均衡 (即鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和肌松的協(xié)調配合)5.醫(yī)療費用的控制 (術中、術后)Propofol-Alfentanil InteractionPropofol-Remifentanil InteractionKurehara K, et al. Propofol Concentration during Maint

20、enance of and Emergence from Propofol/Epidural Anesthesia: Comparison between Younger and Elderly Patient. Masui 2001, 50(5): 501-6n術中維持BIS 50時，Propofol的血漿濃度n老年病人：3.2 1.3 g/mln青年病人：4.3 1.6 g/mln停止Propofol注射前平均血藥濃度n老年病人：3.2 1.7 g/mln青年病人：4.0 1.5 g/mln蘇醒睜眼時的血藥濃度n老年病人：1.5 0.7 g/mln青年病人：1.9 0.8 g/ml如何應對

21、TCI所面臨的挑戰(zhàn)？1.藥代動力學參數的正確選擇不同作者所報道的參數均取自于不同人群，使用該參數進行靶控輸注的患者應盡可能與對應的人群相匹配2.圍術期血流動力學與血容量的穩(wěn)定維護 血壓較大波動 肝臟灌流量 藥物清除率 血容量的改變 中央室分布容積 血漿蛋白濃度改變 藥物蛋白結合率如何應對TCI所面臨的挑戰(zhàn)？3.藥效的監(jiān)測與反饋調節(jié) 醫(yī)師參與完成的反饋調節(jié) （開環(huán)調節(jié)） 系統(tǒng)自動完成的反饋調節(jié) （閉環(huán)調節(jié)）如何應對TCI所面臨的挑戰(zhàn)？4.與其他麻醉方式的聯(lián)合應用： 理論依據 如何應對TCI所面臨的挑戰(zhàn)？nTIVA和TCI技術建立在短效靜脈麻醉藥和麻醉輔助用藥發(fā)展的基礎上n新的短效靜脈麻醉藥和麻醉

22、輔助用藥一般價格比較昂貴n這盡管給麻醉管理和病人的蘇醒帶來方便，但醫(yī)療費用增加卻是一個現實的問題n能否給出一個解決的方案，可以照顧兩個方面n提供一個可控性良好，病員舒適的誘導和維持方法n盡可能降低醫(yī)療成本，減輕醫(yī)療保險和病人的經濟壓力（這也是我們應盡的責任）n分析現代TIVA 和TCI的優(yōu)越性，主要是由于丙泊酚的臨床應用n良好的藥代動力學和藥效動力學特征n蘇醒的迅速和完全n術后惡心和嘔吐的發(fā)生率很低丙泊酚優(yōu)良的蘇醒期特性是TIVA優(yōu)越性的主要原因是否可以這樣認為：只要病人在蘇醒前，麻醉由丙泊酚維持，并且吸入麻醉藥的作用已經基本消除，那么病人就可以有一個良好的蘇醒過程n基于以上思考，可以設計以下

23、方案n“三明治”法n丙泊酚誘導 吸入全麻藥前半程維持 丙泊酚后半程維持n硬膜外阻滯（或脊髓麻醉）和全身麻醉的聯(lián)合應用Iwama H, et al. Propofol dosage achieving spontaneous breathing during balanced regional anesthesia with the laryngeal mask airway. J Clin Anesth 2000; 12(3): 189-95n112名預計進行下肢和下腹部婦科手術病人n采用EPI + LMA進行麻醉n術中保留自主呼吸n采用丙泊酚TIVEn結論n放置LMA時丙泊酚誘導劑量1.5

24、2.0 mg/kgn維持劑量5 mg/kg/hr硬膜外阻滯和全身麻醉的聯(lián)合應用n硬膜外阻滯明顯減少全麻藥物的用量n阿片類藥物的用量減少n與丙泊酚聯(lián)合進行TIVA或TCI時，靶濃度明顯降低n蘇醒質量更高：迅速、無痛、安靜；術后PCEA 優(yōu)點1.避免了疼痛與阿片類藥物對丙泊酚藥效的干擾2.麻醉均衡 （解決了鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和肌松的平衡）3.降低了麻醉的費用 小 結nTCI技術的發(fā)展與應用使靜脈麻醉更加安全、方便、高質量nTCI的應用主體是麻醉醫(yī)師，要求麻醉醫(yī)師更加全面了解相關藥理學知識，仔細觀察病人，提高預見性，掌握主動丙泊酚輸注綜合征丙泊酚輸注綜合征（Propofol- Infusion- Syndrome , PRIS）臨床特點臨床特點代謝性酸中毒、多器官衰竭、代謝性酸中毒、多器官衰竭、脂脂血癥、肝腫大、橫紋肌溶解（伴隨的問題，例如高鉀血癥、肝腫大、橫紋肌溶解（伴隨的問題，例如高鉀血癥，腎衰竭）、心力衰竭和血癥，腎衰竭）、心力衰竭和 死亡死亡Hatch DJ.Lancet 1999;353:1117-1118Wooltorton