藥物合成反應— 鹵化反應PPT課件

1、目標要求目標要求掌握常見鹵化反應的類型和常用鹵化試劑及特點掌握常見鹵化反應的類型和常用鹵化試劑及特點1掌握鹵素、鹵化氫對烯烴的加成反應和鹵素在芳環(huán)掌握鹵素、鹵化氫對烯烴的加成反應和鹵素在芳環(huán)上的鹵化反應上的鹵化反應23熟悉羰基熟悉羰基位氫的鹵素取代反應和鹵化氫與醇的置位氫的鹵素取代反應和鹵化氫與醇的置換反應換反應3了解鹵化反應在藥物合成中的應用了解鹵化反應在藥物合成中的應用4第1頁/共60頁一、鹵化反應的概念一、鹵化反應的概念 鹵化反應（鹵化反應（Halogenations Reaction）指向有機化合物分子中引入鹵素原子的反應。按指向有機化合物分子中引入鹵素原子的反應。按引入鹵素的不同又分

2、為氟化、氯化、溴化和碘化四類引入鹵素的不同又分為氟化、氯化、溴化和碘化四類。鹵素原子引入有機化合物分子中，會形成強極性、。鹵素原子引入有機化合物分子中，會形成強極性、易斷裂的碳鹵鍵，從而會使有機化合物的物理性質(zhì)、易斷裂的碳鹵鍵，從而會使有機化合物的物理性質(zhì)、化學性質(zhì)和生理活性都發(fā)生較大的變化?；瘜W性質(zhì)和生理活性都發(fā)生較大的變化。第2頁/共60頁二、鹵化反應的用途二、鹵化反應的用途 （一）制取具有不同生理活性的含鹵有機藥物（一）制取具有不同生理活性的含鹵有機藥物如：抗菌素中的氯霉素（如：抗菌素中的氯霉素（ChloramphenicolChloramphenicol，1 1）和環(huán)丙沙星）和環(huán)丙沙星

3、（CiprofloxacinCiprofloxacin，2 2） OHHNHCOCHCl2O2CH2OHHCNC (1)COOHNNNFHO(2)第3頁/共60頁 又如：抗癌藥中的氟尿嘧啶（又如：抗癌藥中的氟尿嘧啶（Fluorouracil TabletsFluorouracil Tablets，3 3）和它的衍生物類藥）和它的衍生物類藥 卡莫氟卡莫氟 (Carmofur Tablets(Carmofur Tablets，4) 4) NNFHHOONNOOFCH3H(3)(4)第4頁/共60頁（二）制備藥物中間體（二）制備藥物中間體 例如：例如：利用利用1717羥基黃體酮制取醋酸可的松時，在羥

4、基黃體酮制取醋酸可的松時，在1717羥基黃體酮的甲基上引入碘后，反應活性增大，易羥基黃體酮的甲基上引入碘后，反應活性增大，易與醋酸鉀反應，容易制得糖皮質(zhì)激素與醋酸鉀反應，容易制得糖皮質(zhì)激素醋酸可的松醋酸可的松（Cortison Acetate，5） ： 2OOHCH3DMFICHOCH3COOK2I2/CaOCOHCH3OH/CaCl23CHOCCHOHOCOOCOO5第5頁/共60頁二、鹵化反應的類型二、鹵化反應的類型 （一）加成反應（一）加成反應CXX CCECE+EXXECCCCE-X E-X 代表鹵化劑。代表鹵化劑。X X表示鹵素，表示鹵素，E E表示鹵化劑中與鹵素相表示鹵化劑中與鹵素

5、相連的原子或原子團。連的原子或原子團。 第6頁/共60頁（二）取代反應（二）取代反應 HEX + CXECH+（三）置換反應（三）置換反應 + EZ+ ZCXECX第7頁/共60頁（三）常用鹵化試劑（三）常用鹵化試劑 類別類別分子式分子式 特特 點點應用范圍應用范圍常常見見鹵鹵化化試試劑劑Cl2 活性高，易進行活性高，易進行，但需注意反應的特殊，但需注意反應的特殊條件。條件。v 與不飽和鍵加成與不飽和鍵加成在芳環(huán)上、芳環(huán)側(cè)鏈上和羰在芳環(huán)上、芳環(huán)側(cè)鏈上和羰基基位上取代位上取代Br2HCl 價廉易得，應用價廉易得，應用廣泛，反應條件要控制廣泛，反應條件要控制。v 與不飽和鍵、環(huán)醚加成與不飽和鍵、環(huán)

6、醚加成v 與醇羥基發(fā)生置換與醇羥基發(fā)生置換HBrHClO 不穩(wěn)定，需新制不穩(wěn)定，需新制；條件溫和，但有副產(chǎn)；條件溫和，但有副產(chǎn)物。物。v 與不飽和雙鍵加成與不飽和雙鍵加成芳環(huán)上取代鹵化芳環(huán)上取代鹵化HBrO第8頁/共60頁含硫含硫鹵化鹵化試劑試劑氯化亞砜氯化亞砜SOClSOCl2 2活性較高，選擇性活性較高，選擇性高，無殘留物，副高，無殘留物，副反應少。反應少。v醇羥基、羧羥基的氯醇羥基、羧羥基的氯置換反應。置換反應。 含氮含氮鹵化鹵化試劑試劑N-N-鹵代酰胺鹵代酰胺NCA NBANCA NBA反應條件溫和，易反應條件溫和，易操作選擇性高。操作選擇性高。v脂肪烴、芳環(huán)和芳烴脂肪烴、芳環(huán)和芳烴側(cè)

7、鏈側(cè)鏈位的取代；位的取代；N-N-鹵代丁二酰胺鹵代丁二酰胺NCS NBSNCS NBS第9頁/共60頁含含磷磷鹵鹵化化試試劑劑五氯化磷五氯化磷PClPCl5 5 活性較大，副反應活性較大，副反應少，收率高。少，收率高。v 醇、酚羥基醇、酚羥基、羧羥基的置換、羧羥基的置換三氯化磷三氯化磷PClPCl3 3v 醇羥基、羧醇羥基、羧羥基的置換羥基的置換三氯氧磷三氯氧磷POClPOCl3 3v 宜制備不飽宜制備不飽和酸的酰氯衍生和酸的酰氯衍生物物三苯膦鹵化物三苯膦鹵化物PhPh3 3PXPX2 2 PhPh3 3P P+ +CXCX3 3X X- - 活性大，反應條件活性大，反應條件溫和，收率和純度高

8、溫和，收率和純度高。v 醇羥基的置醇羥基的置換反應換反應三苯酯鹵化物三苯酯鹵化物（PhO)PhO)3 3PXPX2 2 （PhO)PhO)3 3 P P+ +RXRX- - 第10頁/共60頁一、鹵素對不飽烴的加成反一、鹵素對不飽烴的加成反應應烯烴和炔烴中的雙鍵和叁鍵，存在有不穩(wěn)定的鍵，它們?nèi)菀妆挥H電試劑進攻而發(fā)生斷裂，進而發(fā)生加成反應。藥物原料分子中大多含有雙鍵，利用藥物原料分子中的雙鍵與親電型鹵化劑的加成是藥物原料分子鹵化的常用方法，加成后得到相應的鄰二鹵化物。炔烴類含叁鍵的化合物，在與鹵素的加成中，叁鍵的反應活性比雙鍵小得多，應用遠沒有烯烴廣泛。在藥物合成技術中主要學習雙鍵的有關反應。第

9、11頁/共60頁（一）烯烴與鹵素的加成（一）烯烴與鹵素的加成CCCXCXX XCXXXCCXXXCCXC烯烴與鹵素加成，首先是鹵素分子接近雙鍵中的烯烴與鹵素加成，首先是鹵素分子接近雙鍵中的鍵而鍵而產(chǎn)生極化，被極化的鹵素帶正電的一端作為親電試劑向烯產(chǎn)生極化，被極化的鹵素帶正電的一端作為親電試劑向烯烴雙鍵中的烴雙鍵中的鍵進行親電加成，生成三員環(huán)橋鹵正離子后，鍵進行親電加成，生成三員環(huán)橋鹵正離子后，然后是鹵負離子從環(huán)的另一面向缺電子的碳正離子做親核然后是鹵負離子從環(huán)的另一面向缺電子的碳正離子做親核進攻，最終生成反式加成產(chǎn)物：進攻，最終生成反式加成產(chǎn)物： 氯或溴與烯烴的加成以反向加成為主，但隨著藥物原

10、氯或溴與烯烴的加成以反向加成為主，但隨著藥物原料分子的結(jié)構(gòu)、鹵化試劑和反應條件的不同，順、反加成料分子的結(jié)構(gòu)、鹵化試劑和反應條件的不同，順、反加成物的比例也會有所變化。物的比例也會有所變化。第12頁/共60頁1、主要影響因素：、主要影響因素： （1）烯烴（藥物原料分子）烯烴（藥物原料分子） 當雙鍵碳原子上含有供電當雙鍵碳原子上含有供電子基時，能增加中間體碳正離子的穩(wěn)定性，反應容易進行子基時，能增加中間體碳正離子的穩(wěn)定性，反應容易進行；反之，反應不易進行。；反之，反應不易進行。 （2）溶劑）溶劑 常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳等惰性溶劑。在這些惰性溶

11、劑中，等惰性溶劑。在這些惰性溶劑中，Br2或或Cl2可與烯烴迅速可與烯烴迅速反應。當在親核性溶劑（如水、羧酸和醇等）中進行時，反應。當在親核性溶劑（如水、羧酸和醇等）中進行時，溶劑中的親核性基團可以進攻中間體碳正離子，將得到溶劑中的親核性基團可以進攻中間體碳正離子，將得到1,2-二鹵化物和其它加成產(chǎn)物（如鹵醇或其醚、酯）的混合物二鹵化物和其它加成產(chǎn)物（如鹵醇或其醚、酯）的混合物。如果在反應中添加無機鹵化物，以增加鹵負離子濃度，。如果在反應中添加無機鹵化物，以增加鹵負離子濃度，則可提高則可提高1，2-二鹵化物的比例。二鹵化物的比例。 第13頁/共60頁52%33%13%69%21%8%LiClO

12、COCH3OCOCH3Cl+CH3CH3CHCHC2H5ClHCH3CO2HCl+HCl2/CH3CHCHC2H5CH3CHCHC2H5C2H5ClCC 如果在反應中添加無機鹵化物（如如果在反應中添加無機鹵化物（如LiCl等），等），以增加鹵負離子濃度，則可提高以增加鹵負離子濃度，則可提高1，2-二鹵化物的二鹵化物的比例。如：比例。如：第14頁/共60頁 （3）催化劑）催化劑 當雙鍵碳原子上連有吸電子基當雙鍵碳原子上連有吸電子基時，由于雙鍵電子云密度降低，鹵素加成的活性時，由于雙鍵電子云密度降低，鹵素加成的活性下降，可加入少量下降，可加入少量Lewis酸或叔胺等進行催化。酸或叔胺等進行催化。C

13、l2/PyNClCH2CH CNClCH2CHC95% （4）溫度）溫度 溫度不宜太高，?？刂圃谳^低的溫度不宜太高，?？刂圃谳^低的溫度下進行。溫度太高會有取代或消去等副反應溫度下進行。溫度太高會有取代或消去等副反應發(fā)生；溫度太低，則化學反應速度慢。發(fā)生；溫度太低，則化學反應速度慢。第15頁/共60頁2、應用實例：、應用實例： 用烯丙醛與溴反應，制取抗癌藥用烯丙醛與溴反應，制取抗癌藥-氨蝶呤鈉（氨蝶呤鈉（Aminopterin Sodium，6）的合成原料）的合成原料2，3-二溴丙二溴丙醛的反應：醛的反應： 0+ Br2CH2CHCHOC Cl451%(6)CHOBrCHCH2Br第16頁/共6

14、0頁（二）炔烴與鹵素的加成（二）炔烴與鹵素的加成 炔烴的炔烴的CC鍵中由于有二條鍵中由于有二條鍵，也同樣會與鹵素加鍵，也同樣會與鹵素加成，反應活性不及烯烴，其原因是這兩條成，反應活性不及烯烴，其原因是這兩條鍵的重疊程度比鍵的重疊程度比烯烴要大，要更牢固一些。產(chǎn)物主要也是反式：烯烴要大，要更牢固一些。產(chǎn)物主要也是反式：BrCCH3LiBrBr2CH3PhCCBrPhCCl2HCHCClCCH2CH3CH2CH3ClC第17頁/共60頁 炔烴的反應活性雖不及烯烴，但反應一旦開始炔烴的反應活性雖不及烯烴，但反應一旦開始就很猛烈，在過量的鹵素存在下最后生成就很猛烈，在過量的鹵素存在下最后生成1,1,2

15、,2-四鹵化物，而不易停留在中間階段。如：四鹵化物，而不易停留在中間階段。如：CHCl2Cl2CHCl2CCl2ClCHClCHH HC第18頁/共60頁二、鹵化氫對不飽烴的加成反應二、鹵化氫對不飽烴的加成反應X+XHH+XXHCHCCHCCHCCC（一）鹵化氫對烯烴的加成反應（一）鹵化氫對烯烴的加成反應 鹵化氫對烯烴的加成反應和鹵素與烯烴的加成反應歷鹵化氫對烯烴的加成反應和鹵素與烯烴的加成反應歷程相似，也屬于親電加成反應，生成反式加成產(chǎn)物。程相似，也屬于親電加成反應，生成反式加成產(chǎn)物。 第19頁/共60頁若是不對稱烯烴，定位符合馬氏規(guī)則：若是不對稱烯烴，定位符合馬氏規(guī)則： XCHRHCH2C

16、HCH2R+HX在鹵化氫與烯烴的加成反應中，主要影響因素在鹵化氫與烯烴的加成反應中，主要影響因素 一是碳氫鍵的鍵能。因為鍵能越大，碳氫鍵的活性一是碳氫鍵的鍵能。因為鍵能越大，碳氫鍵的活性則越小，越難離解出氫離子和鹵離子；二是烯烴的則越小，越難離解出氫離子和鹵離子；二是烯烴的 結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)。 在烯烴的雙鍵碳原子上若連有供電子基團，在烯烴的雙鍵碳原子上若連有供電子基團，則有利于親電加成進行。反之則有利于親電加成進行。反之,若是連有吸電子基，若是連有吸電子基，雙鍵上電子云密度下降，則不利于親電加成反應進雙鍵上電子云密度下降，則不利于親電加成反應進行。行。第20頁/共60頁 溴化氫與不對稱烯烴加成，在有

17、過氧化物的存在溴化氫與不對稱烯烴加成，在有過氧化物的存在時時,則發(fā)生反馬加成，稱為則發(fā)生反馬加成，稱為過氧化物效應過氧化物效應。 如抗高血壓藥卡托普利（如抗高血壓藥卡托普利（Captopril）的中間體）的中間體（7）合成：）合成：COOP hCH3CH2C2COOH+ HBr COOHCH3HBr CH2C(7)第21頁/共60頁 又如：消炎鎮(zhèn)痛藥芐達明、抗組胺藥奧沙米又如：消炎鎮(zhèn)痛藥芐達明、抗組胺藥奧沙米特（特（Oxatomide）等藥物中間體）等藥物中間體1-氯氯-3溴丙烷（溴丙烷（8）的合成：）的合成：PhCOOCH22/NaBr - 5CHCH2Cl+ HBr BrCH2CH2CH2

18、Cl (8)第22頁/共60頁（二）鹵化氫對炔烴的加成反應（二）鹵化氫對炔烴的加成反應CH + HClHgCl2CH2CClCCH3CH3CH3+ HClCH3ClCH2ClCH3CClC 鹵化氫對炔烴的加成也是和烯烴一樣，按照馬氏規(guī)則鹵化氫對炔烴的加成也是和烯烴一樣，按照馬氏規(guī)則進行，但比烯烴要難一些。如一分子丙炔與一分子氯化氫進行，但比烯烴要難一些。如一分子丙炔與一分子氯化氫加成，生成一分子加成，生成一分子2-氯丙烯，繼續(xù)作用，則生成氯丙烯，繼續(xù)作用，則生成2，2-二氯二氯丙烷：丙烷：第23頁/共60頁 溴化氫與炔烴加成和氯化氫相似。但在反應中有過溴化氫與炔烴加成和氯化氫相似。但在反應中有

19、過氧化物存在時，也按反馬加成規(guī)律進行加成：氧化物存在時，也按反馬加成規(guī)律進行加成： CH3CH2CCH3+ HBrCH3CH23CHCHBr 在藥物合成中，除了用鹵素、鹵化氫與不飽和烴加成外，在藥物合成中，除了用鹵素、鹵化氫與不飽和烴加成外，還可用次鹵酸和還可用次鹵酸和N-鹵化酰胺這些鹵化劑與烯烴類化合物加成鹵化酰胺這些鹵化劑與烯烴類化合物加成來合成來合成-鹵代醇，反應機理是親電加成。鹵代醇，反應機理是親電加成。 如用次氯酸合成磷酸哌嗪、鹽酸普魯卡因、呋喃唑酮等如用次氯酸合成磷酸哌嗪、鹽酸普魯卡因、呋喃唑酮等藥物的中間體氯乙醇：藥物的中間體氯乙醇：+ H2OClCH2CH2OH + HClCH

20、2 + Cl2CH260第24頁/共60頁用次溴酸合成氯霉素中間體（用次溴酸合成氯霉素中間體（9）：）：CH2OHCHCHCCH2OHOHBrHCHBr2/H2O(9)又如用又如用N-鹵化酰胺合成鹵化酰胺合成鹵代醇：鹵代醇：CH2OOHCCBrHBrO+ RC NC第25頁/共60頁三、鹵素與芳香烴的反應三、鹵素與芳香烴的反應鹵素與芳香烴的反應有取代反應和加成反應，在藥物合成中常見的是苯系芳烴的取代反應。取代反應又分為芳環(huán)上的鹵化和芳環(huán)側(cè)鏈的鹵化。第26頁/共60頁（一）芳環(huán)上的鹵化（一）芳環(huán)上的鹵化 在鐵或三鹵化鐵催化下，苯環(huán)上的氫原子能被鹵素在鐵或三鹵化鐵催化下，苯環(huán)上的氫原子能被鹵素原子

21、取代，這類反應屬于親電取代反應。在反應中，鹵原子取代，這類反應屬于親電取代反應。在反應中，鹵素分子和鐵作用生成三鹵化鐵，三鹵化鐵再與鹵素作用素分子和鐵作用生成三鹵化鐵，三鹵化鐵再與鹵素作用生成鹵正離子和四鹵化鐵絡離子：生成鹵正離子和四鹵化鐵絡離子：+ FeX4 XFeX3+XX鹵正離子進攻苯環(huán)，生成碳正離子中間體：鹵正離子進攻苯環(huán)，生成碳正離子中間體：H+X+ XH第27頁/共60頁生成碳正離子中間體后，進而與四鹵化鐵絡離子反應形成生成碳正離子中間體后，進而與四鹵化鐵絡離子反應形成取代產(chǎn)物：取代產(chǎn)物：XFeX4+ H+ FeX4XH+如如Cl2和和Br2分別與苯反應：分別與苯反應：Fe/FeC

22、l3Cl55-60+ Cl2Fe/Br+ HBr55-60+ Br2+ HClFeBr3第28頁/共60頁（1 1）芳烴的結(jié)構(gòu)芳環(huán)上沒有其它取代基時，芳環(huán)上的）芳烴的結(jié)構(gòu)芳環(huán)上沒有其它取代基時，芳環(huán)上的六個氫原子是同等的，若芳環(huán)上先有其它取代基的，則需六個氫原子是同等的，若芳環(huán)上先有其它取代基的，則需考慮定位效應。芳環(huán)上連有供電子基時，有利于形成絡合考慮定位效應。芳環(huán)上連有供電子基時，有利于形成絡合體，鹵取代反應易進行，主要生成鄰、對位異構(gòu)體；體，鹵取代反應易進行，主要生成鄰、對位異構(gòu)體； ClCH3CH3CH3FeCl3Fe或+ 2HCl+Cl+ 2 Cl2 1、主要影響因素：、主要影響因素

23、：第29頁/共60頁 連有吸電子基時，鹵取代反應則較難進行，主要生成間連有吸電子基時，鹵取代反應則較難進行，主要生成間位產(chǎn)物，并需加入催化劑和在較高反應溫度下才能進行。位產(chǎn)物，并需加入催化劑和在較高反應溫度下才能進行。BrNO2NO2+ HBr+ Br2Fe,3h120-135 萘環(huán)和雜環(huán)的取代跟苯環(huán)相似。萘環(huán)中位碳上的電萘環(huán)和雜環(huán)的取代跟苯環(huán)相似。萘環(huán)中位碳上的電子云密度比位大，取代優(yōu)先發(fā)生在位。如子云密度比位大，取代優(yōu)先發(fā)生在位。如+ Br260BrCCl4第30頁/共60頁 雜環(huán)中的五員環(huán)（呋喃、吡咯、噻吩等），環(huán)中碳的雜環(huán)中的五員環(huán)（呋喃、吡咯、噻吩等），環(huán)中碳的電子密度比苯大，均為多

24、電子雜環(huán)，親電取代活性大于苯電子密度比苯大，均為多電子雜環(huán)，親電取代活性大于苯，鹵代要容易進行些；，鹵代要容易進行些； 六員雜環(huán)（吡啶、吡喃、吡嗪等），環(huán)中碳的電子密六員雜環(huán)（吡啶、吡喃、吡嗪等），環(huán)中碳的電子密度比苯小，均為缺電子雜環(huán)，使位碳上的電子密度減小，度比苯小，均為缺電子雜環(huán)，使位碳上的電子密度減小，親電取代活性小于苯，鹵代要難進行些。親電取代活性小于苯，鹵代要難進行些。+ Br2CH3COOHSSCOCH3BrCOCH3BrN + Br2NH2SO4/SO3,7.5h130第31頁/共60頁（2 2）催化劑在反應中加入）催化劑在反應中加入LewisLewis酸，可以促進親電試劑酸，

25、可以促進親電試劑的形成。的形成。 一般在鹵化反應中常用的酸為金屬鹵化物，如：一般在鹵化反應中常用的酸為金屬鹵化物，如：對于芳環(huán)上有較強的供電子基（如對于芳環(huán)上有較強的供電子基（如 和和 等）的芳等）的芳烴，可在沒有催化劑存在的條件下順利進行。烴，可在沒有催化劑存在的條件下順利進行。3335442AlCl , FeCl , FeBr , SbCl , SnCl , TiCl , ZnCl-OH2-NH（3 3）鹵化劑）鹵化劑 常用的鹵化劑有鹵素。其中常用的鹵化劑有鹵素。其中F F2 2的活性太大，的活性太大，反應劇烈而難以控制，故實用價值不大，一般不用。其它常反應劇烈而難以控制，故實用價值不大，

26、一般不用。其它常用的鹵化試劑還有次氯酸、次溴酸、硫化氯、硫酰氯、次氯用的鹵化試劑還有次氯酸、次溴酸、硫化氯、硫酰氯、次氯酸叔丁酯、?；武逅崴崾宥□ァⅤ；武逅狒?。酐等。第32頁/共60頁（4 4）反應介質(zhì)）反應介質(zhì) 鹵化反應通常是在液相中進行，液相介質(zhì)鹵化反應通常是在液相中進行，液相介質(zhì)一般分為兩類：一類是水或酸性水溶液，常用的酸性水溶液一般分為兩類：一類是水或酸性水溶液，常用的酸性水溶液有稀鹽酸、稀醋酸；另一類是氯仿或其它鹵代烴等有機類溶有稀鹽酸、稀醋酸；另一類是氯仿或其它鹵代烴等有機類溶劑。溶劑是極性的能夠提高反應活性。采用非極性溶劑，則劑。溶劑是極性的能夠提高反應活性。采用非極性溶劑

27、，則反應速率慢，但在有的反應中可用來提高選擇性。反應速率慢，但在有的反應中可用來提高選擇性。2 2、應用實例：、應用實例： 驅(qū)蟲藥驅(qū)蟲藥- -氯硝柳胺（氯硝柳胺（NiclosamineNiclosamine）中間體（）中間體（1010）的合成：）的合成： ClCOOHOHCOOHOHCl2PhCl 10第33頁/共60頁擬腎上腺素藥克侖特羅擬腎上腺素藥克侖特羅(Clenbuterol)(Clenbuterol)中間體（中間體（1111）的合成：）的合成：ClClCl2/CH3COOHCOCH3H2NCOCH3H2N11神經(jīng)中樞興奮藥甲氯芬酯（神經(jīng)中樞興奮藥甲氯芬酯（MeclofenoxateM

28、eclofenoxate）中間體（）中間體（1212）的合成：的合成：26-34Cl2(gas)/CH3COOHOCH2COOHClOCH2COOH（12）第34頁/共60頁祛痰藥溴己新（祛痰藥溴己新（BromhexineBromhexine）中間體（）中間體（1313）的合成：）的合成：l3H CCCH3BrBrNH2NH2+ 2Br2 CH3HBr（13）第35頁/共60頁（二）芳環(huán)側(cè)鏈的鹵化（二）芳環(huán)側(cè)鏈的鹵化芳環(huán)側(cè)鏈位上的氫原子較為活潑，在光照、加熱或引發(fā)芳環(huán)側(cè)鏈位上的氫原子較為活潑，在光照、加熱或引發(fā)劑的作用下易發(fā)生取代反應，鹵原子取代位上的氫原子。其劑的作用下易發(fā)生取代反應，鹵原子

29、取代位上的氫原子。其反應機理屬于游離基型取代反應。反應機理屬于游離基型取代反應。鏈的引發(fā)： X2X22 X+ HX ArCHR+ X2X ArCHRX2+ ArCHRX+HArCHR + XX ArCHRX+XXArCHR光第36頁/共60頁在鏈的引發(fā)階段是游離基的產(chǎn)生階段，一般來在鏈的引發(fā)階段是游離基的產(chǎn)生階段，一般來講，這種反應是由光照、輻射、熱分解和引發(fā)劑等講，這種反應是由光照、輻射、熱分解和引發(fā)劑等因素所引起的。因素所引起的。在鏈的增長（傳遞）階段，有一步完成或者多在鏈的增長（傳遞）階段，有一步完成或者多步傳遞進行的，其中每一步產(chǎn)生的游離基為下一步步傳遞進行的，其中每一步產(chǎn)生的游離基為

30、下一步反應產(chǎn)生一個新的游離基而進行傳遞。反應產(chǎn)生一個新的游離基而進行傳遞。在鏈的終止階段，游離基相互結(jié)合被消耗和不在鏈的終止階段，游離基相互結(jié)合被消耗和不在產(chǎn)生，從而結(jié)束反應。在產(chǎn)生，從而結(jié)束反應。游離基型的鹵化反應在藥物合成中常用于制備游離基型的鹵化反應在藥物合成中常用于制備有機氯化物和溴化物等藥物中間體。有機氯化物和溴化物等藥物中間體。第37頁/共60頁（1 1）引發(fā)條件）引發(fā)條件 取代鹵化反應的關鍵是引發(fā)，需在較高的取代鹵化反應的關鍵是引發(fā)，需在較高的反應溫度、光照或者引發(fā)劑的存在下來進行。反應溫度、光照或者引發(fā)劑的存在下來進行。常用的自由基引發(fā)劑有過氧化物和對稱偶氮化合物兩常用的自由基

31、引發(fā)劑有過氧化物和對稱偶氮化合物兩大類，如氧化二苯甲酰（引發(fā)劑大類，如氧化二苯甲酰（引發(fā)劑BPO ）、二叔丁基過氧化）、二叔丁基過氧化物（引發(fā)劑物（引發(fā)劑 A）和偶氮二異丁腈（）和偶氮二異丁腈（AIBN）等。在實際生產(chǎn)）等。在實際生產(chǎn)中，三種引發(fā)條件的使用不是孤立的，常常是調(diào)節(jié)不同用中，三種引發(fā)條件的使用不是孤立的，常常是調(diào)節(jié)不同用量來同時使用，以求得到最佳反應效果。量來同時使用，以求得到最佳反應效果。1、主要影響因素、主要影響因素第38頁/共60頁（2 2）鹵化試劑和溶劑）鹵化試劑和溶劑 取代鹵化反應常用的鹵化試劑有鹵素、取代鹵化反應常用的鹵化試劑有鹵素、- -鹵代酰胺、次鹵代酰胺、次鹵酸脂

32、、鹵化磷、鹵化銅和硫酰氯等。在取代鹵化反應中鹵酸脂、鹵化磷、鹵化銅和硫酰氯等。在取代鹵化反應中，常用的鹵素有溴和氯。其中，溴的選擇性較好。，常用的鹵素有溴和氯。其中，溴的選擇性較好。如如心血管系統(tǒng)藥心血管系統(tǒng)藥溴芐胺托西酸鹽（溴芐胺托西酸鹽（Bretylium Tosilate）中間體（）中間體（1414）的制備：的制備：hvBrCH3+ Br2160-180CH2BrBr141、主要影響因素、主要影響因素第39頁/共60頁 氯的選擇性雖沒有溴的好，但其價廉易得，只要控制氯的選擇性雖沒有溴的好，但其價廉易得，只要控制好反應條件，仍是藥物合成中的一條路徑。好反應條件，仍是藥物合成中的一條路徑。

33、如如 抗組胺藥馬來酸氯苯那敏（撲爾敏）抗組胺藥馬來酸氯苯那敏（撲爾敏） （Chorphenamine Maleate）中間體（）中間體（1515）的合成：）的合成：6050,hvNCH3+ Cl2 NaCO3/CCl4NCH2Cl151、主要影響因素、主要影響因素第40頁/共60頁 在生產(chǎn)實踐中，常通過調(diào)整、控制反應條件（溫度、在生產(chǎn)實踐中，常通過調(diào)整、控制反應條件（溫度、通氯量、光波長），并將五氯化磷或三氯化磷與氯一起使通氯量、光波長），并將五氯化磷或三氯化磷與氯一起使用，可提高氯在取代中的選擇性：用，可提高氯在取代中的選擇性：CHCl2ClCCl3ClClCH2ClClCH3+ Cl217

34、0150-170hvPCl5/130-140PCl3/hvPCl5/ hv1、主要影響因素、主要影響因素第41頁/共60頁 N-N-鹵代酰胺和次鹵酸脂在該類反應中也有較好的效果。鹵代酰胺和次鹵酸脂在該類反應中也有較好的效果。尤其是尤其是N-N-鹵代酰胺在合成運用中有條件溫和，操作簡便，選鹵代酰胺在合成運用中有條件溫和，操作簡便，選擇性高和副反應少等特點，是一種使用廣泛的鹵化試劑，特擇性高和副反應少等特點，是一種使用廣泛的鹵化試劑，特別適用于芐位和烯丙位的鹵取代。如：別適用于芐位和烯丙位的鹵取代。如：BrCH(CH2)3CNBS/CCl4hv/CH2(CH2)3CO,2hONCS/(PhCO2)

35、2O26h,CCl4/CH3NNNNCH2Cl 為避免自由基反應的終止，反應通常采用四氯化碳、氯為避免自由基反應的終止，反應通常采用四氯化碳、氯仿、苯和石油醚等非極性的惰性溶劑。仿、苯和石油醚等非極性的惰性溶劑。1、主要影響因素、主要影響因素第42頁/共60頁（3）催化劑及雜質(zhì)）催化劑及雜質(zhì) 該類反應不能用金屬及金屬鹵化物一類該類反應不能用金屬及金屬鹵化物一類的催化劑，不能用普通的鋼設備，需用有玻璃、瓷或石墨做內(nèi)的催化劑，不能用普通的鋼設備，需用有玻璃、瓷或石墨做內(nèi)襯的容器來做反應器，且原料作用物中也不能含有雜質(zhì)鐵。另襯的容器來做反應器，且原料作用物中也不能含有雜質(zhì)鐵。另氧氣、水分等也不利于該

36、類反應，在反應中也要注意控制。氧氣、水分等也不利于該類反應，在反應中也要注意控制。（4）原料作用物的結(jié)構(gòu)）原料作用物的結(jié)構(gòu) 原料作用物的結(jié)構(gòu)與自由基的形成原料作用物的結(jié)構(gòu)與自由基的形成和穩(wěn)定有關。和穩(wěn)定有關。在無空間立體因素的影響前提下，被鹵化的作用物中氫在無空間立體因素的影響前提下，被鹵化的作用物中氫原子的活性順序（與自由基穩(wěn)定性規(guī)律相同）為：原子的活性順序（與自由基穩(wěn)定性規(guī)律相同）為： 芐位氫芐位氫 烯烴氫烯烴氫 叔碳氫叔碳氫 仲碳氫仲碳氫 伯碳氫伯碳氫1、主要影響因素、主要影響因素第43頁/共60頁2、應用實例、應用實例 制備抗生素制備抗生素-頭孢洛寧（頭孢洛寧（Cefaloram）、抗

37、風濕藥）、抗風濕藥-阿阿克他利（克他利（Actarit）的中間體對硝基芐溴（）的中間體對硝基芐溴（16）的制備：）的制備：CH2BrNO2hv+ HBrNO2CH3+ Br216第44頁/共60頁防曬藥對氨苯甲酸（防曬藥對氨苯甲酸（Aminobenzoic Acid）中間體（）中間體（17）的制）的制備：備：抗瘧藥乙胺嘧啶的中間體對氯氯芐（抗瘧藥乙胺嘧啶的中間體對氯氯芐（18）的制備：）的制備： AIBNCH3+ Cl2hvClCH2ClCl18COOHCH2BrCH3+ Br2COOHPhCl17第45頁/共60頁抗腫瘤藥消卡芥（抗腫瘤藥消卡芥（Nitroclofene）中間體（）中間體（1

38、9）的制備：）的制備：CH2C(COOC2H5)2CH2C(COOC2H5)2NO2NHCOCH3NHCOCH3CH3NBS/CCl4CH2BrNO219抗組胺藥賽庚啶（抗組胺藥賽庚啶（Cyproheptadine）中間體（）中間體（20）的制備：）的制備：NBSOOBr（20）第46頁/共60頁四、羰基四、羰基位的氫的鹵素取代反位的氫的鹵素取代反應應 醛和酮-碳上的氫原子因受羰基的吸電子誘導效應和超共軛效應影響而具有較大的活潑性，可被其它原子或基團取代。因此，醛和酮分子中的-氫原子也容易被鹵素取代，生成-鹵代醛、酮。 在藥物合成中，利用這一原理可合成具有良好化學反應活性，應用廣泛的藥物中間體

39、-鹵代羰基化合物。第47頁/共60頁（一）酮的（一）酮的-鹵取代鹵取代在酸或堿的催化作用下，羰基在酸或堿的催化作用下，羰基位碳原子上的氫原子可位碳原子上的氫原子可被鹵素取代，但酸或堿的催化反應機理有所不同。被鹵素取代，但酸或堿的催化反應機理有所不同。 酸催化機理：酸催化機理：X2CXCCHXOCCCOCC快HOBHH HH HBOHX慢X作為催化劑使用的酸通常是質(zhì)子酸和酸，整個合成反應作為催化劑使用的酸通常是質(zhì)子酸和酸，整個合成反應的速率取決于上述機理中的第二步，即烯醇化的速度。這個的速率取決于上述機理中的第二步，即烯醇化的速度。這個過程中也需要適當?shù)膲A（過程中也需要適當?shù)膲A（B：）的參與，目

40、的是使：）的參與，目的是使位的氫脫位的氫脫去。去。 為了提高反應速率，常在反應開始時加入少量鹵化氫進為了提高反應速率，常在反應開始時加入少量鹵化氫進行行“誘導誘導”，隨著反應的繼續(xù)，生成的鹵化氫可不斷的促使，隨著反應的繼續(xù)，生成的鹵化氫可不斷的促使反應加快速度。反應加快速度。第48頁/共60頁在酸作催化劑時，不對稱酮的在酸作催化劑時，不對稱酮的-鹵代主要是發(fā)生在與供鹵代主要是發(fā)生在與供電子基相連的電子基相連的位碳原子上，因其有利于烯醇化過程。反之，位碳原子上，因其有利于烯醇化過程。反之，若連有吸電子基時，若連有吸電子基時，-碳上的氫原子活性降低，反應受阻，碳上的氫原子活性降低，反應受阻，在接著

41、引入第二個鹵原子時相對困難。但利用這種情況用來在接著引入第二個鹵原子時相對困難。但利用這種情況用來制備單鹵代產(chǎn)物反而容易，如制備單鹵代產(chǎn)物反而容易，如制備氯霉素（制備氯霉素（Chloramphenicol）中間體（）中間體（21）：）：COBr2/C6H5ClCH2BrCOCH3O2NO2N（21）（一）酮的（一）酮的-鹵取代鹵取代第49頁/共60頁堿催化機理：堿催化機理： COXXOH HOXX2OCXOHCCCOHCCC慢堿催化常用的催化劑有氫氧化鈉、氫氧化鈣等無機堿和堿催化常用的催化劑有氫氧化鈉、氫氧化鈣等無機堿和醋酸鈉等醋酸鈉等,無機堿使用得多些。在堿催化的鹵取代中，與酸催無機堿使用得

42、多些。在堿催化的鹵取代中，與酸催化相反的是，化相反的是，-鹵代易發(fā)生在與吸電子基相連的鹵代易發(fā)生在與吸電子基相連的位碳原子上位碳原子上。這是因。這是因位碳原子上有吸電子基時，更有利于位碳原子上有吸電子基時，更有利于-氫質(zhì)子離去氫質(zhì)子離去而促使反應順利進行。如果有過量的鹵化劑存在，而促使反應順利進行。如果有過量的鹵化劑存在，位上的氫位上的氫原子還會繼續(xù)被鹵代，得到二鹵或三鹵取代物，如原子還會繼續(xù)被鹵代，得到二鹵或三鹵取代物，如有機化有機化學學中學過的鹵仿反應。中學過的鹵仿反應。第50頁/共60頁（二）醛的（二）醛的鹵代反應鹵代反應 在羰基化合物的鹵取代中，醛的在羰基化合物的鹵取代中，醛的鹵取代要

43、復雜一些。鹵取代要復雜一些。在酸或堿的催化下，醛的在酸或堿的催化下，醛的位氫原子可以被鹵素取代。其位氫原子可以被鹵素取代。其機理與酮機理與酮位氫的鹵代反應類似。只是醛在該反應條件下不穩(wěn)位氫的鹵代反應類似。只是醛在該反應條件下不穩(wěn)定，容易發(fā)生縮合副反應。定，容易發(fā)生縮合副反應。為了制得預期的鹵代醛，最常見的方法是先將醛轉(zhuǎn)化為為了制得預期的鹵代醛，最常見的方法是先將醛轉(zhuǎn)化為烯醇酯，然后再與鹵素發(fā)生反應。烯醇酯，然后再與鹵素發(fā)生反應。CH3 CH2 CH2CHO4CH3 CH2 4Ac2O / AcOKBr2/CCl4MeOHHCl/H2OCHCH OCH324CH3 CH2 CHCHOBrBrCH

44、CHOCOCH34CH3 CH2 第51頁/共60頁對于無對于無氫的芳醛，可以用鹵素直接取代醛基碳原氫的芳醛，可以用鹵素直接取代醛基碳原子上的氫原子，生成相應的芳酰鹵。子上的氫原子，生成相應的芳酰鹵。OHOClC140-160ClCl2ClC第52頁/共60頁五、鹵化氫與醇的置換反應五、鹵化氫與醇的置換反應 用鹵化氫與醇進行置換反應，使鹵素原子置換醇羥基，也是制備含鹵藥物或藥物中間體的常用方法，其反應機理屬于親核置換，是一個可逆平衡反應，可用下列反應通式表示：ROH + HX RX + H2O第53頁/共60頁 該反應屬于親核取代反應，其難易程度取決于反應的平該反應屬于親核取代反應，其難易程度取決于反應的平衡移動方向及其醇和鹵化氫的活性。衡移動方向及其醇和鹵化氫的活性。 根據(jù)化學平衡移動原理，增加根據(jù)化學平衡移動原理，增加 ROH 和和 HX 的濃度，并的濃度，并且不斷地移去且不斷地移去 RX 和和 H2O，可有利于的產(chǎn)率和加快反應的，可有利于的產(chǎn)率和加快反應的速率。速率。 醇的