肝性腦病級藥學(xué)李揚學(xué)時

1、會計學(xué)1肝性腦病級藥學(xué)李揚學(xué)時肝性腦病級藥學(xué)李揚學(xué)時第1頁/共60頁肝臟的大體解剖圖肝臟的大體解剖圖第2頁/共60頁球蛋白、補(bǔ)體肝實質(zhì)細(xì)胞和非實質(zhì)細(xì)胞：第3頁/共60頁第4頁/共60頁肝細(xì)胞損傷肝細(xì)胞損傷黃疸、出血、繼發(fā)性感染、黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病腎功能障礙、肝性腦病代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能第5頁/共60頁肝性腹水肝性腹水女性化體征女性化體征第6頁/共60頁肝掌表現(xiàn)為肝病患者手掌的大、小魚際及手指掌面、手指基部呈現(xiàn)的粉紅色(融合或未融合)胭脂樣斑點，壓之退色，久者可形成紫褐色。 蜘蛛痣蜘蛛痣肝掌肝掌蜘蛛痣又稱星狀痣，表現(xiàn)為中心點周

2、圍呈放射狀排列的絲線樣的動脈微血管組成。第7頁/共60頁學(xué)習(xí)要點：1. 掌握肝性腦病的概念2. 掌握肝性腦病的發(fā)病機(jī)制第8頁/共60頁內(nèi)源性肝性腦病(Endogenous HE) 由急性嚴(yán)重肝細(xì)胞壞死引起，毒性物質(zhì)在通過肝臟時未經(jīng)解毒即進(jìn)入體循環(huán)。肝臟不能處理毒性代謝產(chǎn)物急性、無明顯誘因、血氨可不高外源性肝性腦病(Exogenous HE) 多由慢性肝臟疾患引起，毒性物質(zhì)通過分流繞過肝臟，未經(jīng)解毒即進(jìn)入體循環(huán)。毒性產(chǎn)物繞過肝臟明顯誘因、血氨升高一、病因、分類及分期第9頁/共60頁1998年第十一屆世界胃腸病學(xué)大會A型：急性肝衰竭相關(guān)的腦病 B型：門體旁路相關(guān)并不伴有固有肝細(xì)胞疾病的腦病C型：肝

3、硬變伴門脈高壓或門體分流相關(guān)的腦病第10頁/共60頁一期：前驅(qū)期一期：前驅(qū)期二期：昏迷前期二期：昏迷前期三期三期：昏睡期：昏睡期四期：昏迷期四期：昏迷期 肝性腦病的分期肝性腦病的分期第11頁/共60頁前驅(qū)期(Prodromal stage) ：輕微神經(jīng)精神癥狀，性格、行為改變，晝夜顛倒，輕度撲翼樣震顫第12頁/共60頁第13頁/共60頁第14頁/共60頁 昏迷前期(Precoma stage) ： 一期癥狀加重，概念 混亂，語言、書寫障礙， 經(jīng)常出現(xiàn)撲擊樣震顫第15頁/共60頁昏睡期(Lethargic stage)：昏睡(Drowsy)，精神錯亂(psychopathy) 第16頁/共60頁

4、肝性昏迷 (hepatic coma)第17頁/共60頁 急性或慢性肝細(xì)胞功能衰竭，肝臟功能失急性或慢性肝細(xì)胞功能衰竭，肝臟功能失代償，毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積而致腦細(xì)代償，毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積而致腦細(xì)胞的代謝和功能障礙。胞的代謝和功能障礙。氨中毒學(xué)說氨中毒學(xué)說* * *假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說氨基丁酸學(xué)說氨基丁酸學(xué)說第18頁/共60頁1.1.生理情況下體內(nèi)氨的來源生理情況下體內(nèi)氨的來源食物蛋白質(zhì)分解成氨基酸后產(chǎn)氨食物蛋白質(zhì)分解成氨基酸后產(chǎn)氨自血液彌散至腸腔的尿素分解產(chǎn)氨自血液彌散至腸腔的尿素分解產(chǎn)氨腎小管上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨腎小管上皮谷氨酰

5、胺分解產(chǎn)氨組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨2.2.氨的清除氨的清除 肝臟經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外肝臟經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外（一）氨中毒學(xué)說（一）氨中毒學(xué)說* * *第19頁/共60頁 OthersOthers鳥鳥AA 循環(huán)循環(huán)尿素尿素尿素尿素谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酰谷氨酰胺酶胺酶75%25%NH3 Others 正常人血氨的來源與去路正常人血氨的來源與去路第20頁/共60頁血氨增高的原因血氨增高的原因pHpHpHpHNHNH4 4+ +NHNH3 3第21頁/共60頁肝臟鳥氨酸循環(huán)肝臟鳥氨酸循環(huán)鳥氨酸鳥氨酸瓜氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸

6、尿素尿素（ 2NH2NH3 3+CO+CO2 2尿素尿素+H+H2 2O O 消耗消耗 4ATP4ATP）NHNH3 3NHNH3 3ATPATP血氨增高的原因血氨增高的原因氨清除不足氨清除不足酶活力降低酶活力降低ATPATP不足不足門體分流門體分流第22頁/共60頁第23頁/共60頁CoANH3 乙酰輔酶A琥珀酸-酮戊二酸檸檬酸草酰乙酸丙酮酸脫氫酶NADHNAD +ATP1. 干擾腦細(xì)胞的能量代謝A. 抑制丙酮酸脫氫酶，乙酰輔酶A生成， ATP產(chǎn)生 第24頁/共60頁乙酰輔酶ACoA草酰乙酸檸檬酸琥珀酸-酮戊二酸谷氨酸+NH3 NAD+NADHATPB. 三羧酸循環(huán)的-酮戊二酸 ，ATP產(chǎn)生

7、 1. 干擾腦細(xì)胞的能量代謝第25頁/共60頁乙酰輔酶ACoA草酰乙酸檸檬酸琥珀酸-酮戊二酸谷氨酸 +NH3 NADHNAD+NAD+NADHATPC. NADH消耗，呼吸鏈遞氫受阻，ATP產(chǎn)生1. 干擾腦細(xì)胞的能量代謝第26頁/共60頁乙酰輔酶ACoA草酰乙酸檸檬酸琥珀酸-酮戊二酸谷氨酰胺NH3 + 谷氨酸ADPATPNADHNAD+NADHNAD+ATPD. 氨與谷氨酸結(jié)合，ATP消耗過多1. 干擾腦細(xì)胞的能量代謝第27頁/共60頁2. 使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)平衡失調(diào) 第28頁/共60頁第29頁/共60頁Na+-K+-ATP酶酶Na+Na+K+K+NH3細(xì)胞細(xì)胞3. 對神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用 第30

8、頁/共60頁降低血氨的措施：降低血氨的措施：1. 1.口服乳果糖口服乳果糖2.2.弱酸灌腸弱酸灌腸3.3.給予谷氨酸、精氨酸給予谷氨酸、精氨酸4.4.口服抗生素口服抗生素減少腸道氨的吸收減少腸道氨的吸收降低血氨降低血氨抑制腸道細(xì)菌，減少抑制腸道細(xì)菌，減少氨的生成氨的生成第31頁/共60頁 由于由于假性神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動的傳遞發(fā)生障礙，突觸部位沖動的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導(dǎo)從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導(dǎo)致昏迷。致昏迷。第32頁/共60頁上行激動系統(tǒng)功能上行激動系統(tǒng)功能 維持大腦皮質(zhì)的興奮性維持大

9、腦皮質(zhì)的興奮性 睡眠的周期與醒覺睡眠的周期與醒覺網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì) 乙酰膽堿乙酰膽堿 去甲腎上腺素，多巴胺，去甲腎上腺素，多巴胺，5-HT5-HT 氨基丁酸，谷氨酸氨基丁酸，谷氨酸第33頁/共60頁假性神經(jīng)遞質(zhì)：假性神經(jīng)遞質(zhì)：肝功能障礙時體內(nèi)產(chǎn)生的肝功能障礙時體內(nèi)產(chǎn)生的一類與正常神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，并能與正常一類與正常神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，并能與正常遞質(zhì)受體相結(jié)合，但幾乎沒有生理活性的物遞質(zhì)受體相結(jié)合，但幾乎沒有生理活性的物質(zhì)。如苯乙醇胺，羥苯乙醇胺。質(zhì)。如苯乙醇胺，羥苯乙醇胺。第34頁/共60頁HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2

10、NH2第35頁/共60頁 中樞中樞去甲腎上腺素被假性神經(jīng)遞質(zhì)取代去甲腎上腺素被假性神經(jīng)遞質(zhì)取代：不利：不利于覺醒狀態(tài)的保持，出現(xiàn)神志異常，甚至發(fā)生于覺醒狀態(tài)的保持，出現(xiàn)神志異常，甚至發(fā)生昏迷昏迷。 多巴胺多巴胺為黑質(zhì)為黑質(zhì)- -紋狀紋狀體系統(tǒng)的抑制性神經(jīng)遞體系統(tǒng)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，參與質(zhì)，參與機(jī)體協(xié)調(diào)運動機(jī)體協(xié)調(diào)運動的維持。的維持。如被假神經(jīng)遞如被假神經(jīng)遞質(zhì)取代質(zhì)取代，將發(fā)生肌肉運，將發(fā)生肌肉運動不協(xié)調(diào)，如動不協(xié)調(diào)，如撲翼樣震撲翼樣震顫顫。第36頁/共60頁第37頁/共60頁 原因及機(jī)制原因及機(jī)制： 胰高血糖素胰高血糖素增強(qiáng)組織蛋白分解代謝增強(qiáng)組織蛋白分解代謝 肝功能障礙肝功能障礙 芳香族氨基酸

11、釋放入血芳香族氨基酸釋放入血 芳香族氨基酸降解減少芳香族氨基酸降解減少 胰島素胰島素組織攝取和利用支鏈氨基酸組織攝取和利用支鏈氨基酸第38頁/共60頁苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脫羧脫羧- -羥羥 化化酪胺酪胺羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺脫羧脫羧- -羥化羥化血腦屏障血腦屏障5-5-羥色氨酸羥色氨酸5-5-羥色胺羥色胺羥化羥化脫羧脫羧多巴多巴多巴胺多巴胺去甲腎上腺素去甲腎上腺素苯丙苯丙aaaa酪酪aaaa色色aaaa第39頁/共60頁 5-5-羥色胺羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個抑制性是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)5-5-羥羥色胺增高可引

12、起睡眠，故認(rèn)為它可能也是引色胺增高可引起睡眠，故認(rèn)為它可能也是引起肝性昏迷的一個重要原因。起肝性昏迷的一個重要原因。第40頁/共60頁（四）（四） GABAGABA學(xué)說學(xué)說谷氨酸谷氨酸-氨基丁酸氨基丁酸（GABAGABA）谷氨酸脫羧酶谷氨酸脫羧酶與突觸后膜與突觸后膜GABAGABA受體結(jié)合受體結(jié)合-細(xì)胞外氯離子內(nèi)流細(xì)胞外氯離子內(nèi)流神經(jīng)原出現(xiàn)超極化抑制神經(jīng)原出現(xiàn)超極化抑制昏迷昏迷肝清除能力肝清除能力 GABA GABA 抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能血腦屏障血腦屏障第41頁/共60頁1 1 硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性 含硫氨基酸含硫氨基

13、酸-HS-CH-HS-CH3 3, HS-CH, HS-CH2 2CHCH3 3 酪氨酸酪氨酸/ /酪胺酪胺-酚酚 短鏈脂肪酸短鏈脂肪酸-8-8個碳原子以下個碳原子以下 抑制抑制NaNa+ +-K-K+ +ATPATP酶酶 2 2 毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用 色氨酸色氨酸-甲基吲哚、吲哚甲基吲哚、吲哚 抑制腦細(xì)胞呼吸抑制腦細(xì)胞呼吸（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用第42頁/共60頁 毒性的協(xié)同作用毒性的協(xié)同作用氨、硫醇、和短鏈脂肪酸的協(xié)同增強(qiáng)毒性氨、硫醇、和短鏈脂肪酸的協(xié)同增強(qiáng)毒性氨與氨與GABAGABA的協(xié)同

14、作用的協(xié)同作用 氨抑制氨抑制GABAGABA轉(zhuǎn)氨酶的活性轉(zhuǎn)氨酶的活性 GABAGABA氨與氨基酸失衡氨與氨基酸失衡 高血氨高血氨 胰高血糖素胰高血糖素 血糖血糖 胰島素胰島素 BCAABCAA 、AAA AAA 第43頁/共60頁 當(dāng)前觀點當(dāng)前觀點肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確基本傾向于上述四個致病機(jī)制基本傾向于上述四個致病機(jī)制各個致病學(xué)說相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病，各個致病學(xué)說相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病， 特別是高血氨的致病性非常重要特別是高血氨的致病性非常重要第44頁/共60頁三、肝性腦病的誘發(fā)因素三、肝性腦病的誘發(fā)因素第45頁/共60頁( (

15、一一) )去除誘因去除誘因 嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)攝入量嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)攝入量 防止食道下端靜脈破裂出血防止食道下端靜脈破裂出血 慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑 保持大便通暢保持大便通暢 第46頁/共60頁（二）降低血氨（二）降低血氨減少氨的生成和吸收減少氨的生成和吸收 禁食蛋白質(zhì)，飲食以糖類為主禁食蛋白質(zhì)，飲食以糖類為主 （三）提供正常神經(jīng)遞質(zhì)（三）提供正常神經(jīng)遞質(zhì) 左旋多巴左旋多巴 （四）補(bǔ)充支鏈氨基酸（四）補(bǔ)充支鏈氨基酸 復(fù)方氨基酸溶液復(fù)方氨基酸溶液（五）肝移植（五）肝移植 第47頁/共60頁第三節(jié)第三節(jié) 肝腎綜合征肝腎綜合征肝腎綜合征肝腎綜合征, ,又稱肝性功能又稱肝性功能性腎衰竭。性腎衰

16、竭。第48頁/共60頁肝性功能性腎衰竭肝性功能性腎衰竭 ( (多數(shù)多數(shù)) )：腎小管正腎小管正常、腎血流量常、腎血流量 、GFRGFR肝性器質(zhì)性腎衰竭肝性器質(zhì)性腎衰竭 ( (少數(shù)少數(shù)) )：多見于急性多見于急性肝功能衰竭，腎小管急性壞死肝功能衰竭，腎小管急性壞死一、病因和類型一、病因和類型第49頁/共60頁腎血管收縮腎血管收縮腎血流量腎血流量少尿、少尿、內(nèi)環(huán)境紊亂內(nèi)環(huán)境紊亂第50頁/共60頁腹水腹水 胃腸出血胃腸出血利尿利尿 腹腔放液腹腔放液門脈高壓門脈高壓內(nèi)臟血流內(nèi)臟血流功能性腎衰竭功能性腎衰竭肝性功能性腎衰竭的發(fā)病機(jī)制示意圖肝性功能性腎衰竭的發(fā)病機(jī)制示意圖第51頁/共60頁名詞解釋：名詞解

17、釋： 肝性腦病，假性神經(jīng)遞質(zhì)，肝腎綜合征肝性腦病，假性神經(jīng)遞質(zhì)，肝腎綜合征 簡述下列問題：簡述下列問題： 1. 1.肝性腦病時血氨升高的原因和機(jī)制是什么？肝性腦病時血氨升高的原因和機(jī)制是什么？ 2. 2.簡述高血氨對腦內(nèi)能量代謝的影響。簡述高血氨對腦內(nèi)能量代謝的影響。 3. 3.假性神經(jīng)遞質(zhì)是怎樣生成的？其引起肝性腦病的機(jī)制是假性神經(jīng)遞質(zhì)是怎樣生成的？其引起肝性腦病的機(jī)制是什么？什么？ 4. 4.簡述血漿氨基酸失衡的機(jī)制及其在肝性腦病發(fā)生中的作簡述血漿氨基酸失衡的機(jī)制及其在肝性腦病發(fā)生中的作用？用？ 5. 5.簡述簡述GABAGABA學(xué)說的主要內(nèi)容？學(xué)說的主要內(nèi)容？ 第52頁/共60頁第53頁

18、/共60頁肝掌表現(xiàn)為肝病患者手掌的大、小魚際及手指掌面、手指基部呈現(xiàn)的粉紅色(融合或未融合)胭脂樣斑點，壓之退色，久者可形成紫褐色。 蜘蛛痣蜘蛛痣肝掌肝掌蜘蛛痣又稱星狀痣，表現(xiàn)為中心點周圍呈放射狀排列的絲線樣的動脈微血管組成。第54頁/共60頁內(nèi)源性肝性腦病(Endogenous HE) 由急性嚴(yán)重肝細(xì)胞壞死引起，毒性物質(zhì)在通過肝臟時未經(jīng)解毒即進(jìn)入體循環(huán)。肝臟不能處理毒性代謝產(chǎn)物急性、無明顯誘因、血氨可不高外源性肝性腦病(Exogenous HE) 多由慢性肝臟疾患引起，毒性物質(zhì)通過分流繞過肝臟，未經(jīng)解毒即進(jìn)入體循環(huán)。毒性產(chǎn)物繞過肝臟明顯誘因、血氨升高一、病因、分類及分期第55頁/共60頁 昏迷前期(Precoma stage) ： 一期癥狀加重，概念 混亂，語言、書寫障礙， 經(jīng)常出現(xiàn)撲擊樣震顫第56頁/共60頁 急性或慢性肝細(xì)胞功能衰竭，肝臟功能失急性或慢性肝細(xì)胞功能衰竭，肝臟功能失代償，毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積而致腦細(xì)代償，毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積而致腦細(xì)胞的代謝和功能障礙。胞的代謝和功能障礙。氨中毒學(xué)說氨中毒學(xué)說* * *假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)