第二章藥物設(shè)計原理和方法

1、l類似物設(shè)計類似物設(shè)計：以現(xiàn)有藥物或具有生物活性的物：以現(xiàn)有藥物或具有生物活性的物質(zhì)為先導(dǎo)物，按預(yù)先的設(shè)想經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾或改造，質(zhì)為先導(dǎo)物，按預(yù)先的設(shè)想經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾或改造，以獲得療效比先導(dǎo)物更好、毒副作用更低的新以獲得療效比先導(dǎo)物更好、毒副作用更低的新藥的設(shè)計方法。藥的設(shè)計方法。l先導(dǎo)物的來源和選擇先導(dǎo)物的來源和選擇l目的目的:獲得供臨床應(yīng)用的新藥；用作藥理探針，獲得供臨床應(yīng)用的新藥；用作藥理探針，用于基本藥理和生理現(xiàn)象的研究用于基本藥理和生理現(xiàn)象的研究,以加深對先導(dǎo)以加深對先導(dǎo)分子在基本生物學(xué)中的認(rèn)識分子在基本生物學(xué)中的認(rèn)識l主要途徑主要途徑：生物電子等排、環(huán)類似物、烴鏈同：生物電子等排、環(huán)類似物

2、、烴鏈同系化及環(huán)大小位置異構(gòu)體、立體異構(gòu)與幾何異系化及環(huán)大小位置異構(gòu)體、立體異構(gòu)與幾何異構(gòu)體、先導(dǎo)物的碎片類似物、改變原子間距等構(gòu)體、先導(dǎo)物的碎片類似物、改變原子間距等l將剛性結(jié)構(gòu)部分引入柔性分子中，使分子整體將剛性結(jié)構(gòu)部分引入柔性分子中，使分子整體或局部成為剛性結(jié)構(gòu)，從而使藥效基團(tuán)固定在或局部成為剛性結(jié)構(gòu)，從而使藥效基團(tuán)固定在有利于與受體結(jié)合的特定空間位置，并使整個有利于與受體結(jié)合的特定空間位置，并使整個分子處于優(yōu)勢構(gòu)象狀態(tài)，以增強(qiáng)類似物的藥理分子處于優(yōu)勢構(gòu)象狀態(tài)，以增強(qiáng)類似物的藥理活性活性NCH3COOC2H5l先導(dǎo)物的二倍先導(dǎo)物的二倍l為另一異構(gòu)體的六倍為另一異構(gòu)體的六倍 NCOC2H5

3、CH3NCCH3OC2H5H3CCOCH2CH2ONCH3CH3CH3NOCOCH3H3CH3CCH3NOCOCH3CH3CH3CH3相當(dāng)于膽堿伸展構(gòu)象，活性強(qiáng)相當(dāng)于膽堿伸展構(gòu)象，活性強(qiáng) l烴鏈同系化：改變油水分配系數(shù)，從而改變了烴鏈同系化：改變油水分配系數(shù)，從而改變了體內(nèi)的吸收、分布及排泄等性質(zhì)。體內(nèi)的吸收、分布及排泄等性質(zhì)。l環(huán)的大小改變：影響構(gòu)象優(yōu)勢、改變基團(tuán)間空環(huán)的大小改變：影響構(gòu)象優(yōu)勢、改變基團(tuán)間空間的相互關(guān)系，干擾與受體的最佳結(jié)合。間的相互關(guān)系，干擾與受體的最佳結(jié)合。l環(huán)位置異構(gòu)體：改變環(huán)電荷分布（芳環(huán)）環(huán)位置異構(gòu)體：改變環(huán)電荷分布（芳環(huán)）;影響影響分子與相應(yīng)受體的結(jié)合。分子與相應(yīng)

4、受體的結(jié)合。lN-甲基、乙基、丙基，活性增強(qiáng)甲基、乙基、丙基，活性增強(qiáng)lN-正丁基正丁基，無活性，無活性R= H CH3 C2H5 C3H7nC4H9n去甲阿撲嗎啡NOHHOHR選擇性的選擇性的5-HT2受體激動劑受體激動劑 NHOHCH2CH2NH2NHCH2CH2NH2Ol一個有機(jī)手性分子的所有立體異構(gòu)體往往都顯示出廣泛、一個有機(jī)手性分子的所有立體異構(gòu)體往往都顯示出廣泛、不同的生理活性，而且是不可預(yù)測的。不同的生理活性，而且是不可預(yù)測的。NFNOCOOHOCH3HNH3Cl抑酶活性：抑酶活性：S-(-)-(-)-體是體是R-(+)-(+)-體的體的9.3倍，是消旋體的倍，是消旋體的1.3倍

5、。抑菌活性倍。抑菌活性S體強(qiáng)于體強(qiáng)于R體體8-128倍。倍。l己烯雌酚己烯雌酚E-型異構(gòu)體的活性比型異構(gòu)體的活性比Z-型異構(gòu)體強(qiáng)型異構(gòu)體強(qiáng)10倍倍OHOHOHOH反式反式( (E-型型) )順式順式( (Z-型型) )l確定結(jié)構(gòu)復(fù)雜的先導(dǎo)分子中的活性必需結(jié)構(gòu)部確定結(jié)構(gòu)復(fù)雜的先導(dǎo)分子中的活性必需結(jié)構(gòu)部分，得到結(jié)構(gòu)簡單的類似物。即先導(dǎo)分子降解、分，得到結(jié)構(gòu)簡單的類似物。即先導(dǎo)分子降解、修飾的某些碎片。修飾的某些碎片。ABCDE去E環(huán)NH3CHOABCD嗎嗎啡啡嗎嗎啡啡烴烴類類( (那那洛洛啡啡爾爾) ) 作作用用強(qiáng)強(qiáng)4 4倍倍ABD去C環(huán)NH3CH3CCH3CH3HO苯苯嗎嗎喃喃類類（噴噴他他佐佐

6、新新） 幾幾乎乎無無成成癮癮性性H3CNCOOC2H5DA去B環(huán) 哌哌替替定定鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛痛作作用用為為嗎嗎啡啡的的1 1/ /5 5ONH3CHOOHl多肽鏈螺旋結(jié)構(gòu)中二個連續(xù)螺圈的距離為多肽鏈螺旋結(jié)構(gòu)中二個連續(xù)螺圈的距離為5.35。多肽鏈伸展到最長時相鄰二個肽鍵距離為多肽鏈伸展到最長時相鄰二個肽鍵距離為3.61。5.385.38NNONO3.617.26. 模仿藥物模仿藥物l每一個新穎結(jié)構(gòu)藥物問世每一個新穎結(jié)構(gòu)藥物問世對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和改造和改造具有類似作用的藥物（模仿藥物）具有類似作用的藥物（模仿藥物）l省時省錢、不受專利權(quán)限制省時省錢、不受專利權(quán)限制l開發(fā)新藥的重要途徑之一開

7、發(fā)新藥的重要途徑之一l優(yōu)點：優(yōu)點：低成本、活性或生物利用度超過已上市低成本、活性或生物利用度超過已上市藥物藥物l據(jù)統(tǒng)計，在據(jù)統(tǒng)計，在1975-1994年的年的20年間共上市的年間共上市的1061個個新藥中，新藥中，“me too”藥物就占了藥物就占了76%?？梢娦滤幍摹？梢娦滤幍哪７滦詣?chuàng)新一直是新藥研究開發(fā)的一條主要途徑。模仿性創(chuàng)新一直是新藥研究開發(fā)的一條主要途徑。l這種開發(fā)新藥的短線策略國外成功的例子很多。這種開發(fā)新藥的短線策略國外成功的例子很多。l如當(dāng)年尋找抑制胃酸分泌、治療消化道潰瘍藥物時，如當(dāng)年尋找抑制胃酸分泌、治療消化道潰瘍藥物時，通過抑制組胺通過抑制組胺H2受體展開深入研究，花費大

8、量人受體展開深入研究，花費大量人力物力，歷經(jīng)漫長過程，研制成功了力物力，歷經(jīng)漫長過程，研制成功了西咪替丁西咪替丁l之后不出數(shù)年，一批之后不出數(shù)年，一批“me-too藥藥”紛紛上市，其研紛紛上市，其研究費用遠(yuǎn)低于西咪替丁。究費用遠(yuǎn)低于西咪替丁。l從結(jié)構(gòu)比較可以看出，蘭索拉唑是奧美拉唑的結(jié)構(gòu)從結(jié)構(gòu)比較可以看出，蘭索拉唑是奧美拉唑的結(jié)構(gòu)類似物，屬類似物，屬“me-too藥藥”。l從專利的保護(hù)范圍可以看出，蘭索拉唑與奧美拉唑從專利的保護(hù)范圍可以看出，蘭索拉唑與奧美拉唑除了一個氟取代的烷基外，幾乎完全相同。除了一個氟取代的烷基外，幾乎完全相同。l說明它是在充分研究奧美拉唑的保護(hù)范圍基礎(chǔ)上，說明它是在充分

9、研究奧美拉唑的保護(hù)范圍基礎(chǔ)上，在不侵犯專利權(quán)的前提下進(jìn)行的在不侵犯專利權(quán)的前提下進(jìn)行的專利邊緣創(chuàng)新專利邊緣創(chuàng)新。NOCH3H3CCH3CH2SONNOCH3NOCH2CF3CH3CH2SONNHH奧奧美美拉拉唑唑( (A As st tr ra a, ,1 19 98 88 8年年) )蘭蘭索索拉拉唑唑( (武武田田, ,1 19 99 91 1年年) )l 1994年默克上市了第一個血管緊張素年默克上市了第一個血管緊張素受體拮抗受體拮抗劑洛沙坦劑洛沙坦l1996年汽巴年汽巴-嘉基（諾華）即上市了纈沙坦嘉基（諾華）即上市了纈沙坦l1997年史克年史克-必成上市了愛普沙坦，山洛菲上市了必成上市了

10、愛普沙坦，山洛菲上市了依布沙坦，武田上市了依布沙坦，武田上市了垻垻地沙坦，地沙坦，l美國家庭產(chǎn)品公司的美國家庭產(chǎn)品公司的tasosatan也完成了也完成了期臨床，期臨床，等待批準(zhǔn)上市。等待批準(zhǔn)上市。l現(xiàn)在西方上市一個全新結(jié)構(gòu)藥物后現(xiàn)在西方上市一個全新結(jié)構(gòu)藥物后3-4年，日年，日本即可上市其本即可上市其“me-too”藥。藥。l如葛蘭素如葛蘭素1990年上市了年上市了5-HT3受體阻斷劑類止受體阻斷劑類止吐藥昂丹司瓊吐藥昂丹司瓊l日本即于日本即于1994年上市其年上市其“me-too藥藥”阿扎司瓊阿扎司瓊l1996年又上市了另一個同類藥年又上市了另一個同類藥ramosetronl瑞士山道士公司也

11、于瑞士山道士公司也于1994年上市了年上市了“me-too藥藥”托派司瓊托派司瓊l澳大利亞也于澳大利亞也于1998年上市了多拉司瓊年上市了多拉司瓊l日本在日本在“me-too藥藥”的研究上已取得了巨大的成功。的研究上已取得了巨大的成功。l以二氫吡啶類鈣拮抗劑為例，自從以二氫吡啶類鈣拮抗劑為例，自從1975年上市第一年上市第一個二氫吡啶類鈣拮抗劑硝苯地平后，日本即積極研個二氫吡啶類鈣拮抗劑硝苯地平后，日本即積極研究結(jié)構(gòu)類似的藥物，究結(jié)構(gòu)類似的藥物，1981年山之內(nèi)公司上市了世界年山之內(nèi)公司上市了世界上第二個二氫吡啶類鈣拮抗劑尼卡地平。上第二個二氫吡啶類鈣拮抗劑尼卡地平。l德國拜爾到德國拜爾到19

12、85年才上市尼莫地平。此后，從年才上市尼莫地平。此后，從1989年至年至1996年，日本幾乎每年上市一個二氫吡啶類鈣年，日本幾乎每年上市一個二氫吡啶類鈣拮抗劑，到拮抗劑，到1997年，全世界共上市二氫吡啶類鈣拮年，全世界共上市二氫吡啶類鈣拮抗劑抗劑17個，其中日本公司開發(fā)的占了將近一半。個，其中日本公司開發(fā)的占了將近一半。l由于日本重視由于日本重視“me-too藥藥”研究，所以每年上研究，所以每年上市的新藥數(shù)增加很快。市的新藥數(shù)增加很快。l1984年上市新藥數(shù)居世界年上市新藥數(shù)居世界第四第四，1985年僅次于年僅次于美國居美國居第二位第二位，從，從1986-1995年，日本每年上年，日本每年上

13、市新藥數(shù)居市新藥數(shù)居世界首位世界首位。l從從引進(jìn)到模仿引進(jìn)到模仿，再從，再從模仿到創(chuàng)新模仿到創(chuàng)新，是日本制藥，是日本制藥工業(yè)由弱變強(qiáng)的成功經(jīng)驗。工業(yè)由弱變強(qiáng)的成功經(jīng)驗。l“me-too藥物藥物”研究中使用的主要技術(shù)手段多研究中使用的主要技術(shù)手段多為運用先導(dǎo)物優(yōu)化的原理方法和技術(shù)。為運用先導(dǎo)物優(yōu)化的原理方法和技術(shù)。l研究先導(dǎo)物性質(zhì)研究先導(dǎo)物性質(zhì)：結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、作用機(jī)制、：結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、作用機(jī)制、藥效、副作用、毒性的類型和大小、體內(nèi)過程、藥效、副作用、毒性的類型和大小、體內(nèi)過程、相關(guān)代謝物相關(guān)代謝物l明確優(yōu)化目的，確定修飾目標(biāo)明確優(yōu)化目的，確定修飾目標(biāo) 不足不足針對性優(yōu)化修飾針對性優(yōu)化修飾模仿

14、優(yōu)化前提模仿優(yōu)化前提l最小修飾原則最小修飾原則：優(yōu)先設(shè)計先導(dǎo)物僅作微小變化：優(yōu)先設(shè)計先導(dǎo)物僅作微小變化的類似物，經(jīng)簡單有機(jī)反應(yīng)獲得的類似物，經(jīng)簡單有機(jī)反應(yīng)獲得l運用與先導(dǎo)物相關(guān)的生化知識運用與先導(dǎo)物相關(guān)的生化知識l經(jīng)濟(jì)學(xué)評估經(jīng)濟(jì)學(xué)評估（合成路線、合成原料）（合成路線、合成原料）l非手性改造非手性改造：去掉手性中心又保持活性的設(shè)計：去掉手性中心又保持活性的設(shè)計會減少研究工作量。會減少研究工作量。模仿優(yōu)化原則模仿優(yōu)化原則l兩個相同的或不同的藥物經(jīng)共價鍵連接，綴合成兩個相同的或不同的藥物經(jīng)共價鍵連接，綴合成新的分子，稱為孿藥。新的分子，稱為孿藥。l早在早在19世紀(jì)中葉，人們就設(shè)計將兩個藥物的基本世紀(jì)

15、中葉，人們就設(shè)計將兩個藥物的基本結(jié)構(gòu)拼合在一個分子中，以期獲得毒副作用減少，結(jié)構(gòu)拼合在一個分子中，以期獲得毒副作用減少，藥理效應(yīng)增加的新藥。藥理效應(yīng)增加的新藥。l生物化學(xué)、分子藥理學(xué)和有機(jī)合成化學(xué)等相關(guān)學(xué)生物化學(xué)、分子藥理學(xué)和有機(jī)合成化學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，逐漸將這種方法稱之為拼合原理科的發(fā)展，逐漸將這種方法稱之為拼合原理 。l定義定義：將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在一個分子內(nèi)，或：將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在一個分子內(nèi)，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F(tuán)兼容在一個分子中，使形成的將兩者的藥效基團(tuán)兼容在一個分子中，使形成的藥物或兼具兩者的性質(zhì)，強(qiáng)化藥理作用，減少各藥物或兼具兩者的性質(zhì)，強(qiáng)化藥理作用，減少各自的毒副作用；或使兩

16、者發(fā)揮各自的活性，協(xié)同自的毒副作用；或使兩者發(fā)揮各自的活性，協(xié)同地完成治療過程。地完成治療過程。l利用拼合原理形成的新分子，一般在利用拼合原理形成的新分子，一般在體外無生物體外無生物活性活性，而進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)相關(guān)酶的酶促分解后才，而進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)相關(guān)酶的酶促分解后才能發(fā)揮相應(yīng)的藥理作用。因此，拼合原理從某種能發(fā)揮相應(yīng)的藥理作用。因此，拼合原理從某種意義上講屬意義上講屬前藥前藥的范疇。的范疇。l同孿藥同孿藥：由兩個相同藥效結(jié)構(gòu)單位或藥效基團(tuán)由兩個相同藥效結(jié)構(gòu)單位或藥效基團(tuán)結(jié)合而成?？墒菍ΨQ分子亦可是不對稱分子。結(jié)合而成?？墒菍ΨQ分子亦可是不對稱分子。 l異孿藥異孿藥：由兩個不同藥效結(jié)構(gòu)單位或藥效

17、基團(tuán)：由兩個不同藥效結(jié)構(gòu)單位或藥效基團(tuán)結(jié)合而成的孿藥稱為異孿藥。異孿藥是不對稱結(jié)合而成的孿藥稱為異孿藥。異孿藥是不對稱分子。分子。 l孿藥的兩個藥效單位的結(jié)合形式，主要有鏈狀孿藥的兩個藥效單位的結(jié)合形式，主要有鏈狀結(jié)合，相互直接結(jié)合和相互重疊結(jié)合，間隔基結(jié)合，相互直接結(jié)合和相互重疊結(jié)合，間隔基團(tuán)可以是單鏈、聚合物鏈、芳環(huán)等。團(tuán)可以是單鏈、聚合物鏈、芳環(huán)等。 A+A / BA / BA鏈狀結(jié)合A / BA直接結(jié)合A A / B相互重疊結(jié)合NNH2NHNNHNl兩分子的膽堿酯酶抑制劑他克林經(jīng)兩分子的膽堿酯酶抑制劑他克林經(jīng)7個亞甲基個亞甲基相連接，得到同孿藥物，其抗膽堿酯酶活性強(qiáng)相連接，得到同孿藥物

18、，其抗膽堿酯酶活性強(qiáng)于他克林于他克林1000倍倍?？烧J(rèn)為兩個吖啶環(huán)以適宜的?？烧J(rèn)為兩個吖啶環(huán)以適宜的距離同時結(jié)合于膽堿酯酶活性部位的兩個腔內(nèi)距離同時結(jié)合于膽堿酯酶活性部位的兩個腔內(nèi) NHOOOOH3CNO2H3CCH3OOHNH3CCH3OOCH3O2Nl結(jié)構(gòu)對稱的雙結(jié)構(gòu)對稱的雙-1,4-二氫吡啶類化合物的活性是二氫吡啶類化合物的活性是硝苯地平的硝苯地平的10倍。倍。 l阿斯匹林阿斯匹林- -對乙酰氨基酚的拼合對乙酰氨基酚的拼合NHOCCOCH3OOCOCH3目的：降低毒副作用目的：降低毒副作用l目的：目的：避免煙酸顏面潮紅、皮膚瘙癢及刺激胃腸等副避免煙酸顏面潮紅、皮膚瘙癢及刺激胃腸等副作用，

19、增強(qiáng)降血脂活性，延長作用時間。作用，增強(qiáng)降血脂活性，延長作用時間。ORROROORORORR= CONl目的：目的：從不同的環(huán)節(jié)增強(qiáng)殺菌活性從不同的環(huán)節(jié)增強(qiáng)殺菌活性SNCH2NOCONHNSOCH2OCOOHCONOCH2CH2FFNNCH3l肼呔嗪與肼呔嗪與-受體阻斷劑（洛爾類藥物）制得的受體阻斷劑（洛爾類藥物）制得的孿藥普齊地洛具有血管擴(kuò)張和孿藥普齊地洛具有血管擴(kuò)張和-受體阻斷的雙受體阻斷的雙重作用。重作用。NNHNNH2OOHNHCH3H3CCH3CH3OONO2OOl非甾體抗炎藥長期應(yīng)用易引起胃腸道潰瘍、出血，甚至穿孔非甾體抗炎藥長期應(yīng)用易引起胃腸道潰瘍、出血，甚至穿孔等副作用；而等副

20、作用；而NO能抑制胃酸分泌，促進(jìn)粘液分泌，調(diào)節(jié)粘能抑制胃酸分泌，促進(jìn)粘液分泌，調(diào)節(jié)粘膜血流量，直接促進(jìn)潰瘍愈合。膜血流量，直接促進(jìn)潰瘍愈合。l根據(jù)上述原理，在酮洛芬的結(jié)構(gòu)上偶聯(lián)一個能產(chǎn)生根據(jù)上述原理，在酮洛芬的結(jié)構(gòu)上偶聯(lián)一個能產(chǎn)生NO的部的部分（引入硝酸酯類分（引入硝酸酯類NO供體），制成孿藥，所得化合物在體供體），制成孿藥，所得化合物在體內(nèi)釋放原藥和內(nèi)釋放原藥和NO，抗炎活性與原藥相當(dāng)，但胃腸道的副作，抗炎活性與原藥相當(dāng)，但胃腸道的副作用明顯小于原藥。用明顯小于原藥。 lIrving Langmuir (1919)lGrimm(1925)s Hydride Displacement Lawl

21、電子等排的定義：簡單地講，具有相等價電子等排的定義：簡單地講，具有相等價電子的原子或基團(tuán)稱為電子等排體。電子的原子或基團(tuán)稱為電子等排體。l一價電子等排體：一價電子等排體：H- X- -CH3 l二價電子等排體：二價電子等排體：-S- -O- -CH2- l三價電子等排體：三價電子等排體：-N= -CH= -P=l分類：分類：l經(jīng)典的生物電子等排體經(jīng)典的生物電子等排體l非經(jīng)典的生物電子等排體非經(jīng)典的生物電子等排體Target Identificationand ValidationLead IdentificationLead OptimizationPreclinicalDevelopmetC

22、linical DevelopmentBioisosterismShapeElectronic DistributionLipid solutionWater solutionpKaChemical reactivityHydrogen BondingSizeEight ParametersStructural. If the moiety that is replaced by a bioisostere has a structural role in holding other functionalities in a particular geometry, then size, sh

23、ape, and hydrogen bonding will be important.ShapeHydrogen bindingSizeEight Parameters2. Receptor interactions. If the moiety replaced is involved in a specific with a receptor or enzyme, then all of the parameters except lipid and water solubility will be important.ShapeElectronic DistributionpKaChe

24、mical reactivityHydrogen BondingSizeEight Parameters3. Pharmacokinetics. If the moiety replaced is necessary for absorption, transport, and excretion of the compound then lipophilicity, hydrophilicity, pKa, and hydrogen bonding will be important.Lipid solutionWater solutionpKaHydrogen BondingEight P

25、arameters4. Metabolism. If the moiety replaced is involved in blocking or aiding metabolism, then the chemical reactivity will be important.Chemical reactivityEight Parametersla. 一價電子等排體一價電子等排體NHHNOOHNHHNOOFH2NSO2NHCONHC4H9H3CSO2NHCONHC4H9ClSO2NHCONHC3H7氨磺丁脲甲磺丁脲氯磺丙脲NNNNCH2NHCONHCHCH2CH2COOHCOOHH2NRR

26、: OH NH2葉酸氨基喋呤（葉酸拮抗劑）l特點：特點：疏水性差別大，鍵角相似，空間排布類似疏水性差別大，鍵角相似，空間排布類似H2NCOOCH2CH2(C2H5)2H2NCONHCH2CH2N(C2H5)2NSCH2CH2CH2N(CH3)2ClNCH2CH2CH2N(CH3)2CCHCH2CH2(CH3)2COCHCH2CH2(CH3)2氯丙嗪丙咪嗪阿米替林多塞平NS HNNSClNNNN = 55 = 0 = 0 = 55 = 30 = 0 = 50 = 30 = 20SCH2CONHNXCH2OCOCH3COOHOX: S CH2 碳頭孢噻吩（穩(wěn)定性增強(qiáng)） NHCH3CH2SCH2CH

27、2NHCNHCH3SNHCH3CH2SCH2CH2NHCNHCH3NCN甲咪硫胺西咪替丁CH3CH2COOHCFCH3CH2COOHCH3OCH3CH2COOHNCClOCH3OCH3CH2COOHNCClOCH3OCH3CH2COOHNCClOCH3OCH3CH2COOHNCClOCSHOCH3吲哚美辛舒林酸 （活性增強(qiáng)）l結(jié)構(gòu)差別較大，但疏水性、電性、空間效應(yīng)等重要參結(jié)構(gòu)差別較大，但疏水性、電性、空間效應(yīng)等重要參數(shù)類似，能產(chǎn)生相似或相反的生理活性。數(shù)類似，能產(chǎn)生相似或相反的生理活性。西咪替丁O(CH3)2NCH2CH2SCH2CH2NHCNHCH3CNO2HNHCH3CH2SCH2CH2N

28、HCNHCH3NCN雷尼替丁COHOpKa 4.2-4.4NCOOHNNNNHpKa 4.9NNNNHN作用強(qiáng)三倍，持續(xù)時間長作用強(qiáng)三倍，持續(xù)時間長1.1.基本概念基本概念 1958年，年，Albert在描述需要經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生藥在描述需要經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生藥理作用的化合物時，提出了前藥的概念，即將本理作用的化合物時，提出了前藥的概念，即將本身沒有生物活性，經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后才顯示藥理作用身沒有生物活性，經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后才顯示藥理作用的化合物，稱為前藥。事實上，前藥是一種古老的化合物，稱為前藥。事實上，前藥是一種古老的藥理現(xiàn)象，早在的藥理現(xiàn)象，早在1788年，德國化學(xué)家年，德國化學(xué)家Hoffman把水楊酸

29、經(jīng)乙?；瞥善淝八幇阉畻钏峤?jīng)乙?；瞥善淝八幇⑺酒チ?，以阿司匹林，以降低對胃腸道的刺激性，后者在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為水楊降低對胃腸道的刺激性，后者在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為水楊酸后發(fā)揮作用。酸后發(fā)揮作用。 l隨著生命科學(xué)的發(fā)展和藥物設(shè)計理論、方法和隨著生命科學(xué)的發(fā)展和藥物設(shè)計理論、方法和技術(shù)日趨完善，人們利用技術(shù)日趨完善，人們利用Albert提出的前藥概提出的前藥概念，有意識地將本來具有生物活性但存在某些念，有意識地將本來具有生物活性但存在某些不足的藥物分子，經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，連接一個不足的藥物分子，經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，連接一個或數(shù)個修飾性載體基團(tuán)，使之成為前體藥物，或數(shù)個修飾性載體基團(tuán)，使之成為前體藥物，簡稱前藥。簡稱前

30、藥。 目前臨床上應(yīng)用的藥物，其中不少藥物存目前臨床上應(yīng)用的藥物，其中不少藥物存在著各種各樣的問題在著各種各樣的問題: : - -有的口服吸收不完全，因而影響血藥濃有的口服吸收不完全，因而影響血藥濃度；有的體內(nèi)分布不理想，產(chǎn)生非期望的毒副度；有的體內(nèi)分布不理想，產(chǎn)生非期望的毒副作用；作用； -有的因水溶性小，不便制成注射劑，或有的因水溶性小，不便制成注射劑，或在注射部位析出而導(dǎo)致疼痛；在注射部位析出而導(dǎo)致疼痛； -有些藥物還由于首過效應(yīng)被代謝破壞，有些藥物還由于首過效應(yīng)被代謝破壞，或在轉(zhuǎn)運過程受到有關(guān)酶系的攻擊，發(fā)生降解，或在轉(zhuǎn)運過程受到有關(guān)酶系的攻擊，發(fā)生降解，使半衰期縮短等等。使半衰期縮短等

31、等。 在某些場合，運用制劑技術(shù)可解決一些問在某些場合，運用制劑技術(shù)可解決一些問題，但有時亦不一定令人滿意。分析上述情況題，但有時亦不一定令人滿意。分析上述情況的原因，無不與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，結(jié)構(gòu)是的原因，無不與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，結(jié)構(gòu)是決定藥物的理化性質(zhì)和與受體結(jié)合、發(fā)揮療效決定藥物的理化性質(zhì)和與受體結(jié)合、發(fā)揮療效的關(guān)鍵。為此，人們對涉及藥效的主要因素，的關(guān)鍵。為此，人們對涉及藥效的主要因素，對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行適當(dāng)修飾，將其制成對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行適當(dāng)修飾，將其制成前前藥藥（prodrugs），以改善藥動學(xué)行為，可不同），以改善藥動學(xué)行為，可不同程度地克服上述所提及的問題。程度地克服上述所

32、提及的問題。l定義：定義：前藥是一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)前藥是一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。理作用的化合物。 化學(xué)修飾化學(xué)修飾 體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝 D T DT D T母體母體 載體載體 前藥前藥 母體母體 載體載體 （無活性）（無活性） （活性）（活性）l有時為了某種特殊要求，常在母體與載體之有時為了某種特殊要求，常在母體與載體之間加一連體，甚至多個連體，以實現(xiàn)多級生間加一連體，甚至多個連體，以實現(xiàn)多級生物轉(zhuǎn)化達(dá)到作用靶點之目的。物轉(zhuǎn)化達(dá)到作用靶點之目的。 D + Cn+ T化學(xué)修飾D - C

33、n- T生物轉(zhuǎn)化D - Cn+ T生物轉(zhuǎn)化D - C + C1+ - + Cn生物轉(zhuǎn)化C + D連體前藥（無活性）（無活性）（無活性）（活性）l前藥設(shè)計的主要目的是為了改變藥物的物理化前藥設(shè)計的主要目的是為了改變藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，以改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)學(xué)性質(zhì)，以改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運與代謝等藥代動力學(xué)過程，提高生物利用度；運與代謝等藥代動力學(xué)過程，提高生物利用度；提高藥物對靶部位作用選擇性；去除或降低毒提高藥物對靶部位作用選擇性；去除或降低毒副作用；改善藥物的不良?xì)馕兜取８弊饔?；改善藥物的不良?xì)馕兜?。l前藥設(shè)計的中心問題是選擇恰當(dāng)?shù)妮d體和原藥前藥設(shè)計的中心問題是選擇恰當(dāng)?shù)?/p>

34、載體和原藥中鍵合載體分子的最適宜官能團(tuán)，使在生物體中鍵合載體分子的最適宜官能團(tuán)，使在生物體內(nèi)經(jīng)酶或非酶水解能釋放出原藥分子，并根據(jù)內(nèi)經(jīng)酶或非酶水解能釋放出原藥分子，并根據(jù)機(jī)體組織中酶、受體、機(jī)體組織中酶、受體、pH等條件的差異，使等條件的差異，使原藥的釋放有特異性。原藥的釋放有特異性。l大多數(shù)前藥在體內(nèi)主要經(jīng)酶水解而釋放母體藥大多數(shù)前藥在體內(nèi)主要經(jīng)酶水解而釋放母體藥物。物。l在前藥設(shè)計時一般應(yīng)考慮以下因素：在前藥設(shè)計時一般應(yīng)考慮以下因素：l1、原藥分子與載體的鍵合一般是共價鍵，原藥與載、原藥分子與載體的鍵合一般是共價鍵，原藥與載體的鍵合部位在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶反應(yīng)可被裂解。由體的鍵合部位在體內(nèi)經(jīng)酶

35、或非酶反應(yīng)可被裂解。由于大多數(shù)前藥在體內(nèi)主要經(jīng)酶（如各種酯酶或酰胺于大多數(shù)前藥在體內(nèi)主要經(jīng)酶（如各種酯酶或酰胺酶）水解而釋放原藥分子。因此，應(yīng)注意前藥在體酶）水解而釋放原藥分子。因此，應(yīng)注意前藥在體內(nèi)的活化機(jī)理。內(nèi)的活化機(jī)理。l2、前藥本身應(yīng)無活性或活性低于母藥，其制備應(yīng)簡、前藥本身應(yīng)無活性或活性低于母藥，其制備應(yīng)簡單易行。單易行。l3、載體分子應(yīng)無毒性或無生理活性，且廉價、載體分子應(yīng)無毒性或無生理活性，且廉價易得。易得。l4、前藥應(yīng)當(dāng)在體內(nèi)能定量地轉(zhuǎn)化成原藥，而、前藥應(yīng)當(dāng)在體內(nèi)能定量地轉(zhuǎn)化成原藥，而且有足夠快的反應(yīng)動力學(xué)，以保證作用部位生且有足夠快的反應(yīng)動力學(xué)，以保證作用部位生成的原藥有足夠

36、的有效濃度，并且應(yīng)盡量降低成的原藥有足夠的有效濃度，并且應(yīng)盡量降低前藥的直接代謝失活。前藥的直接代謝失活。l其方法主要有：其方法主要有：通過引入親脂性基團(tuán)，提高藥物的脂溶性，使藥物易于透過通過引入親脂性基團(tuán)，提高藥物的脂溶性，使藥物易于透過脂質(zhì)膜，促進(jìn)藥物的吸收，而后在酶的作用下使藥物緩釋和脂質(zhì)膜，促進(jìn)藥物的吸收，而后在酶的作用下使藥物緩釋和長效化長效化通過引入保護(hù)性載體，掩蔽結(jié)構(gòu)中易變化的功能基團(tuán)，以增通過引入保護(hù)性載體，掩蔽結(jié)構(gòu)中易變化的功能基團(tuán)，以增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，尤其是體內(nèi)代謝穩(wěn)定性，提高藥物的有效強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，尤其是體內(nèi)代謝穩(wěn)定性，提高藥物的有效血濃血濃通過引入親水性載體基團(tuán)，提高

37、水溶性，改變給藥途徑和改通過引入親水性載體基團(tuán)，提高水溶性，改變給藥途徑和改善生物利用度。善生物利用度。l藥物的吸收主要與脂水分配系數(shù)有關(guān)，對于極藥物的吸收主要與脂水分配系數(shù)有關(guān)，對于極性大、脂溶性差的藥物，通過結(jié)構(gòu)修飾增加其性大、脂溶性差的藥物，通過結(jié)構(gòu)修飾增加其脂溶性，促進(jìn)在胃腸道的吸收是前藥策略的常脂溶性，促進(jìn)在胃腸道的吸收是前藥策略的常用手段。用手段。 l許多青霉素類藥物當(dāng)口服給藥時吸收不完全，許多青霉素類藥物當(dāng)口服給藥時吸收不完全，它們的疏水性脂可用于改善吸收，青霉素類簡它們的疏水性脂可用于改善吸收，青霉素類簡單的脂肪酸酯在體內(nèi)是無活性的，活化了的酯單的脂肪酸酯在體內(nèi)是無活性的，活化

38、了的酯需要從無活性的前藥酯釋放活性青霉素。需要從無活性的前藥酯釋放活性青霉素。CHCNHONSNH2OCH3CH3COORl氨芐西林（20-60%）l巴氨西林（2-5倍）l匹氨西林l肽氨西林RHCHOCH3COCH2CH3CH2OCOCCH3CH3CH3COHCONHNNFCH2CH3ORlRCOOH諾氟沙星lRCHO醛基前藥HOHOCHCH2NHCH3OH腎上腺素 代謝快、角膜吸收很差)(CH3)3COO(CH3)3COOCHCH2NHCH3OH地匹福林(親脂性強(qiáng)、作用強(qiáng)、劑量小)副作用低副作用低 , 耐受性大大提高耐受性大大提高 NOHOOCNHHOONOHOOCNHH3CH2COO 貝那

39、普利拉貝那普利拉分子極性太大影響口服吸收分子極性太大影響口服吸收 貝那普利在體內(nèi)代謝水解游離出原在體內(nèi)代謝水解游離出原藥，可增加與藥，可增加與ACE的結(jié)合的結(jié)合能力而發(fā)揮強(qiáng)效作用能力而發(fā)揮強(qiáng)效作用。 l值得注意的是，在設(shè)計增加脂溶性，促進(jìn)吸收值得注意的是，在設(shè)計增加脂溶性，促進(jìn)吸收的前藥時，同時要保證前藥有足夠的水溶性，的前藥時，同時要保證前藥有足夠的水溶性，否則口服生物利用度會受到很大影響。否則口服生物利用度會受到很大影響。l另一方面，必須注意載體潛在的毒性。最近，另一方面，必須注意載體潛在的毒性。最近，酯類前藥中常用的酯類前藥中常用的新戊酸新戊酸被證明與某些毒性有被證明與某些毒性有關(guān)；由關(guān)

40、；由亞甲基亞甲基相連的雙酯前藥水解時可釋放有相連的雙酯前藥水解時可釋放有毒性的甲醛，某些載體可增加原藥分子的手性毒性的甲醛，某些載體可增加原藥分子的手性數(shù)而導(dǎo)致活性的改變。數(shù)而導(dǎo)致活性的改變。 l水溶性差的藥物不僅影響其經(jīng)皮給藥或口服生水溶性差的藥物不僅影響其經(jīng)皮給藥或口服生物利用度，而且不便制成注射劑。物利用度，而且不便制成注射劑。 COHOCH2OHOOH氫化可的松COHOCH2OCOCH2CH2COONaOOH氫化可的松琥珀酸單酯鈉鹽NNCH3NO2CH2CH2OPOKOOKHNNOH2NNNOOCOCH2NH2COHOCH2OHOOHFCH3COHOCH2OPO3Na2OOHFCH3甲

41、硝唑磷酸酯鉀鹽無環(huán)鳥苷甘氨酸酯地塞美松地塞美松磷酸鈉SNOCH3H2NOOSNOH3CNOOH3CONa 伐他昔布伐他昔布口服生物利用度低，靜脈口服生物利用度低，靜脈注射給藥會引起劇痛和注注射給藥會引起劇痛和注射部位炎癥射部位炎癥 。 帕瑞昔布帕瑞昔布 顯著增加水溶性（約顯著增加水溶性（約15mg/mL）和生物利用度，）和生物利用度，口服給藥后經(jīng)肝臟首過效口服給藥后經(jīng)肝臟首過效應(yīng)消除應(yīng)消除丙?；；尫懦鲈尫懦鲈帯Ｋ?。 HOOOHAcOHAcOOOPhHNPhOOOHBzOHOOOHAcOHAcOOOPhHNPhOOOBzOOSMeOOOO 紫杉醇紫杉醇 高效微管穩(wěn)定劑，用于癌癥的治

42、療。高效微管穩(wěn)定劑，用于癌癥的治療。盡管紫杉醇有良好的抗癌作用，但它的水不溶性盡管紫杉醇有良好的抗癌作用，但它的水不溶性（0.004mg/mL）妨礙了它的臨床應(yīng)用。）妨礙了它的臨床應(yīng)用。人們設(shè)計了水溶性前藥（人們設(shè)計了水溶性前藥（1.2 mg/mL） ，以提高，以提高其水溶性。其水溶性。 l對于易被機(jī)體迅速代謝消除的藥物，可運用前對于易被機(jī)體迅速代謝消除的藥物，可運用前藥設(shè)計的方法，遮蔽或掩蓋代謝易變的藥效團(tuán)，藥設(shè)計的方法，遮蔽或掩蓋代謝易變的藥效團(tuán)，改變其生物轉(zhuǎn)化方式，并減慢代謝降解速率，改變其生物轉(zhuǎn)化方式，并減慢代謝降解速率，延長作用時間。延長作用時間。 ONHOOHNCH3OSCH3H3

43、COOCH3OOHONH2HO 多巴胺多巴胺 兼具有兼具有-、-受體激受體激動作用，是一良好的動作用，是一良好的抗休克藥，但只能靜抗休克藥，但只能靜脈滴注給藥。脈滴注給藥。 多卡巴胺多卡巴胺口服生物利用度高，口服生物利用度高，作用時間延長。作用時間延長。 OOHNHH3CH3COOCOOHONHH3CH3C 普萘洛爾普萘洛爾首過效應(yīng)口服給藥生首過效應(yīng)口服給藥生物利用度差，分子中物利用度差，分子中的羥基易與葡萄糖醛的羥基易與葡萄糖醛酸結(jié)合而排泄。酸結(jié)合而排泄。 血藥濃度較原藥可提高血藥濃度較原藥可提高8倍。倍。 NSNHNH3CCH3OCOOHOCH3CH3NSHNH2NOCOOHOCH3CH3

44、H3CCH3O+ 海他西林海他西林可防止由于側(cè)鏈氨基可與可防止由于側(cè)鏈氨基可與-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基內(nèi)酰胺環(huán)的羰基發(fā)生分子內(nèi)的相互作用而導(dǎo)致發(fā)生分子內(nèi)的相互作用而導(dǎo)致-內(nèi)酰胺環(huán)的內(nèi)酰胺環(huán)的開裂這一分解反應(yīng)的發(fā)生，而且能提高對開裂這一分解反應(yīng)的發(fā)生，而且能提高對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。 R肌注后作用時間肌注后作用時間H68 hCOC6H1314 dCOC9H1928 dNSNNCF3OROORR: HCOCH2CH3COCH2C6H5COCH2CH2CO(CH2)9CH3ONOHOHOHONOHOHOONH2 納曲酮納曲酮 口服給藥首過效應(yīng)嚴(yán)口服給藥首過效應(yīng)嚴(yán)重，生物利用度差。重，生物利

45、用度差。 生物利用度為原藥的生物利用度為原藥的45倍。倍。NHNOOOOHOFPOO-ONHNOOOOHHOF核苷磷酸酶氟尿苷5- NOCH2CH2ClCH2CH2ClCH3OR-型NOHCH2CH2ClCH2CH2Cl肝癌細(xì)胞Anr4酯酶(93%)l羧肽酶羧肽酶G2（細(xì)菌）（細(xì)菌）能使還原的和未還原的葉酸水解能使還原的和未還原的葉酸水解斷裂成喋酸或二氫喋酸和斷裂成喋酸或二氫喋酸和L- -谷氨酸，而人體內(nèi)不具谷氨酸，而人體內(nèi)不具有這種酶。有這種酶。l利用這一差異，可將苯甲酸氮芥通過酰胺鍵與利用這一差異，可將苯甲酸氮芥通過酰胺鍵與L- -谷谷氨酸連接，使成為氨酸連接，使成為2-186。在治療腫瘤

46、時，先給予單。在治療腫瘤時，先給予單克隆抗體克隆抗體- -CPG2結(jié)合物，再給予（結(jié)合物，再給予（2-186），在靶部），在靶部位后者被特異性的羧肽酶裂解，釋出的（位后者被特異性的羧肽酶裂解，釋出的（2-185）起）起抗癌作用，從而降低了原藥的毒副作用?？拱┳饔?，從而降低了原藥的毒副作用。NClCH2CH2ClCH2CH2CROROHRNHCHCH2CH2COOHCOOH2-1852-186(CH3)3CCOOCOOCOO(CH3)3CCOOCHCH2NHC(CH3)3OHHOCOOCOOHOCHCH2NHC(CH3)3OHHOCHCH2NHC(CH3)3OHHO酯酶酯酶特布他林l一個理想的藥

47、物進(jìn)人機(jī)體后，應(yīng)能按治療要求轉(zhuǎn)運到預(yù)定的一個理想的藥物進(jìn)人機(jī)體后，應(yīng)能按治療要求轉(zhuǎn)運到預(yù)定的部位產(chǎn)生療效。部位產(chǎn)生療效。l目前臨床使用的藥物大多缺乏這種靶向性：目前臨床使用的藥物大多缺乏這種靶向性：1）有的在到達(dá)靶）有的在到達(dá)靶部位之前，由于受到各種酶的攻擊，過早地被代謝、排泄掉；部位之前，由于受到各種酶的攻擊，過早地被代謝、排泄掉；l2）有的因為脂溶性太小，不能透過血腦屏障，影響腦部疾病）有的因為脂溶性太小，不能透過血腦屏障，影響腦部疾病的治療；的治療；l3）有的雖能自由轉(zhuǎn)運，遍布全身，但其不僅在期望的靶組織、）有的雖能自由轉(zhuǎn)運，遍布全身，但其不僅在期望的靶組織、靶器官起作用，而且亦在非靶部

48、位發(fā)生作用，結(jié)果產(chǎn)生不同靶器官起作用，而且亦在非靶部位發(fā)生作用，結(jié)果產(chǎn)生不同程度的毒副作用。程度的毒副作用。l采用前藥方法，一般可改變藥物的藥動學(xué)行為，采用前藥方法，一般可改變藥物的藥動學(xué)行為，但有局限性，因為只有能被特定靶組織中的特但有局限性，因為只有能被特定靶組織中的特異酶轉(zhuǎn)成原來母藥的前藥，才能獲得預(yù)期的療異酶轉(zhuǎn)成原來母藥的前藥，才能獲得預(yù)期的療效。效。l低氧是實體瘤發(fā)展過程中必須要經(jīng)歷的環(huán)境條件低氧是實體瘤發(fā)展過程中必須要經(jīng)歷的環(huán)境條件之一，也是實體瘤對放療、化療產(chǎn)生耐受性的重之一，也是實體瘤對放療、化療產(chǎn)生耐受性的重要原因之一。低氧腫瘤細(xì)胞多存在于易引發(fā)生物要原因之一。低氧腫瘤細(xì)胞多

49、存在于易引發(fā)生物還原性反應(yīng)的環(huán)境中，對生物還原性藥物特別敏還原性反應(yīng)的環(huán)境中，對生物還原性藥物特別敏感。利用實體瘤低氧的生理特征，設(shè)計抗腫瘤前感。利用實體瘤低氧的生理特征，設(shè)計抗腫瘤前藥可提高其選擇性。藥可提高其選擇性。NNNNH2OONNNNH2OOHNNNNH2OO2O2H1e-+ OHNNNNH2OONNNNH2OOHNNNNH2OO2O2H1e-+ OHlN- -氧化合物是近年來發(fā)展比較快的一類生物還原氧化合物是近年來發(fā)展比較快的一類生物還原藥物，藥物，替拉扎明替拉扎明已經(jīng)處于已經(jīng)處于期臨床。在低氧腫瘤期臨床。在低氧腫瘤細(xì)胞中，替拉扎明在還原酶作用下，經(jīng)一或二電細(xì)胞中，替拉扎明在還原酶

50、作用下，經(jīng)一或二電子還原而變成一氧化物或無氧化物，并釋放出羥子還原而變成一氧化物或無氧化物，并釋放出羥基自由基，該羥基自由基插入到基自由基，該羥基自由基插入到DNA雙螺旋鏈中，雙螺旋鏈中，使使DNA鏈斷裂而發(fā)揮抗腫瘤作用。正常細(xì)胞無此鏈斷裂而發(fā)揮抗腫瘤作用。正常細(xì)胞無此過程，故提高了作用選擇性。過程，故提高了作用選擇性。l藥物難于進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在于機(jī)體具有先藥物難于進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在于機(jī)體具有先天保護(hù)中樞免受侵害的機(jī)制。血腦屏障與外周天保護(hù)中樞免受侵害的機(jī)制。血腦屏障與外周毛細(xì)血管的區(qū)別是前者含有高活性的水解酶，毛細(xì)血管的區(qū)別是前者含有高活性的水解酶，容易降解來自血液中的藥物。而且，親脂

51、性藥容易降解來自血液中的藥物。而且，親脂性藥物雖然可以穿越血腦屏障，但又是血腦屏障中物雖然可以穿越血腦屏障，但又是血腦屏障中P-糖蛋白的底物，促使進(jìn)入到血腦屏障的藥物糖蛋白的底物，促使進(jìn)入到血腦屏障的藥物又回到血液中，許多脂溶性物質(zhì)被又回到血液中，許多脂溶性物質(zhì)被P-糖蛋白的糖蛋白的排除速率比穿越血腦屏障的速率快。排除速率比穿越血腦屏障的速率快。l為了增加藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運，并使轉(zhuǎn)為了增加藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運，并使轉(zhuǎn)入藥物被封閉在中樞，入藥物被封閉在中樞，Bodor等應(yīng)用等應(yīng)用N- -甲基甲基- -二氫吡啶與吡啶二氫吡啶與吡啶鎓鎓鹽氧化還原轉(zhuǎn)運系統(tǒng)作為載鹽氧化還原轉(zhuǎn)運系統(tǒng)作為載體，制

52、成能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前藥。體，制成能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前藥。 OHOHCH2CH2NH2ORORCH2CH2NH2NClCCH3OORORCH2CH2NHCONCH3ORORCH2CH2NHCONCH3體內(nèi)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺前藥作用途徑進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺前藥作用途徑 NH2VIPOVIPONHOOCCH3HNVIPOVIPONCH3O+化學(xué)偶聯(lián)給藥分布外周腦內(nèi)氧化氧化HNVIPOVIPONCH3OHNVIPOVIPONCH3O血腦屏障水解水解多巴胺多巴胺+N-甲基煙酸N-甲基煙酸不能穿越血腦屏障主要排泄形式（起效、代謝） （清除）（代謝） （代謝清除）HOCOHONNSO2NHN

53、OHCOOHNH2HOCOHONNOHCOHO5 5氨基水楊酸氨基水楊酸偶氮水楊酸偶氮水楊酸柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶ClNHClNHOHClCHONH2ClCOOHNH2巴氯芬l藥效與毒性的關(guān)系，通常用治療指數(shù)藥效與毒性的關(guān)系，通常用治療指數(shù)（therapeutic index，TI）來表示。）來表示。l設(shè)法降低藥物的毒性，與提高它的藥理活性同設(shè)法降低藥物的毒性，與提高它的藥理活性同樣重要。樣重要。TILD50ED50=藥物藥效毒性藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化示意圖：藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化示意圖： DI1原藥或結(jié)合型藥物的消除In藥物制劑轉(zhuǎn)運、釋放M1MiMnD1Dn消除MmMn消除M1MiMn:代謝產(chǎn)物I

54、1In: 反應(yīng)活性很大的中間體D1Dn: 活性代謝物轉(zhuǎn)化成代謝物l試圖設(shè)計一類不受任何酶攻擊的有效藥物，并試圖設(shè)計一類不受任何酶攻擊的有效藥物，并稱之為稱之為“硬藥硬藥” ” ，以避免有害代謝物的產(chǎn)生。，以避免有害代謝物的產(chǎn)生。然而，并未取得應(yīng)有的效果。然而，并未取得應(yīng)有的效果。 根據(jù)藥物的代謝機(jī)理，使所設(shè)計的藥物在根據(jù)藥物的代謝機(jī)理，使所設(shè)計的藥物在完成治療作用后，可按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和完成治療作用后，可按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可控的代謝速率，只經(jīng)一步轉(zhuǎn)化就失去活性，可控的代謝速率，只經(jīng)一步轉(zhuǎn)化就失去活性，斷下的碎片無毒或幾乎無毒性，并不再在體內(nèi)斷下的碎片無毒或幾乎無毒性，并不再在體內(nèi)產(chǎn)生有

55、害的后續(xù)反應(yīng)，而被迅速排出體外，從產(chǎn)生有害的后續(xù)反應(yīng)，而被迅速排出體外，從而使藥物所期望的活性和毒性分開。而使藥物所期望的活性和毒性分開。 l軟類似物：結(jié)構(gòu)上與己知的有效藥物相似，但軟類似物：結(jié)構(gòu)上與己知的有效藥物相似，但存在有特定的代謝敏感點。一旦呈現(xiàn)作用后，存在有特定的代謝敏感點。一旦呈現(xiàn)作用后，能迅速經(jīng)一步代謝成無活性的化合物，避免了能迅速經(jīng)一步代謝成無活性的化合物，避免了不良反應(yīng)。不良反應(yīng)。l整個分子是先導(dǎo)物的生物電子等排體，結(jié)構(gòu)極相類似整個分子是先導(dǎo)物的生物電子等排體，結(jié)構(gòu)極相類似l易代謝的部分處于分子的非關(guān)鍵部位，對藥物的轉(zhuǎn)運、親和力易代謝的部分處于分子的非關(guān)鍵部位，對藥物的轉(zhuǎn)運、

56、親和力及活性的影響很小，或幾無影響。及活性的影響很小，或幾無影響。l易代謝部分能被酶水解，但分子骨架是穩(wěn)定的。易代謝部分能被酶水解，但分子骨架是穩(wěn)定的。l易代謝部分的代謝是藥物失活的主要或唯一途徑。易代謝部分的代謝是藥物失活的主要或唯一途徑。l通過易代謝部分附近的立體和電性因素，控制可預(yù)測的代謝速通過易代謝部分附近的立體和電性因素，控制可預(yù)測的代謝速率率l代謝產(chǎn)物無毒，低毒或沒有明顯的生物活性。代謝產(chǎn)物無毒，低毒或沒有明顯的生物活性。l代謝過程不產(chǎn)生高度反應(yīng)活性的中間體。代謝過程不產(chǎn)生高度反應(yīng)活性的中間體。lt1/2 8-10minNCH3(CH2)12CH2CH2CH2ClNCH3(CH2)

57、12COCH2OCl氯化十六烷基吡啶NCH3(CH2)12COCH2OClCH3(CH2)12COOH NCH2OHNHCHO酶促快CR1R2R3COOCCNCR1R2R3COONCR1R2R3COOCNCR1R2R3COOCHR4NHOHCR1R2R3COOHHOCR4HNR4CH ON2C3C1CNOCN(CH3)2CH3ONOCN(CH3)2CH2OCC(CH3)3OO溴吡斯的明膽堿酯酶抑制劑，可選擇性降低低密度脂蛋白而不影響高密度脂蛋白，但毒性較大(硬藥)易水解，作用時間短，但足以抑制LDL的生成OC2H5OCH2NNCH3CH2(CH2)14CH3OC2H5OCH2NNCH3CH2OCO(CH2)12CH3N-十六烷基毛果蕓香堿(硬藥)R1R2R3COONR1R2R3COONR4季銨型抗膽堿能藥物季銨型抗膽堿能藥物 l軟烷化劑通?？稍谥舅峄蚍枷闼狨サ拇疾糠周浲榛瘎┩ǔ？稍谥?/p>