局部麻醉劑利多卡因的合成(精編版)

1、陜西師范大學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)論文實(shí)驗(yàn)名稱：局部麻醉劑利多卡因的合成學(xué)校： 院系： 班級： 姓名： 學(xué)號：指導(dǎo)老師：2015 年 11 月 16 日星期二化學(xué)化工學(xué)院.摘要本實(shí)驗(yàn)通過 2,6- 二甲基苯胺在冰醋酸作催化劑的條件下與 - 氯乙酰氯通過一系列的反應(yīng)生成利多卡因。 分析利多卡因的性質(zhì)，測定利多卡因的熔點(diǎn)，通過1HNMR圖利多卡因進(jìn)行表征。關(guān)鍵詞2,6- 二甲基苯胺、- 氯乙酰-2,6-二甲基苯胺、N-二乙氨基乙酰-2 ，6- 二甲基苯胺引言1. 利多卡因的特性功能利多卡因 (Lidocaine)是臨床應(yīng)用較廣泛的局部麻醉藥物之一, 同時(shí)也為抗心律失常藥 , 麻醉作用較強(qiáng) , 適用于表面麻醉、浸

2、潤麻醉、傳導(dǎo)麻醉和硬膜外麻醉 ,也用于急性心肌梗死后室性早搏和室性心動過速, 或洋地黃類中毒、心臟外科手1術(shù)及心導(dǎo)管引起的室性心律失常。利多卡因局麻作用較普魯卡因強(qiáng), 其維持時(shí)1間較長, 且有較強(qiáng)的組織穿透性和擴(kuò)散性 ; 利多卡因作用與丙胺卡因 (Prilocaine) 相仿，但時(shí)間較短， 在體內(nèi)降解代謝的部分較大； 利多卡因作用快慢與布比卡因(Bupivacaine) 相仿, 而持續(xù)時(shí)間是布比卡因的二分之一。 其作用機(jī)制為當(dāng)局麻藥進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞后在膜內(nèi)側(cè)與鈉通道上的特異位點(diǎn)結(jié)合 , 阻斷鈉通道 , 鈉離子內(nèi)流被阻斷而產(chǎn)生局麻作用 。大劑量可能引起呼吸困難和支氣管痙攣 ; 導(dǎo)致心率加快和血壓降低

3、 ; 過量使用可以導(dǎo)致動物的抽搐。2. 合成利多卡因的方法1、以 2，6-二甲基苯胺為原料，在醋酸- 醋酸鈉的條件下與氯乙酰氯反應(yīng)生成 - 氯乙酰- 2 ，6- 二甲基苯胺，再與二乙胺作用得到利多卡因；其路線如圖- 2 -圖1該反應(yīng)較為簡單，但反應(yīng)不穩(wěn)定，生成大量白霧，實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象不易觀察，產(chǎn)品為細(xì)小白色粉末，不易干燥，收率也不高。22、N,N 一二乙氨基乙酸甲酚在甲醇鈉存在下與2,6- 二甲基苯胺縮合 , 以合成利多卡因。合成路線為：圖 23、通過 2,6- 二甲基苯胺與 - 氯乙酰氯得到 - 氯- 2，6- 二甲基乙酰苯胺， - 氯乙酰- 2 ， 6- 二甲基苯胺再與二乙胺反應(yīng)合成利多卡因。合

4、成路線為：圖 3實(shí)驗(yàn)部分1. 實(shí)驗(yàn)原理本實(shí)驗(yàn)通過2,6- 二甲基苯胺與 - 氯乙酰胺在冰醋酸做催化劑的條件下反應(yīng)生成 - 氯乙酰- 2，6- 二甲基苯胺， - 氯乙酰- 2，6- 二甲基苯胺與乙二胺在以甲苯為溶劑的條件下反應(yīng)合成利多卡因。由中間產(chǎn)物 - 氯乙酰- 2 ， 6- 二甲基苯胺合成利多卡因：.圖 42. 主要儀器與試劑主要實(shí)驗(yàn)儀器錐形瓶、溫度計(jì)、 b 型管、三角漏斗、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、顯微熔點(diǎn)儀、回流裝置、三口燒瓶、薄層色譜版主要實(shí)驗(yàn)試劑2,6- 二甲基苯胺5.0mL， - 氯乙酰氯3.0mL，冰醋酸20mL， 5%醋酸鈉（ 8.29gNaAc3H2O溶于 91.7mLH2O配置），甲苯，

5、二乙胺，二氯甲烷，乙醚，K2CO3，濃 HCl（12.0mol/L ），KOH（6.0mol/L ）3. 實(shí)驗(yàn)步驟1. -氯乙酰 -2 ，6- 二甲基苯胺的合成干燥錐形瓶中加入5m L2, 6-二甲基苯胺的和 20m L 的冰醋酸，逐滴加入3.0m L - 氯乙酰氯，約10-15min 滴加完成。將混合物加熱至45，保溫 20 分鐘。在混合物中加入100mL 5的醋酸鈉水溶液。將反應(yīng)物冷卻到 10以下， 保持 30min，有大量白色固體析出， 抽濾， 用水洗滌沉淀多次，至濾液為中性，收集沉淀，在105 的烘箱中烘干 80min，稱重并記錄。用 b 型管測產(chǎn)物熔點(diǎn)， 并記錄其熔程。2. 利多卡因

6、的合成向干燥潔凈的三口燒瓶中加入- 氯-2 ，6- 二甲基乙酰苯胺，用 50m L甲苯溶解后，再移取10m L二乙胺，緩慢加入到燒瓶中，混合。利用該燒瓶搭建回流裝置，完成 后開始加熱，從開始回流開始計(jì)時(shí)， 回流約 2h。每隔 30min 用薄層色譜板檢測一次反應(yīng)進(jìn)程，直到- 氯-2，6- 二甲基乙酰苯胺斑點(diǎn)消失，說明反應(yīng)完成，結(jié)束回流。3. 利多卡因的純化將混合物置于冰水浴中冷卻至 5，將冷濾液置于分液漏斗中，用 20m L 3molL 的鹽酸萃取 3 次。在水相中慢慢加入 35mL6mol/L 的氫氧化鉀溶液， 直至有沉淀生成，2, 6- 二甲基苯胺圖 5調(diào)節(jié)溶液的 pH 為 8.5 左右。

7、用 30mL 乙醚萃取該混合液三次，水洗滌有機(jī)層后, 用無水碳酸鉀干燥30min。用三角漏斗過濾，將利多卡因溶液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上 蒸法掉大部分乙醚，減壓抽干得白色粉末晶體，稱重。4. 結(jié)構(gòu)確證：熔點(diǎn)測定以及1 HNMR 分析取少量晶體與兩片載玻片之間，于顯微熔點(diǎn)儀下緩慢升溫，觀察熔化狀態(tài)，1記錄熔程。取適量晶體做HNMR掃描，確證產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。結(jié)果討論1 、-氯乙酰 -2 ， 6- 二甲基苯胺的合成在攪拌中加入 -氯乙酰氯的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象：溶液由黃色迅速變?yōu)榱咙S色，在滴加滴定一段時(shí)間后， 變?yōu)辄S色渾濁液， 出現(xiàn)沉淀，沉淀逐漸增多，這是因?yàn)榈渭舆^慢，而溫度過低造成的。將混合液置于 45 水浴保溫 20mi

8、n的現(xiàn)象：沉淀逐漸溶解，溶液為黃色，溶液逐漸變?yōu)闇\黃色。測定產(chǎn)物的質(zhì)量并計(jì)算產(chǎn)率：測量次數(shù)123產(chǎn)物與紙共重（ g）9.839.779.77圖 6則產(chǎn)物的質(zhì)量為： 5.28g M（2,6- 二甲基苯胺） =121M（ - 氯乙酰 -2 ，6- 二甲基苯胺） =197.5 2,6- 二甲基苯胺的密度為0.984g/mL m(2,6- 二甲基苯胺 )=0.984 5.0=4.92g理論產(chǎn)率為： m1=4.92 121 197.5=8.03g則產(chǎn)率為 w1 =5.28g/8.03g=65.75%測熔點(diǎn) 4 次，記錄熔程：測量次數(shù)1234熔程143-144140-141142-143142-143因此

9、，其熔程為 142-143 圖 72 、利多卡因的合成薄層色譜板檢驗(yàn)反應(yīng)進(jìn)程：次1234數(shù)現(xiàn)象圖 8由圖可看出，在第4 個的薄層色譜板中- 氯乙酰 -2 ，6- 二甲基苯胺的斑點(diǎn)基本消失，可知反應(yīng)進(jìn)行完全。3 、利多卡因的純化干燥過的溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，變?yōu)榘咨腆w，再次減壓蒸餾，稱重，直至兩次質(zhì)量的質(zhì)量相同，最后所得固體為白色粉末晶體。瓶重： 181.96g測量次數(shù)123產(chǎn)物與瓶共（ g）188.19187.28187.28產(chǎn)物質(zhì)量（ g）6.23圖 95.325.32由此可知產(chǎn)物的質(zhì)量為：5.32gM（ - 氯乙酰 -2 ，6- 二甲基苯胺） =197.5 M（利多卡因） =234m(

10、- 氯乙酰 -2 ， 6- 二甲基苯胺） =5.28g理論產(chǎn)量為： m=5.28197.5 234=6.26g產(chǎn)率為： w2=5.32 6.26=84.98%因此，該實(shí)驗(yàn)的總產(chǎn)率為w=55.87%熔程的測定：其熔程為：65.5-65.94. 結(jié)構(gòu)確證：熔點(diǎn)測定以及1 HNMR分析1HNMR（ 600MHz,CDL3）:8.913(s，1H，苯環(huán)相連 N 上-H) 7.054-7.079（s， 3H，苯環(huán) -H）3.204（ d， 2H，J=1.8HZ，羰基相連 C上-H）2.658-2.694（t， 4H， J=22.805HZ，氨基相連亞甲基C 上-H）2.224（ s，6H，苯環(huán)相連甲基上）1.114-1.138（d，6H， J=15.603HZ，氨基相連甲基上 -H）經(jīng)過對圖譜的分析，可以確定該化合物為利多卡因。參考文獻(xiàn)1 劉翠 ,吐