微生物 人乳頭瘤病毒

1、形態(tài) 構(gòu)造 化學(xué)成分 遺傳物質(zhì) 繁殖方式 培養(yǎng)基 致病性簡介人類乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是一種嗜上皮性病毒，在人和動物中分布廣泛，有高度的特異性，HPV為乳多空病毒科A屬成員。人類乳頭狀瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）的宿主為人類故冠以“人（human）”之稱。HPV可引起人類良性的腫瘤和疣，如生長在生殖器官附近皮膚和粘膜上的人類尋常疣、尖銳濕疣以及生長在經(jīng)確定的HP粘膜上的乳頭狀瘤，名常以宿主名稱命名，如人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)；牛乳頭瘤病毒(bovine papilloma virus

2、，BPV)；犬口腔乳頭瘤病毒(canine oral papillomatosis virus，COPV)；多乳小鼠乳頭瘤病毒(mastomys natalensis papilloma virus，MNPV)等。HPV在人類廣泛傳播，能引起人類皮膚和黏膜的多種良性乳頭狀瘤。其中至少有10個類型與尖銳濕疣有關(guān)（如6，11，16，18及33型，最常見6、11型），而第11，16，18型，則是國外目前研究宮頸癌、外陰癌甚至陰莖癌的最熱門的病毒因子，其長期感染與女性宮頸癌的發(fā)生有關(guān)。尖銳濕疣與尋常疣、扁平疣、絲狀疣、掌跖疣等，同為感染人類乳頭瘤病毒（HPV）引起。宿主方式、遺傳物質(zhì)、化學(xué)成分病毒粒特

3、征人體皮膚及粘膜的復(fù)層鱗狀上皮上HPV的唯宿主，HPV尚未能在組織培養(yǎng)或?qū)嶒瀯游锬Ｐ椭蟹敝撑囵B(yǎng)成功。它屬DNA病毒，HPV屬雙鏈閉環(huán)的小DNA病毒，包含約8000個堿基對，分子量5×106道爾頓。按功能分為早期區(qū)，晚期區(qū)，非編碼區(qū)三個功能區(qū)，其中早期區(qū)包括8個早期開放讀碼框架（E1-E8）、晚期區(qū)包括2個晚期讀碼框架和1個非編碼長控區(qū)三個區(qū)域。早期區(qū)主要編碼與病毒復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、調(diào)控和細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)的蛋白。晚期區(qū)編碼主要衣殼蛋白和次要衣殼蛋白。非編碼區(qū)是早期區(qū)與晚期區(qū)間的DNA片段，可負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的調(diào)控。在早期開放讀碼框架中，E6和E7基因?qū)?xì)胞生長刺激最為重要，E6、E7編碼的E6、E

4、7蛋白分別與抑癌基因p53和Rb結(jié)合，引起細(xì)胞增殖失控，抑癌基因?qū)NA的損傷修復(fù)功能喪失，導(dǎo)致癌前病變及癌癥的發(fā)生。人乳頭瘤病毒顆粒直徑45-55nm，這是非常小的，一般光學(xué)顯微鏡是不能看到的，只有借助電子顯微鏡才能看到。結(jié)構(gòu)是無被膜的正20面體構(gòu)成的病毒殼體，具有約8000個堿基對的環(huán)狀雙鏈DNA組成，電鏡下病毒顆粒的大小、形態(tài)與口多瘤病毒極為相似。衣殼，晚期讀碼框L1和L2基因分別編碼HPV的主要和次要衣殼蛋白，組裝成HPV的衣殼。病毒的結(jié)構(gòu)蛋白組成：85%的PV顆粒，經(jīng)十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDSPAGE）可確定病毒有主要衣殼蛋白、分子量為56.000；次要衣殼蛋白，分子量

5、遷移于76.000處，發(fā)現(xiàn)4種細(xì)胞組蛋白與病毒DNA相關(guān) 。種類及其感染性HPV是一組病毒的總稱，組成一個科，其病毒形態(tài)類似，DNA限制性內(nèi)切酶圖譜各異，核殼體蛋白質(zhì)的抗原性不同，通過對人乳頭瘤病毒克隆基因的DNA雜交試驗及酶譜分析，至今已鑒定出100多種類型人乳頭瘤病毒，每一型別都與體內(nèi)特定感染部位和病變有關(guān)。所有HPV病毒的基因組結(jié)構(gòu)相似，根據(jù)在嚴(yán)格條件下進行DNA雜交的程序可確定病毒的型和亞型，不同的HPV型DNA與其他類型病毒DNA僅50%出現(xiàn)交叉雜交，迄今已發(fā)現(xiàn)多種HPV類型，隨著研究的深入，將會鑒定出更多HPV新的類型。大約35種型別可感染婦女生殖道，約20種與腫瘤相關(guān)。至少有10

6、個類型與尖銳濕疣有關(guān)（如6，11，16，18及33型，最常見6、11型），而第11，16，18型，則是國外目前研究宮頸癌、外陰癌甚至陰莖癌的最熱門的病毒因子，其長期感染與女性宮頸癌的發(fā)生有關(guān)。依據(jù)不同型別HPV與腫瘤發(fā)生的危險性高低分為低危險型別和高危險型別HPV，低危險型別HPV包括HPV6、11、42、43、44等型別，常引起外生殖器濕疣等良性病變包括宮頸上皮內(nèi)低度病變（CIN I），高危險型HPV包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等型別，與宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)高度病變（CIN II/III）的發(fā)生相關(guān)，尤其是HPV16和18型。但不同類型

7、的HPV能引起不同的疣。如型主要引起掌跖疣，型主要引起尋常疣，型主要引起扁平疣，而尖銳濕疣主要是由型、型病毒感染所引起。HPV在溫暖潮濕的環(huán)境中特別易生存增殖，故男女兩性的外生殖器是最易感染的部位。病毒可自身接種，因此發(fā)生于肛門等部位的損害常出現(xiàn)于兩側(cè)接觸面。易發(fā)病部位：女性外陰、陰道、宮頸和肛門周圍、肛管內(nèi)、尿道口；男性的外陰、陰莖、睪丸表面、尿道口、肛門周圍、肛管內(nèi)等。少見部位：腋窩、臍窩、趾間、乳房下等。病毒的致病性及其治療防治根據(jù)研究，人乳頭瘤病毒(HPV)是引發(fā)宮頸癌的元兇，其中HPV16型和18型是引發(fā)婦女子宮腫瘤的最主要的類別，感染該病毒會至少引發(fā)全世界70%以上的宮頸癌病例。在

8、婦女的腫瘤病中 ,宮頸癌的發(fā)生率僅次于乳腺癌 ,位居第二位。在發(fā)展中國家 ,宮頸癌的發(fā)生率是發(fā)達國家的 6倍 ,而且 80 %的患者在確診時已經(jīng)發(fā)展為浸潤癌。HPV在我國婦女宮頸病變中平均感染率為46.51%(5632/12110),其中北方地區(qū)HPV平均感染率高于南方(55.67%和42.06%,P<0.01)。全國范圍內(nèi)前5位常見高危型HPV分布依次為:HPV-16、HPV-58、HPV-18、HPV-52和HPV-33;南、北方除HPV-16型外其他主要型別分布有一定的差異。在確診的宮頸病變組織中,HPV的感染率與宮頸病變程度呈正相關(guān)(r=0.815,P<0.01),HPV-

9、16在宮頸的各級病變中最為常見,其感染率與宮頸病變程度呈正相關(guān)。同時，皮膚型的HPV人群感染率非常普遍，如常見的尋常疣、趾疣、扁平疣等，無法得到具體的感染率，比較引起注意到是高危型的HPV感染和外生殖器的低危型HPV感染造成的生殖器疣和宮頸癌，據(jù)統(tǒng)計在全球的性病中，HPV感染引起的生殖器疣占15-20%。據(jù)2003-2004年來自美國的國家健康和營養(yǎng)研究課題的一個調(diào)查結(jié)果顯示，14-59歲的HPV總感染率為26.8%，所以HPV感染在女性造成的負(fù)擔(dān)超出之前的估計。主要有1 生殖器疣（尖銳濕疣） 2特殊部位，口腔粘膜表面的疣狀損害、復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭瘤病等。生殖器疣（尖銳濕疣）：包括三種狀態(tài)：典型

10、表現(xiàn)、亞臨床感染、潛伏感染。a典型表現(xiàn)：肉眼可見的典型皮損：形態(tài)上為乳頭瘤狀、菜花狀、顆粒狀、雞冠狀等，(b)亞臨床表現(xiàn)為肉眼不易辨認(rèn)，借助放大鏡、醋白試驗才能觀察到，組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢測有典型HPV的病理改變；(c)潛伏感染是HPV進入皮膚黏膜的細(xì)胞內(nèi)，不引起任何臨床表現(xiàn)和組織細(xì)胞學(xué)的異常，而通過分子生物學(xué)方法、核酸雜交等可在皮膚黏膜的細(xì)胞中檢測出。易發(fā)部位：女性外陰、陰道、宮頸和肛門周圍、肛管內(nèi)、尿道口；男性的外陰、陰莖、睪丸表面、尿道口、肛門周圍、肛管內(nèi)等。少見部位：腋窩、臍窩、趾間、乳房下等。來自世界各國的宮頸癌組織標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，HPV16和18型感染率最高，在檢出的所有型別中，HPV

11、16占50%，HPV18占14%，HPV45占8%，HPV31占5%，其它型別的HPV占23%。HPV的型別與宮頸癌的病理類型有關(guān)，在宮頸鱗狀上皮細(xì)胞癌中HPV16占主要地位，而在宮頸腺狀上皮細(xì)胞癌和宮頸腺鱗細(xì)胞癌中HPV18占主要地位。HPV16,18型感染很普遍，沒有明顯的地區(qū)差異，有些HPV型別有地理位置的差異。我國HPV感染型別中52和58型檢出率較高。在臺灣進行的一項研究也表明，52和58型較常見。HPV45型在非洲西部宮頸癌組織中很常見，而HPV39和59型僅在美洲的中部和南部宮頸癌組織中出現(xiàn)。分類 按感染部位：上皮型：主要包括HPV1,5,8,14,20,21,25,47型。黏膜

12、型：主要包括HPV6,11,16,18,31,33,35,39,41,45,51,52,56,58,59,68,70型。按是否具有致癌性可分為低危型與高危型兩類：一、低危型低危型：主要包括HPV6,11,41,42,43,44型。尋常疣(主要為1,2,4型)稱刺瘊，可發(fā)生于任何部位，以手部最常見。跖疣(主要為2,4型)生長在胼胝下面，行走易引起疼痛。扁平疣(主要為3,10型)好發(fā)于面部、手、臂、膝，為多發(fā)型。尖銳濕疣(主要為6,11型)，好發(fā)于溫暖潮濕部位，以生殖器疣發(fā)病率最高，傳染性強，在性傳播疾病中有重要地位。 二、高危型高危型：主要包括HPV16,18,31,33,35,39,

13、45,51,52,56,58,59,68,70型。近年研究資料證明人乳頭瘤病毒與宮頸癌、喉癌、舌癌等發(fā)生有關(guān)，用核酸雜交方法檢出癌組織中人乳頭瘤病毒DNA陽性率達60%以上。來自世界各國的宮頸癌組織標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，HPV16和18型感染率最高，在檢出的所有型別中，HPV16占50%，HPV18占14%，HPV45占8%，HPV31占5%，其它型別的HPV占23%。HPV的型別與宮頸癌的病理類型有關(guān)，在宮頸鱗狀上皮細(xì)胞癌中HPV16占主要地位，而在宮頸腺狀上皮細(xì)胞癌和宮頸腺鱗細(xì)胞癌中HPV18占主要地位。人乳頭瘤病毒感染生殖道是一個長期的過程，尖銳濕疣經(jīng)過治療后，如果機體免疫能力足夠強大時，病毒

14、經(jīng)過1-2年就會自然消失。如果免疫機能比較弱時病毒可潛伏在細(xì)胞內(nèi)若干年，一旦機體免疫力降低，潛伏的病毒可恢復(fù)活動。人乳頭瘤病毒感染過程通常分為潛伏感染期、亞臨床感染期、臨床癥狀期和人乳頭瘤病毒相關(guān)的腫瘤期。生殖道人乳頭瘤病毒感染是一種常見的性傳播疾病，性活躍婦女可能有50%感染過至少一種型別的人乳頭瘤病毒。由于人乳頭瘤病毒感染是宮頸癌的病因，因此必須重視這種感染，加強人乳頭瘤病毒病毒疫苗的研制，消除其對人類的危害。已經(jīng)感染了該種病毒的患者，應(yīng)該盡早進行治療，以消除其癌變的可能。其治療方案有1.局部藥物治療，常用的有：(1)細(xì)胞毒劑：氟尿嘧啶(5-FU)博來霉素(爭光霉素)病損部位內(nèi)注射：有人用

15、0.05%0.1%博來霉素(爭光霉素)生理鹽水溶液或2%普魯卡因溶液作局部病損內(nèi)注射，治療單個或數(shù)個尋常疣或跖疣，根據(jù)疣的大小每次注射0.20.5ml，1次/周，通常23次后，疣損脫落，副作用少。0.1%0.3%維A酸乙醇溶液：局部外用，1次/d或2次/d，治療扁平疣和尋常疣，副作用有局部輕度燒灼感、紅腫、脫屑及色素沉著。(2)其他局部用藥：20%碘苷溶液治療甲周疣；二硝基氯苯治療難治疣的部位上誘發(fā)的接觸性皮炎；3%甲醛溶液局部濕敷或浸泡，1次/d，每次15min，連續(xù)48周治療跖疣；25%補骨脂酊、30%骨碎補酊外擦治療扁平疣等均有一定療效。2.全身治療  目前全身治療方法很多，但

16、療效皆難以肯定。(1)抗病毒及免疫調(diào)節(jié)治療：采用干擾素、阿昔洛韋、左旋咪唑等藥物治療，此類藥物是有抗病毒、抗增生和免疫調(diào)節(jié)作用，認(rèn)為治療效果較優(yōu)。尤其對腔道內(nèi)濕疣或亞臨床感染者更為適用。(2)氧化鎂治療：認(rèn)為對扁平疣效果較優(yōu)。(3)中醫(yī)中藥治療：中醫(yī)中藥治療疣的報道甚多，較多的有。平肝活血方：當(dāng)歸、郁金、赤芍、牛膝、雞血藤各9g，紅花6g，靈磁石30g，山甲3g，龍骨24g，牡蠣24g。1劑/d，連用78天。治疣湯：桃仁、紅花、熟地、歸尾、赤芍、白芍各9g，川芎、白術(shù)、山甲、甘草、首烏各6g，大葉青、夏枯草各15g。1劑/d，68天為一療程。大葉青注射液柴胡注射液。3.物理治療  冷

17、凍療法、電灼療法以及激光治療已常用于治療各種數(shù)目少的疣。治療效果優(yōu)，對孕婦患者也相對安全。4.外科手術(shù)切除  可用于尋常疣及尖銳濕疣，但手術(shù)后常易復(fù)發(fā)。5.妊娠期尖銳濕疣的治療  妊娠婦女因體內(nèi)激素水平的變化，免疫功能低下，胎兒重力壓迫，致外陰充血，分泌物增多，潮濕，更適宜于HPV繁殖，故妊娠期尖銳濕疣應(yīng)及早治療，多以局部物理治療或三氯醋酸外涂，避免使用細(xì)胞毒性藥物，對有較大的尖銳濕疣患者應(yīng)規(guī)勸其終止妊娠，避免胎兒經(jīng)產(chǎn)道感染，分娩應(yīng)采取剖宮產(chǎn)術(shù)。其感染途徑有以下幾種：1、性傳播途徑；2、密切接觸；3、間接接觸：通過接觸感染者的衣物、生活用品、用具等；4、醫(yī)源性感染：醫(yī)務(wù)人員

18、在治療護理時防護不好，造成自身感染或通過醫(yī)務(wù)人員傳給患者；5、母嬰傳播：是由嬰兒通過孕婦產(chǎn)道的密切接觸。診斷鑒別一、輔助檢查1、醋白試驗；2、組織學(xué)檢查；3、分子生物學(xué)：PCR、核酸分子雜交技術(shù)等。4、細(xì)胞學(xué)病理學(xué)檢查。二、鑒別診斷：外生殖器疣需要與絨毛狀小陰唇、陰莖珍珠疹、皮脂腺異位癥、扁平濕疣、假性濕疣等鑒別。1.局部藥物治療  由于多數(shù)疣患者在感染后一兩年內(nèi)能自行消退，不少患者，即使采用深度破壞性治療方法，仍有1/3疣會復(fù)發(fā)。因此，對疣的各種局部治療的療效估價應(yīng)特別慎重，對一些能造成永久性瘢痕的療法，不宜使用。常用的有：(1)細(xì)胞毒劑：氟尿嘧啶(5-FU)：可用5%5-FU軟膏

19、或5-FU注射劑外用，2次/d涂于疣表面，療效較好?？赡艹霈F(xiàn)的副作用有局部疼痛，皸裂、水腫、過敏反應(yīng)，流淚，色素沉著及化膿等。博來霉素(爭光霉素)病損部位內(nèi)注射：有人用0.05%0.1%博來霉素(爭光霉素)生理鹽水溶液或2%普魯卡因溶液作局部病損內(nèi)注射，治療單個或數(shù)個尋常疣或跖疣，根據(jù)疣的大小每次注射0.20.5ml，1次/周，通常23次后，疣損脫落，副作用少。0.1%0.3%維A酸乙醇溶液：局部外用，1次/d或2次/d，治療扁平疣和尋常疣，治愈率分別為83%及39%。副作用有局部輕度燒灼感、紅腫、脫屑及色素沉著。(2)其他局部用藥：20%碘苷溶液治療甲周疣；二硝基氯苯治療難治疣的部位上誘發(fā)的

20、接觸性皮炎；3%甲醛溶液局部濕敷或浸泡，1次/d，每次15min，連續(xù)48周治療跖疣；25%補骨脂酊、30%骨碎補酊外擦治療扁平疣等均有一定療效。2.全身治療  目前全身治療方法很多，但療效皆難以肯定。(1)抗病毒及免疫調(diào)節(jié)治療：采用干擾素、阿昔洛韋、左旋咪唑等藥物治療，此類藥物是有抗病毒、抗增生和免疫調(diào)節(jié)作用，認(rèn)為治療效果較優(yōu)。尤其對腔道內(nèi)濕疣或亞臨床感染者更為適用。(2)氧化鎂治療：0.5g/次，3次/d，或烏洛托品0.30.5g/次，3次/d，認(rèn)為對扁平疣效果較優(yōu)。(3)中醫(yī)中藥治療：中醫(yī)中藥治療疣的報道甚多，較多的有。平肝活血方：當(dāng)歸、郁金、赤芍、牛膝、雞血藤各9g，紅花6g

21、，靈磁石30g，山甲3g，龍骨24g，牡蠣24g。1劑/d，連用78天。治疣湯：桃仁、紅花、熟地、歸尾、赤芍、白芍各9g，川芎、白術(shù)、山甲、甘草、首烏各6g，大葉青、夏枯草各15g。1劑/d，68天為一療程。大葉青注射液：24ml，肌內(nèi)注射，1次/d，10次為一療程。柴胡注射液：2ml肌內(nèi)注射，1次/d，20天為一療程。3.物理治療  冷凍療法、電灼療法以及激光治療已常用于治療各種數(shù)目少的疣。治療效果優(yōu)，對孕婦患者也相對安全。4.外科手術(shù)切除  可用于尋常疣及尖銳濕疣，但手術(shù)后常易復(fù)發(fā)。5.妊娠期尖銳濕疣的治療  妊娠婦女因體內(nèi)激素水平的變化，免疫功能低下，胎兒重

22、力壓迫，致外陰充血，分泌物增多，潮濕，更適宜于HPV繁殖，故妊娠期尖銳濕疣應(yīng)及早治療，多以局部物理治療或三氯醋酸外涂，避免使用細(xì)胞毒性藥物，對有較大的尖銳濕疣患者應(yīng)規(guī)勸其終止妊娠，避免胎兒經(jīng)產(chǎn)道感染，分娩應(yīng)采取剖宮產(chǎn)術(shù)。乳頭狀瘤病毒（papillomavirus，HPV）是一種嗜上皮性病毒，在人和動物中分布廣泛，有高度的特異性。人類乳頭狀瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）的宿主為人類故冠以“人（human）”之稱。HPV可引起人類良性的腫瘤和疣，如生長在生殖器官附近皮膚和粘膜上的人類尋常疣、尖銳濕疣以及生長在經(jīng)確定的HP粘膜上的乳頭狀瘤。HPV是一組病毒的總稱，組成一個

23、科，其病毒形態(tài)類似，但DNA限制性內(nèi)切酶圖譜各異，核殼體蛋白質(zhì)的抗原性不同。目前已V型別大約有100余種，依其感染的上皮所在部位分為皮膚型HPV和生殖道上皮HPV，大約35種型別可感染婦女生殖道，約20種與腫瘤相關(guān)（下文提到的HPV感染均為女性生殖道感染）。依據(jù)不同型別HPV與腫瘤發(fā)生的危險性高低分為低危險型別和高危險型別HPV，低危險型別HPV包括HPV6、11、42、43、44等型別，常引起外生殖器濕疣等良性病變包括宮頸上皮內(nèi)低度病變（CIN I），高危險型HPV包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等型別，與宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)高度病變（CI

24、N II/III）的發(fā)生相關(guān)，尤其是HPV16和18型。人類乳頭瘤病毒（HPV）。屬DNA病毒。人體皮膚及粘膜的復(fù)層鱗狀上皮上HPV的唯宿主，尚未在體外培養(yǎng)成功。病毒顆粒直徑為4555nm。這是非常小的，一般光學(xué)顯微鏡是不能看到的，只有借助電子顯微鏡才能看到。人類乳頭瘤病毒的類型很多，近年來分子生物學(xué)技術(shù)研究發(fā)展迅速，證實人類乳頭瘤病毒有60種以上的抗原型，即這一家族里有60多個相似而又不同的病毒（亞型），其中至少有10個類型與尖銳濕疣有關(guān)（如6，11，16，18及33型，最常見6、11型），而第11，16，18型，則是國外目前研究宮頸癌、外陰癌甚至陰莖癌的最熱門的病毒因子，其長期感染與女性宮

25、頸癌的發(fā)生有關(guān)。尖銳濕疣與尋常疣、扁平疣、絲狀疣、掌跖疣等，同為感染人類乳頭瘤病毒（HPV）引起。但不同類型的HPV能引起不同的疣。如型主要引起掌跖疣，型主要引起尋常疣，型主要引起扁平疣，而尖銳濕疣主要是由型、型病毒感染所引起。HPV在溫暖潮濕的環(huán)境中特別易生存增殖，故男女兩性的外生殖器是最易感染的部位。病毒可自身接種，因此發(fā)生于肛門等部位的損害常出現(xiàn)于兩側(cè)接觸面。由于乳頭瘤病毒宿主范圍很窄，命名常以宿主名稱命名，如人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)；牛乳頭瘤病毒(bovine papilloma virus，BPV)；犬口腔乳頭瘤病毒(canine oral

26、papillomatosis virus，COPV)；多乳小鼠乳頭瘤病毒(mastomys natalensis papilloma virus，MNPV)等。HPV在人類廣泛傳播，能引起人類皮膚和黏膜的多種良性乳頭狀瘤，在宮頸細(xì)胞學(xué)異常的患者中，不僅檢出了高危型HPVl6，低危型HPV66也很常見，提示有必要進一步研究這些以往被認(rèn)為是低危型的HPV是否可引起宮頸病變。HPV為乳多空病毒科A屬成員，病毒顆粒直徑45-55nm無被膜的正20面體構(gòu)成的病毒殼體，具有7900堿基對的環(huán)狀雙鏈DNA組成，電鏡下病毒顆粒的大小、形態(tài)與口多瘤病毒極為相似。乳頭瘤病毒（PV）具有種屬特異性，HPV尚未能在組

27、織培養(yǎng)或?qū)嶒瀯游锬Ｐ椭蟹敝场２《镜慕Y(jié)構(gòu)蛋白組成：85%的PV顆粒，經(jīng)十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDSPAGE）可確定病毒有主要衣殼蛋白、分子量為56.000；次要衣殼蛋白，分子量遷移于76.000處，發(fā)現(xiàn)4種細(xì)胞組蛋白與病毒DNA相關(guān)。HPV屬雙鏈閉環(huán)的小DNA病毒，包含約8000個堿基對。其中包括8個早期開放讀碼框架（E1-E8）、2個晚期讀碼框架和1個非編碼長控區(qū)。在早期開放讀碼框架中，E6和E7基因?qū)?xì)胞生長刺激最為重要，E6、E7編碼的E6、E7蛋白分別與抑癌基因p53和Rb結(jié)合，引起細(xì)胞增殖失控，抑癌基因?qū)NA的損傷修復(fù)功能喪失，導(dǎo)致癌前病變及癌癥的發(fā)生。而晚期讀碼框L1和

28、L2基因分別編碼HPV的主要和次要衣殼蛋白，組裝成HPV的衣殼。自從1976年zur Hansen提出HPV是宮頸癌的致癌因素。所有HPV病毒的基因組結(jié)構(gòu)相似，根據(jù)在嚴(yán)格條件下進行DNA雜交的程序可確定病毒的型和亞型，不同的HPV型DNA與其他類型病毒DNA僅50%出現(xiàn)交叉雜交，迄今已發(fā)現(xiàn)60多種HPV類型，隨著研究的深入，將會鑒定出更多HPV新的類型。病毒基因人乳頭瘤病毒基因組是一閉環(huán)雙股DNA，分子量5×106道爾頓。按功能可分為早期區(qū)、晚期區(qū)和非編碼區(qū)三個區(qū)域。早期區(qū)主要編碼與病毒復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、調(diào)控和細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)的蛋白。晚期區(qū)編碼主要衣殼蛋白和次要衣殼蛋白。非編碼區(qū)是早期區(qū)與晚期

29、區(qū)間的DNA片段，可負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的調(diào)控。通過對人乳頭瘤病毒克隆基因的DNA雜交試驗及酶譜分析，至今已鑒定出70多型人乳頭瘤病毒，每一型別都與體內(nèi)特定感染部位和病變有關(guān)。人乳頭瘤病毒在體外細(xì)胞培養(yǎng)尚未完成，它具有宿主和組織特異性，只能感染人的皮膚和粘膜，不能感染動物。人乳頭瘤病毒感染后在細(xì)胞核內(nèi)增殖，細(xì)胞核著色深，核周圍有一不著色的空暈，此種病變細(xì)胞稱為空泡細(xì)胞。目的探討人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)在我國婦女宮頸病變中的感染及型別分布特征。方法采用Meta分析法綜合評價1999年1月2008年9月在國內(nèi)發(fā)表的有關(guān)HPV在宮頸組織中感染及型別分布的相關(guān)研究。結(jié)

30、果HPV在我國婦女宮頸病變中平均感染率為46.51%(5632/12110),其中北方地區(qū)HPV平均感染率高于南方(55.67%和42.06%,P<0.01)。全國范圍內(nèi)前5位常見高危型HPV分布依次為:HPV-16、HPV-58、HPV-18、HPV-52和HPV-33;南、北方除HPV-16型外其他主要型別分布有一定的差異。在確診的宮頸病變組織中,HPV的感染率與宮頸病變程度呈正相關(guān)(r=0.815,P<0.01),HPV-16在宮頸的各級病變中最為常見,其感染率與宮頸病變程度呈正相關(guān)(r=0.823,P<0.01)。結(jié)論HPV的感染率及型別分布在我國不同地區(qū)及不同病變的

31、宮頸組織中均有一定的差異,總體以高危型HPV-16、HPV-58和HPV-18感染為主。 在婦女的腫瘤病中 ,宮頸癌的發(fā)生率僅次于乳腺癌 ,位居第二位。全世界每年都有約2 0萬婦女死于這種疾病。在發(fā)展中國家 ,宮頸癌的發(fā)生率是發(fā)達國家的 6倍 ,而且 80 %的患者在確診時已經(jīng)發(fā)展為浸潤癌。原因很可能是這些國家的宮頸疾病篩查工作不甚完善。近年來的統(tǒng)計表明 ,我國每年新增宮頸癌病人在 13.15萬人左右 ,而且年輕宮頸癌患者的上升趨勢明顯。據(jù)專家介紹 ,宮頸癌患者年輕化的原因 ,與人乳頭瘤病毒 (HPV)感染的增加關(guān)系密切。人乳頭瘤病毒感染在過去常被認(rèn)為是性病的一種 ,研究已經(jīng)證實 ,

32、HPV的感染 5 0 %是由于性生活傳播 ,而另外一半則是因為交叉感染。感染了某些類型的人乳頭病毒很有可能最終導(dǎo)致宮頸癌變。所以 ,從某種角度上說 ,宮頸癌也可以被看成是一種感染性疾病。HPV的感染正在趨向于年輕化 ,而且感染率也在逐年升高。 2 0至 2 5歲為高發(fā)年齡 ,4 0歲以后會相對穩(wěn)定下來。據(jù)美國統(tǒng)計 ,在就診的女性中 ,HPV的平均感染率大約在 2 0 %左右 更多還原外生殖器疾病良性表現(xiàn)（1） 生殖器疣（尖銳濕疣）：包括三種狀態(tài)：典型表現(xiàn)、亞臨床感染、潛伏感染。(a)典型表現(xiàn)：肉眼可見的典型皮損：形態(tài)上為乳頭瘤狀、菜花狀、顆粒狀、雞冠狀等；(b)亞臨床表現(xiàn)為肉眼不易辨

33、認(rèn)，借助放大鏡、醋白試驗才能觀察到，組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢測有典型HPV的病理改變；(c)潛伏感染是HPV進入皮膚黏膜的細(xì)胞內(nèi)，不引起任何臨床表現(xiàn)和組織細(xì)胞學(xué)的異常，而通過分子生物學(xué)方法、核酸雜交等可在皮膚黏膜的細(xì)胞中檢測出。易發(fā)部位：女性外陰、陰道、宮頸和肛門周圍、肛管內(nèi)、尿道口；男性的外陰、陰莖、睪丸表面、尿道口、肛門周圍、肛管內(nèi)等。少見部位：腋窩、臍窩、趾間、乳房下等。（2）特殊部位：口腔粘膜表面的疣狀損害、復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭瘤病等。高危型HPV感染病毒分類按感染部位可分為上皮型與粘膜型兩類：上皮型：主要包括HPV1,5,8,14,20,21,25,47型。黏膜型：主要包括HPV6,11,16,

34、18,31,33,35,39,41,45,51,52,56,58,59,68,70型。按是否具有致癌性可分為低危型與高危型兩類： 一、低危型低危型：主要包括HPV6,11,41,42,43,44型。 尋常疣(主要為1,2,4型)稱刺瘊，可發(fā)生于任何部位，以手部最常見。跖疣(主要為2,4型)生長在胼胝下面，行走易引起疼痛。扁平疣(主要為3,10型)好發(fā)于面部、手、臂、膝，為多發(fā)型。尖銳濕疣(主要為6,11型)，好發(fā)于溫暖潮濕部位，以生殖器疣發(fā)病率最高，傳染性強，在性傳播疾病中有重要地位。 二、高危型高危型：主要包括HPV16,18,31,33,35,39,45,51

35、,52,56,58,59,68,70型。近年研究資料證明人乳頭瘤病毒與宮頸癌、喉癌、舌癌等發(fā)生有關(guān)，用核酸雜交方法檢出癌組織中人乳頭瘤病毒DNA陽性率達60%以上。來自世界各國的宮頸癌組織標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，HPV16和18型感染率最高，在檢出的所有型別中，HPV16占50%，HPV18占14%，HPV45占8%，HPV31占5%，其它型別的HPV占23%。HPV的型別與宮頸癌的病理類型有關(guān)，在宮頸鱗狀上皮細(xì)胞癌中HPV16占主要地位，而在宮頸腺狀上皮細(xì)胞癌和宮頸腺鱗細(xì)胞癌中HPV18占主要地位。HPV16,18型感染很普遍，沒有明顯的地區(qū)差異，有些HPV型別有地理位置的差異。我國HPV感染型別中

36、52和58型檢出率較高。在臺灣進行的一項研究也表明，52和58型較常見。HPV45型在非洲西部宮頸癌組織中很常見，而HPV39和59型僅在美洲的中部和南部宮頸癌組織中出現(xiàn)。人乳頭瘤病毒感染生殖道是一個長期的過程，尖銳濕疣經(jīng)過治療后，如果機體免疫能力足夠強大時，病毒經(jīng)過1-2年就會自然消失。如果免疫機能比較弱時病毒可潛伏在細(xì)胞內(nèi)若干年，一旦機體免疫力降低，潛伏的病毒可恢復(fù)活動。人乳頭瘤病毒感染過程通常分為潛伏感染期、亞臨床感染期、臨床癥狀期和人乳頭瘤病毒相關(guān)的腫瘤期。生殖道人乳頭瘤病毒感染是一種常見的性傳播疾病，性活躍婦女可能有50%感染過至少一種型別的人乳頭瘤病毒。由于人乳頭瘤病毒感染是宮頸癌

37、的病因，因此必須重視這種感染，加強人乳頭瘤病毒病毒疫苗的研制，消除其對人類的危害。已經(jīng)感染了該種病毒的患者，應(yīng)該盡早進行治療，以消除其癌變的可能流行病學(xué)皮膚型的HPV人群感染率非常普遍，如上述常見的尋常疣、趾疣、扁平疣等，無法得到具體的感染率，比較引起注意到是高危型的HPV感染和外生殖器的低危型HPV感染造成的生殖器疣和宮頸癌，據(jù)統(tǒng)計在全球的性病中，HPV感染引起的生殖器疣占15-20%。關(guān)于女性生殖道感染HPV的流行情況，據(jù)2003-2004年來自美國的國家健康和營養(yǎng)研究課題的一個調(diào)查結(jié)果顯示，14-59歲的HPV總感染率為26.8%，所以HPV感染在女性造成的負(fù)擔(dān)超出之前的估計。我國的HP

38、V 感染的流行病學(xué)篩查未見大樣本的報告，但是由HPV感染造成的性病中的尖銳濕疣的發(fā)病率在迅速上升，估計發(fā)病率應(yīng)該是性病中最多的，因為存在大量的漏報和不報。我國每年約有13.15萬新發(fā)現(xiàn)的宮頸癌，報告中發(fā)病率和死亡率有增加趨勢，且宮頸癌發(fā)病年齡年輕化，可以預(yù)見Hpv感染造成在我國造成的損失的巨大。傳播途徑其感染途徑有以下幾種1、性傳播途徑；2、密切接觸；3、間接接觸：通過接觸感染者的衣物、生活用品、用具等；4、醫(yī)源性感染：醫(yī)務(wù)人員在治療護理時防護不好，造成自身感染或通過醫(yī)務(wù)人員傳給患者；5、母嬰傳播：是由嬰兒通過孕婦產(chǎn)道的密切接觸。2.生殖器疣  生殖器疣(genital wart)又

39、稱尖銳濕疣(condyloma accuminatum)、性病濕疣(venereal warts)，是由 HPV 引起的皮膚黏膜良性新生物。主要經(jīng)性接觸而傳播。多發(fā)于年輕人，男女均易感。病變通常生長于黏膜和皮膚交界的部位，病毒在易感細(xì)胞胞核內(nèi)復(fù)制，引起細(xì)胞增生。本病可自然消退，但可復(fù)發(fā)。近年來發(fā)現(xiàn)有些病例可發(fā)展成宮頸癌，因而引起普遍重視。潛伏期長短不一，估計為18個月，平均3個月，并有顯性感染、亞臨床感染和潛伏感染三種。(1)顯性感染：可見明顯的疣狀贅生物，呈肉色至灰色，高度角化，既附著于皮膚，更常見附著一個軟的寬的蒂上低危型HPV感染一、良性皮膚表現(xiàn)1、尋常疣：米粒大小的丘疹，表面角化明顯，

40、粗糙不平、頂端刺狀，質(zhì)地堅硬，皮損可單個，也可多個，可自身接種而逐漸增多。多發(fā)生在手、足等2、特殊部位表現(xiàn)疾病：甲周疣：發(fā)生在指、趾甲周圍，表現(xiàn)為甲下增厚、角化。跖疣：發(fā)生在足跖部位，皮損表面因受壓可見出血點和黑點。絲狀疣：發(fā)生在頸部、眼瞼的 呈柔軟絲狀多個細(xì)小疣。扁平疣：多發(fā)生在面部，軀干部位也常見，多為2-5mm大小的扁平丘疹，膚色或淡褐色，表面光滑，圓形或類圓形，偶因瘙癢而搔抓形成自身接種，或沿皮膚損傷表面種植。二、外生殖器疾病良性表現(xiàn)1、生殖器疣（尖銳濕疣）：包括三種狀態(tài)：典型表現(xiàn)、亞臨床感染、潛伏感染。（1）典型表現(xiàn)：肉眼可見的典型皮損：形態(tài)上為乳頭瘤狀、菜花狀、顆粒狀、雞冠狀等；（

41、2）亞臨床表現(xiàn)為肉眼不易辨認(rèn)，借助放大鏡、醋白試驗才能觀察到，組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢測有典型HPV的病理改變；（3）潛伏感染是HPV進入皮膚黏膜的細(xì)胞內(nèi)，不引起任何臨床表現(xiàn)和組織細(xì)胞學(xué)的異常，而通過分子生物學(xué)方法、核酸雜交等可在皮膚黏膜的細(xì)胞中檢測出。易發(fā)部位：女性外陰、陰道、宮頸和肛門周圍、肛管內(nèi)、尿道口；男性的外陰、陰莖、睪丸表面、尿道口、肛門周圍、肛管內(nèi)等。少見部位：腋窩、臍窩、趾間、乳房下等。2、特殊部位：口腔粘膜表面的疣狀損害、復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭瘤病等。高危型HPV感染一、皮膚表現(xiàn)有資料表明皮膚的鮑溫病、基底細(xì)胞癌、帕哲病、鱗狀細(xì)胞癌等上皮腫瘤也與此類病毒感染有關(guān)。二、粘膜表現(xiàn)宮頸癌、肛門肛

42、管癌、扁桃體癌、口腔癌、喉癌、鼻腔內(nèi)癌、食道癌等。診斷鑒別一、輔助檢查1、醋白試驗；2、組織學(xué)檢查；3、分子生物學(xué)：PCR、核酸分子雜交技術(shù)等；4、細(xì)胞學(xué)病理學(xué)檢查。二、鑒別診斷外生殖器疣需要與絨毛狀小陰唇、陰莖珍珠疹、皮脂腺異位癥、扁平濕疣、假性濕疣等鑒別。治療方法1、物理治療：目的去除肉眼可見的瘤體和亞臨床感染。方法包括：激光、微波、冷凍、電灼、手術(shù)切除（婦科的LEEP刀等）、光動力療法等。2、藥物治療：0.5%足葉草脂毒素酊，5%咪喹莫特，50%三氯醋酸、氟尿嘧啶軟膏等。3、免疫療法：在于減少復(fù)發(fā)和加快清除病灶，藥物有：干擾素、白介素、胸腺肽、轉(zhuǎn)移因子、卡介苗、異維A酸、自體疫苗等。4、

43、治療性疫苗：目前還沒有有效的治療性疫苗。預(yù)防建議HPV感染是一種性傳播疾病，與性行為因素有關(guān)，這一點已經(jīng)明確。因此，個體的衛(wèi)生狀況好，注意經(jīng)期衛(wèi)生，同房前后衛(wèi)生，使用宮內(nèi)避孕環(huán)等均可以使感染HPV的幾率降低。預(yù)防性病感染不可心存僥幸，不能因一夜風(fēng)流而導(dǎo)致終身悔恨。另外，有人認(rèn)為使用避孕套可以逃避性病感染，其實并非萬無一失。預(yù)防性病感染最有效的舉措還是潔身自愛。用藥治療1.局部藥物治療  由于多數(shù)疣患者在感染后一兩年內(nèi)能自行消退，不少患者，即使采用深度破壞性治療方法，仍有1/3疣會復(fù)發(fā)。因此，對疣的各種局部治療的療效估價應(yīng)特別慎重，對一些能造成永久性瘢痕的療法，不宜使用。常用的有：(1)細(xì)胞毒劑：氟尿嘧啶(5-FU)：可用5%5-FU軟膏或5-FU注射劑外用，2次/d涂于疣表面，療效較好?？赡艹霈F(xiàn)的副作用有局部疼痛，皸裂、水腫、過敏反應(yīng)，流淚，色素沉著及化膿等。博來霉素(爭光霉素)病損部位內(nèi)注射：有人用0.05%0.1%博來霉素(爭光霉素)生理鹽水溶液或2%普魯卡因溶液作局部病損內(nèi)注射，治療單個或數(shù)個尋常疣或跖疣，根據(jù)疣的大小每次注射0.20.5ml，1次/周，通常23次后，疣損脫落，副作用少。0.1%0.3%維A酸乙醇溶液：局部外用，1次/d或2次/d，治療扁平疣和尋常疣，治愈率分別為83%及39%。副作用有局部輕度燒灼感、