細胞淋巴瘤靶向治療進展南京探素

1、會計學1細胞淋巴瘤靶向治療進展南京探素細胞淋巴瘤靶向治療進展南京探素 慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤 前B細胞白血病 脾邊緣區(qū)淋巴瘤 毛細胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分類* 脾彌漫紅髓的小B細胞淋巴瘤 毛細胞白血病-變異型 淋巴漿細胞淋巴瘤 華氏巨球蛋白血癥 重鏈病 Alpha重鏈病 Gamma重鏈病 Mu重鏈病 漿細胞瘤 骨的孤立性漿細胞瘤 髓外漿細胞瘤 粘膜相關淋巴組織結外邊緣區(qū)淋巴瘤 (MALT淋巴瘤) 結內邊緣區(qū)淋巴瘤 兒童結內邊緣區(qū)淋巴瘤 濾泡性淋巴瘤 兒童濾泡性淋巴瘤 原發(fā)于皮膚的濾泡中心淋巴瘤 套細胞淋巴瘤 彌漫大B細胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS 富含T/組織細胞的大

2、B細胞淋巴瘤 原發(fā)于中樞神經系統(tǒng)的DLBCL 原發(fā)于皮膚的DLBCL，腿型 老年性EB病毒陽性的DLBCL 與慢性炎癥相關的DLBCL 淋巴樣肉芽腫病 原發(fā)于縱隔（胸腺）的大B細胞淋巴瘤 血管內大B細胞淋巴瘤 ALK陽性的大B細胞淋巴瘤 漿母細胞性淋巴瘤 HHV8相關的大B細胞淋巴瘤 多 中心Castleman 病 原發(fā)性滲出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 B細胞淋巴瘤，不能分類型,，具有介于彌漫大B細胞淋巴瘤與伯基特淋巴瘤之間的特征 B細胞淋巴瘤，不能分類型，具有介于彌漫大B細胞淋巴瘤與典型霍奇金病之間的特征前體細胞侵襲性B細胞成熟T/NK細胞HL和PTLD惰性B細胞Diffuse large B-

3、cell lymphoma (DLBCL), not otherwise specified (NOS)Common morphologic variantsCentroblasticImmunoblasticAnaplasticMolecular subgroupsGerminal-centre B-cell-like (GCB)Activated B-cell-like (ABC)Immunohistochemical subgroupsCD5-positive DLBCLGerminal-centre B-cell-like (GCB)Non-germinal-centre B-cell

4、-like (Non-GCB)DLBCL subtypesT-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphomaPrimary DLBCL of the CNSPrimary cutaneous DLBCL, leg typeEpstein-Barr viruspositive DLBCL of the elderlyOther lymphomas of large B cellsPrimary mediastinal (thymic) large B-cell lymphomaIntravascular large B-cell lymphomaDLBCL

5、associated with chronic inflammationLymphomatoid granulomatosisALK-positive DLBCLPlasmablastic lymphomaLarge B-cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castleman diseasePrimary effusion lymphomaBorderline casesbetween DLBCL and Burkitt lymphomabetween DLBCL and classical Hodgkin lymphom

6、a603121518921WksR-CHOP 21BCR signature: SYK PI3K: idelalisib PKC-: enzastaurin BTK: ibrutinib PKi: dasatinib mTOR: everolimusBCL6 inhibitorsProteasome inhibitorsApoptosis: ABT-199IMIDS: lenalidomideOthersNew treatment targeted modalities Targets of signaling pathways利妥昔單抗利妥昔單抗375mg/m2375mg/m2來那度胺來那度

7、胺20mg d1-21 q 2820mg d1-21 q 28劑量可以遞增至劑量可以遞增至25mg25mg利妥昔單抗利妥昔單抗375mg/m2375mg/m2來那度胺來那度胺15mg d1-21 q 2815mg d1-21 q 28療效評估：Cheson 2007;預防 DVT：ASA掃描頻率：每3月（第1-2年），每6月(3年后）臨床特征臨床特征人數人數百分比百分比%患者患者32100中位年齡（范圍）中位年齡（范圍）65（42-86）男男2372女女928ECOG 0-13197 113III-IV期期32100LDH升高升高1340骨髓浸潤骨髓浸潤2888MIPI分數分數 低危低危113

8、4 中危中危1032 高危高危1134Ki 67 100K13事件事件任何級任何級n(%)3級級n（%）血液學血液學粒細胞減少粒細胞減少24(75)15(47)貧血貧血16(50)2(6)血小板減少血小板減少11(34)5(6)感染感染分葉粒細胞減少分葉粒細胞減少0(0)0(0)URI10(31)0(0)UTI6(19)0(0)肺炎肺炎3(9)1(3)事件事件任何級任何級n(%)3級級n（%）非血液學非血液學乏力乏力25（78）3（9）皮疹皮疹19（59）7（22）咳嗽咳嗽19（59）0（0）發(fā)熱發(fā)熱18（56）0（0）腹瀉腹瀉17（53）0（0）便秘便秘14（44）0（0）水腫水腫13（41

9、）0（0）注射反應注射反應13（41）2（6）腫瘤爆發(fā)腫瘤爆發(fā)11（34）3（9）惡心惡心11（34）0（0）眩暈眩暈11（34）1（3）鼻塞鼻塞11（34）0（0）ALT升高升高10（31）0（0）AST升高升高9（28）0（0）甲減甲減5（16）0（0）DVT/IPE2（6）1（3）第二腫瘤第二腫瘤0（0）0（0）療效療效病例數病例數ITT(N=32)評估者評估者(N=30)總緩解總緩解2681%87%CR1653%57%PR1028%30%SD26%7%PD26%7%不可評估不可評估*2中位隨訪中位隨訪16月（月（7-27）到到PR的中位時間的中位時間3月（月（3-13）到到CR的中位時

10、間的中位時間11月（月（3-22）*2例患者因為在未進展前及未評估療效前出現腫瘤爆發(fā)而中斷治療例患者因為在未進展前及未評估療效前出現腫瘤爆發(fā)而中斷治療n仍需更多研究證實來那度胺+利妥昔單抗單獨作為治療方案，或者加上其他新藥在初治或復治MCL患者中的療效。初治的初治的FLFL（根據（根據GELFGELF標準為標準為1 1級，級，2 2級或者級或者3a3a級高腫瘤級高腫瘤負荷）負荷）R2-CHOP q3wR2-CHOP q3w6 6療療程程( (來那度胺來那度胺 25mg 25mg popo d1-14) d1-14)，完成，完成6 6療程后給予兩次更療程后給予兩次更多的利妥昔單抗注多的利妥昔單抗

11、注射射患者在誘導方案能患者在誘導方案能緩解給予利妥昔單緩解給予利妥昔單抗維持抗維持 q8wq8w2 2年年主要終點：誘導方案結束后/比例次要終點：安全性，緩解持續(xù)時間，臨床特征臨床特征百分比百分比%中位年齡（范圍）中位年齡（范圍）57（29-71）男男50ECOG 069Ann Arbor III-IV期期92B癥狀癥狀28腫塊腫塊10cm25骨髓浸潤骨髓浸潤53LDH升高升高40FLIPI3-563臨床療效臨床療效百分比百分比%CR/CRu74ORR94隨訪隨訪13月發(fā)生進展或復發(fā)月發(fā)生進展或復發(fā)11AE4級粒細胞減少級粒細胞減少654級血小板減少級血小板減少12.5分葉粒細胞減少分葉粒細胞

12、減少7.51-2級感覺障礙級感覺障礙363級皮膚毒性（可逆性）級皮膚毒性（可逆性）36無毒性相關的死亡皮膚毒性未可逆性，一般出現在第一周期5例在隨訪的期間出現血栓發(fā)作，3例與深靜脈措施相關，僅有1例需要停止來那度胺治療。3例隨訪期間出現第二腫瘤n來那度胺15mg d 1-14，在聯(lián)合R-CHOP21方案中被證實為MTDn目前的研究評估LR-CHOP21在初治DLBCL的療效來那度胺在來那度胺在MTD 15mg qd d 1-14R：375mg/m2 d0CTX 750mg/m2 d1, 柔紅霉素柔紅霉素 50mg/m2 d1,長春新堿長春新堿 1.4mg/m2 d1, 潑尼松潑尼松 40mg/

13、m2 d1-5主要終點：主要終點：ORR及及CR次要終點：次要終點：2年得年得OS及及PFS特征特征治療（治療（N=49)中位年齡（范圍）中位年齡（范圍）69（61-79）男，男，%59III/IV %16/71ECOG PS 63DLBCL/FL3b級級92/8骨髓侵犯，骨髓侵犯，%35B癥狀癥狀43LDHULN,%45IPI IH/h %612微球蛋白微球蛋白 正常，正常，%69總人群總人群IPI LIIH/HGC（N=16） 非非GC（N=16）2年年PFS80%89%74%71%81%2年年EFS70%84%61%61%74%2年年OS92%NANA88%94%其中其中IPI LI v

14、s IH/H的的PFS,EFS；GC vs 非非GC 的的PFS.EFS均無統(tǒng)計學差異均無統(tǒng)計學差異 其中40例（82%）患者能獲得細胞來源檢查，32例能進行評估，其中16例為GC，16為非GC，8例因不夠組織未能進行檢查。 在可進行細胞來源檢查中，ORR在GC及非GC中均為88%，CR：也均為81%，1例PR在GC組nIbrutinibB存在顯著療效，故聯(lián)合R-CHOP方案在初治NHL可能為有效的治療方案。初治的初治的DCBCLObinutuzumab iv 1000mg(q21d,8療療程程);第第1療程：療程：d1,8及及15；第；第2-8療程，療程，d1標準標準CHOP方案方案(q21

15、d 6療程）療程）1-6療程：療程：d1完成治療完成治療6-8周后周后進行進行PET-CT評估評估主要終點主要終點療效：ORR及治療完成時研究者及獨立審查委員會評估的CR次要終點：次要終點：根據細胞來源亞型在治療完成時的ORR（ABC或者GCB型）基線基線N=80N=80中位年齡，歲（范圍）中位年齡，歲（范圍）6161（24-8024-80）6969歲，歲，n(%)n(%)4141（51.351.3）男，男，n(%)n(%)4747（58.858.8）種族，種族，n(%)n(%)亞洲亞洲3 3（3.83.8）黑人黑人9 9（11.311.3）白人白人6464（80.080.0）其他其他4 4（

16、5.05.0）B B癥狀，癥狀，m(%)m(%)4343（53.853.8）基線基線N=80N=80Ann Arbor Ann Arbor 臨床分期，臨床分期，n(%)n(%)II(II(巨塊）巨塊）11(13.8)11(13.8)IIIIII28(35.0)28(35.0)IVIV41(51.3)41(51.3)IPIIPI評分，評分，n(%)n(%)低危低危9(11.3)9(11.3)低中危低中危34(42.5)34(42.5)中高危中高危21(26.3)21(26.3)高危高危16(20.0)16(20.0)ECOG PSECOG PS，n(%)n(%)0 028(35.0)28(35.

17、0)1 146(57.5)46(57.5)2 26(7.5)6(7.5)AE,n(%)患者（患者（n=80)3級級25（43.8）粒細胞減少粒細胞減少6（7.5）分葉粒細胞減少分葉粒細胞減少5（6.3）貧血貧血4（5.0）低鉀低鉀3（3.8）低磷低磷3（3.8）暈厥暈厥3（3.8）腹瀉腹瀉3（3.8）肺炎肺炎3（3.8）4級級28（35.0）粒細胞減少粒細胞減少17（21.3）分葉粒減少分葉粒減少6（7.5）血小板減少血小板減少4（5.0）膿毒癥膿毒癥2（2.5）5級級2（2.5）心血管問題心血管問題1（1.3）顱內感染顱內感染1（1.3）緩解率，緩解率，n(%)(95%CI)研究者評估研究者

18、評估獨立審查復核獨立審查復核有效緩解有效緩解(CR+PR)66(82.5)(72.4-90.1)63(78.8)(68.2-87.1)CR44(55.0)(43.5-66.2)48(60.0)(48.4-70.8)PR22(27.5)(18.1-38.6)15(18.8)(10.9-29.0)SD-2(2.5)(0.3-8.7)PD9(11.3)(5.3-20.3)9(11.3)(5.3-20.3)未能評估未能評估1(1.3)(0.03-6.8)-數據丟失數據丟失4(5.0)(1.4-12.3)6(7.5)(2.8-15.6)n這些數據為正在進行的G-CHOP vs R-CHOP在DLBCL的

19、III期研究（NCT01287741)提供進一步合理參考。在在R-CHOP14R-CHOP14或或2121治治療后達到療后達到CR/CR/CRuCRu或或者者PET-CTPET-CT中為陰性中為陰性的患者的患者A A組：組：EnzastaurinEnzastaurin 500mg 500mg qdqd popo( (負荷劑負荷劑量為量為1125mg d1)1125mg d1)B B組：安慰劑組：安慰劑隨機（隨機（2:12:1）主要終點：主要終點： DFS DFS次要終點：次要終點：EFS,2EFS,2年年EFS,2EFS,2年年DFS,OSDFS,OSAEAE事件事件生物標記物生物標記物參數參

20、數Enzastaurin(N=504)安慰劑（安慰劑（N=254）性別，男性別，男 n(%)259(51.4)149(58.7)年齡，中位（范圍）年齡，中位（范圍）64(22,89)64(21,87)人群來源人群來源 高加索高加索309(61.3)155(61.0) 東亞東亞144(28.6)73(28.7) 其他其他51(10.1)26(10.2)ECOG PS 0291(57.7)162(63.8) 1183(36.3)86(33.9) 230(6.0)6(2.4)臨床分期臨床分期 II17(3.4)6(2.4) III167(33.1)79(31.1) IV320(63.6)169(66

21、.5)PET結果結果 陽性陽性16(3.2)7(2.8) 陰性陰性288(57.1)151(55.5) 未知未知2(0.4)1(0.4) 未做未做198(39.3)105(41.3)pGM-CSF是造血系統(tǒng)中一種作用廣泛的細胞因子，于1991年3月美國FDA正式批準上市p特爾立為國內首家上市的GM-CSFu 重組人粒細胞-巨噬細胞刺激因子（rhGM-CSF）是基因重組蛋白質類藥物，可促進造血祖細胞的增殖和分化，誘導中性粒細胞和單核巨噬細胞、DC的成熟，向外周血釋放，并增強其活性。GM-CSF免疫治療DLBCL研究 GM-CSF 對腫瘤微環(huán)境的影響1 Okan Kuzhan, et al. Tu

22、mori,2007,93:550-556.2 Cartron ,et al.Journal of clinical oncology. 2008,26:2725-2731.3 Cartron G,et al.Blood.2004,104: 2635-2642.4 Stockmeyer B, et al. J Immunol Methods. 2001;248:103-111.1.GM-CSF促進APC細胞（M1型巨噬細胞、樹突狀細胞）增殖和分化，上調免疫細胞表面MHC類分子密度，呈遞腫瘤抗原，激活T細胞免疫，特異性吞噬和消滅腫瘤細胞。2.GM-CSF增強M1型巨噬細胞、中性粒細胞介導的ADCC

23、作用，通過釋放毒性分子，抑制腫瘤的生長或殺死腫瘤細胞。1 Cartron G,et al.Journal of clinical oncology.2008,26:2725-2731.2 Cartron G,et al. Blood.2004,104: 2635-2642.3 Stockmeyer B, et al. J Immunol Methods. 2001;248:103-111.R-CHOP-14聯(lián)合GM-CSF及PegG-CSF用于NHL的一線免疫化療Front-line immunochemotherapy for aggressive non-Hodgkin lymphoma

24、using dose-dense rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone plus granulocyte-macrophage colony stimulating factor and pegfi lgrastim as support.Fernando Cabanillas, et al. Leukemia & Lymphoma, 2012; 0d3d5d6d8d10d13d14dR-CHOP方案GM-CSF，250g/dPeg-G-CSF，4mg研究方案Fernando Cabanilla

25、s, et al. Leukemia & Lymphoma, 2012; Early Online: 15.治療緩解情況治療應答患者( n=59)百分比 (%) 總緩解率5694完全緩解5186部分緩解58 失敗35p 中位隨訪期26個月p CR 達86%（51例），至試驗結束僅10%（5例）的患者疾病進展p 治療失敗均發(fā)生在治療開始的18個月內。18個月后無患者復發(fā)Fernando Cabanillas, et al. Leukemia & Lymphoma, 2012; Early Online: 15.Fernando Cabanillas, et al. Leukemia & Lymp

26、homa, 2012; Early Online: 15.總生存率總生存曲線（n=59)時間（月）p3年OS 為76%R-CHOP方案聯(lián)合GM-CSF治療老年DLBCLRituximab and CHOP chemotherapy plus GM-CSF for previously untreated diffuse large B-cell lymphoma in the elderly: a Wisconsin oncology network studyChang JE, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010 Oct;10(5):379-84.

27、 Chang JE, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010 Oct;10(5):379-84.R-CHOP聯(lián)合GM-CSF治療DLBCL試驗方案0d3d5d10d21dR-CHOP方案GM-CSF，250g/m2/d研究方案R-CHOP聯(lián)合GM-CSF治療DLBCL的OS曲線Chang JE, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010 Oct;10(5):379-84.總體生存率 %總生存曲線（n=38)Kaplan-Meier 曲線時間（年）-95%可信區(qū)間(CI)總生存率：p3年 OS 為84%p5年 OS 為70%pGM-CSF促進APC增殖和分化，上調細胞表面MHC類分子密度，呈遞腫瘤抗原，激活T細胞免疫，特異性殺傷腫瘤細胞pGM-CSF還增強M1型巨噬細胞、中性粒細胞介導的ADCC作用，通過釋放毒性分子，抑制腫瘤的生長或吞噬腫瘤細胞p淋巴瘤治療中，R-CHOP方案聯(lián)合GM-CSF，可能進一步提高淋巴瘤治療的療效，延長患者