特殊人群的臨床用藥和治療方法

1、特殊人群的臨床用藥和治療方法 藥理作用、作用機制藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄機體藥物藥物的跨膜轉(zhuǎn)運方式有兩種：被動轉(zhuǎn)運 主動轉(zhuǎn)運 被動轉(zhuǎn)運簡單擴散 濾過易化擴散主動轉(zhuǎn)運脂溶性水溶性細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外藥物通過細(xì)胞膜的方式 影響藥物被動轉(zhuǎn)運的因素藥物脂溶性高低 藥物分子量大小 藥物的解離度 : 離子障 臨床意義: 主要應(yīng)用在藥物中毒的解救上。 如服用碳酸氫鈉，可堿化血液和尿液，促進(jìn)弱酸性藥物苯巴比妥排泄；服用氯化銨，可酸化血液和尿液，促進(jìn)弱堿性藥物美加明排泄。藥物體內(nèi)過程組織，細(xì)胞D DP給藥部位 D排泄血液DP 吸收分布代謝D=游離型藥物DP=蛋白結(jié)合型藥物（一）吸收 藥物自給藥

2、部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為吸收（absorption）。影響藥物吸收的因素1.藥物的理化性質(zhì)及劑型2.給藥途徑3.吸收環(huán)境 給藥途徑與血藥濃度的關(guān)系 第一關(guān)卡效應(yīng)（首過效應(yīng)）口服藥物在胃腸粘膜吸收后，首先經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，當(dāng)通過腸粘膜及肝臟時部分藥物發(fā)生轉(zhuǎn)化，使進(jìn)入體循環(huán)的有效藥量減少，這種現(xiàn)象稱首過消除（first pass elimination）。（二）分布（distribution） 藥物從血循環(huán)通過多種生理屏障轉(zhuǎn)運到各組織器官的過程稱為分布。影響藥物分布的因素藥物與血漿蛋白的結(jié)合體液的pH器官血流量組織的親和力特殊屏障1. 與血漿蛋白結(jié)合 DP DP影響因素有游離型藥物濃度、血漿蛋白

3、量、藥物與血漿蛋白的親和力。結(jié)合型藥物為無活性形式，不能跨膜轉(zhuǎn)運。藥物與血漿蛋白結(jié)合的特異性低，易發(fā)生競爭性置換的藥物相互作用。 藥物血漿蛋白結(jié)合型藥物+有活性，可轉(zhuǎn)運暫時喪失活性，儲存型不被轉(zhuǎn)運血漿蛋白結(jié)合率競爭性置換 雙香豆素 保泰松 表-藥物在血漿蛋白的置換關(guān)系結(jié)合率高的藥物被置換的藥物引起后果長效磺胺類、水楊酸類、保泰松、呋塞咪保泰松、羥布宗、水楊酸類、氯貝丁酯、苯妥英鈉水楊酸類、磺胺類、呋塞咪乙胺嘧啶呋塞咪維拉帕米水楊酸類磺酰脲類雙香豆素、華法林甲氨蝶呤奎寧水合氯醛卡馬西平、苯妥英鈉維拉帕米血糖過低凝血障礙導(dǎo)致出血血細(xì)胞減少癥、血質(zhì)不調(diào)金雞鈉反應(yīng)、中性白C減少出汗、臉潮紅、血壓升高增

4、強兩藥毒性增強維拉帕米降壓效應(yīng)及其毒性器官血流量與再分布 (redistribution) 吸收的藥物通過血循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移。如硫噴妥鈉。與組織細(xì)胞結(jié)合 藥物與某些組織細(xì)胞成分具有特殊的親和力，使這些組織中藥物濃度高于血漿游離藥物濃度，使藥物的分布具有一定的選擇性。如：碘、鈣、四環(huán)素。血腦屏障：指血-腦之間有一種選擇性阻止各種物質(zhì)由血入腦的屏障，它有利于維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定。包括血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障。分子量較大、血漿蛋白結(jié)合率較高、極性較大、脂溶性較小的藥不易透過此屏障胎盤屏障：是胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏

5、障，其通透性與一般毛細(xì)血管無顯著差別。應(yīng)該注意的是幾乎所有藥物都能穿透胎盤屏障進(jìn)入胚胎循環(huán)，故孕婦用藥應(yīng)謹(jǐn)慎，防止造成胎兒中毒或致畸。（三）生物轉(zhuǎn)化 藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化稱為生物轉(zhuǎn)化（biotransformation），又稱代謝（matabolism）。 大多數(shù)藥物主要在肝臟，部分藥物也可在其它組織，被有關(guān)的酶催化而進(jìn)行化學(xué)變化。 生物轉(zhuǎn)化步驟第一步為氧化、還原或水解反應(yīng)。第二步為結(jié)合反應(yīng)。藥物 極性水溶性酶排泄結(jié)合化學(xué)結(jié)構(gòu)改變(生物轉(zhuǎn)化,代謝) 活化失活氧化還原水解酶藥物在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化需要酶的參與，簡稱藥酶。分微粒體酶和非微粒體酶兩類。微粒體酶：是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，主要

6、存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，又稱肝藥酶。其中主要的氧化酶系是細(xì)胞色素P-450，由于其與CO結(jié)合后的吸收光譜主峰在450nm處而命名。 肝藥酶的特點特異性不高活性和含量不穩(wěn)定且個體差異大藥物可影響其活性藥酶誘導(dǎo)劑和藥酶抑制劑藥酶抑制劑 凡能使藥酶活性降低或合成減少的藥物 如氯霉素、對氨基水楊酸、異煙肼等。 它能減慢其他藥物的代謝，使藥效增強。藥酶誘導(dǎo)劑 凡能使肝藥酶的活性增強或合成加速的藥物 如苯巴比妥、苯妥英、利福平等，它可加速藥物自身和其它藥物的代謝。 藥酶誘導(dǎo)作用可解釋連續(xù)用藥產(chǎn)生的耐受性。 苯巴比妥加速雙香豆素代謝苯巴比妥 六、排泄（excretion）藥物原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官或分泌

7、器官排出體外的轉(zhuǎn)運過程。腎臟排泄腎小球過濾腎(近曲)小管分泌 主動分泌腎(遠(yuǎn)曲)小管重吸收 被動擴散 尿液pH膽汁排泄肝腸循環(huán) (hepatoenteral circulation)其它排泄：汗液、唾液、淚液、乳汁等第三章 老年人用藥 我國界定60歲以上的公民為老年人。根據(jù)我國的實際情況，規(guī)定4559歲為初老期，6079歲為老年期，80歲以上為長壽期。 我國老齡化速度快于世界老齡化速度，每年以800萬的速度增加，到2020年我國65歲以上老齡人口將達(dá)億人，全世界四個人中就有一個是中國老年人。 一、老年人生理生化功能特點神經(jīng)系統(tǒng) 腦細(xì)胞老化，腦血液循環(huán)在30歲以后逐漸減慢。心血管系統(tǒng) 心臟功能減

8、弱，動脈彈性降低，收縮壓明顯上升，反射性調(diào)節(jié)功能下降，對受體阻斷劑敏感性增高，易發(fā)生直立性低血壓。對強心苷藥物反應(yīng)敏感。呼吸系統(tǒng) 老年人肺的容量和重量隨年齡的增加而減少，70歲時的肺泡面積僅為30歲的80%左右。消化系統(tǒng) 胃酸分泌減少 老年人胃黏膜萎縮，消化力減弱。 腸、肝臟血流量下降。泌尿系統(tǒng) 腎功能減弱，藥物消除能力減退。內(nèi)分泌系統(tǒng) 對葡萄糖和胰島素的耐受力下降，血糖調(diào)節(jié)能力下降。免疫功能 普遍降低，易患感染，免疫性疾病，腫瘤等。其他 肌肉減少，脂肪組織增多 老年人藥代動力學(xué)變化的總趨勢是藥物的血濃升高，藥物的半衰期延長；而腎排泄的減少則是這一變化的關(guān)鍵因素。二、老年人藥動學(xué)特點1. 吸收

9、 (absorption) 吸收少、慢而持久胃酸分泌減少胃排空速度、腸蠕動減慢胃腸、肝血流量減少（首過消除減弱）2. 分布 (distribution) 水溶性分布少，脂溶性分布廣，結(jié)合型減少機體組成成分改變 : 水分減少、脂肪增加血漿蛋白改變 : 白蛋白合成 ,主要影響高血漿蛋白 結(jié)合率（80%）藥物機體組分的變化組 分 25歲 75歲 變化率()組織 40 47 脂肪 15 30 +100 骨 8 5 其他組織 17 12 -29體液 60 53 細(xì)胞內(nèi)液 40 33 細(xì)胞外液 20 20 0 血液 8 血漿白蛋白 40g/L 30g/L -253. 代謝 (metabolism) 藥物代

10、謝減慢肝血流量減少肝體積減小，數(shù)目減少肝藥酶活性降低，肝藥酶誘導(dǎo)或抑制作用減弱 用藥量應(yīng)為年輕人的1/31/2 肝功能正常 代謝功能正常4. 排泄 (elimination) 排泄減慢腎體積縮?。?0%）腎小球數(shù)目減少（30%50%）腎血流量降低（50%60%） 主要經(jīng)腎排泄藥物，需減量或延長給藥間隔時間三、藥效學(xué)特點 藥物進(jìn)入機體后產(chǎn)生的藥物效應(yīng)的大小除與藥物劑量、血中藥物的濃度有關(guān)外，與機體組織器官對藥物的敏感性亦有很大關(guān)系，由于老年人組織器官的功能發(fā)生改變，從而對藥物的反應(yīng)也發(fā)生相應(yīng)的改變。心血管系統(tǒng)變化：心輸出量及動脈順應(yīng)性降低，壓力感受器敏感性降低，對利尿藥和降壓藥敏感，易發(fā)生藥物性

11、體位性低血壓。神經(jīng)系統(tǒng)變化：腦萎縮，腦細(xì)胞數(shù)目減少，腦血流量降低，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能減弱，中樞興奮藥作用減弱，中樞抑制藥作用增強。 內(nèi)分泌系統(tǒng)變化：受體減少，激素水平降低（如性激素、糖皮質(zhì)激素）。免疫功能變化：細(xì)胞免疫、體液免疫功能減弱。免疫功能降低使抗生素治療無效，但藥物變態(tài)反應(yīng)并未明顯減少。凝血因子合成減少，易發(fā)生藥物所致自發(fā)性出血。骨鹽代謝增強，易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。 四、老年人常見藥物不良反應(yīng)(1) 用藥種類較多，療程較長，多病集于一身。(2) 主觀選擇藥物的愿望強，迷新藥，貴重藥。(3) 自覺病情較輕，病情進(jìn)展較快。(4) 用藥順應(yīng)性差（對醫(yī)囑執(zhí)行的程度）。(5) 用藥不良反應(yīng)發(fā)生率高，

12、易發(fā)生并發(fā)癥（6）同藥異名，藥物劑型與規(guī)格繁多。老年人易患的疾病 （1）城市：高血壓、冠心病、高血脂血癥、慢性支氣管炎、腦血栓病、糖尿病及惡性腫瘤等。 農(nóng)村:慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性胃炎、消化性潰瘍、風(fēng)濕性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。（2）導(dǎo)致老年人死亡的主要疾病 按系統(tǒng):心血管疾病、惡性腫瘤、腦血管疾病及呼吸系統(tǒng)疾?。?按單個疾病:惡性腫瘤、冠心病、肺心病、腦血管栓形成及腦出血。 慎重區(qū)別疾病發(fā)生的主觀和客觀影響因素，要全面綜合分析，權(quán)衡利弊緩急，做到合理用藥。(1) 明確用藥目的，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證 盡可能少用藥、不用藥，簡化藥療方案(2) 恰當(dāng)選擇藥物種類及劑型 選用溫性藥和便于服用的藥物，液體、粉

13、劑藥五、老年人用藥原則第四章 妊娠期和哺乳期合理用藥第一節(jié) 妊娠期婦女用藥一、妊娠期母體藥動學(xué)特征 1.吸收： 口服吸收慢、少、持久胃酸分泌減少 胃腸排空、蠕動減慢2. 分布： 血容量、體液量增加，血漿容積增加50%，使藥物需要量高于非孕婦。3. 消除： 早期心博量腎血流量，排泄 晚期腎動脈受壓腎血流量，排泄二、妊娠期胎兒藥動學(xué)特點 在整個妊娠期，母體胎盤胎兒形成一個生物學(xué)和藥代動力學(xué)單位。藥物經(jīng)胎盤的轉(zhuǎn)運與代謝 母體用藥血液胎盤胎兒體內(nèi)二、妊娠期胎兒藥動學(xué)特點 1.吸收羊水腸道循環(huán)2.分布 1）胎肝、腦、心臟在身體的比例大，血流量多，所以藥物游離濃度高 2）2040%藥從臍靜脈直接進(jìn)入下腔靜

14、脈，到達(dá)右心房，增高了藥物直接到達(dá)心臟的濃度。 3）胎兒血腦屏障尚未發(fā)育完全，藥物易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 4）血漿蛋白含量低 ，游離型藥物多 5）胎兒脂肪組織少，影響脂溶性藥物的分布 3.代謝部位 胎肝、腎上腺等活性 比成人低，為成人的30-60%。 可致某些藥物濃度高于母體，代謝產(chǎn)物活性或毒性增加。4. 排泄 腎小球濾過率低，排泄慢 胎兒消除藥物的主要方式是將藥物返運回母體由母體消除。 水溶性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積（如沙利度胺事件）三、妊娠期合理用藥 1. 不同妊娠時期用藥特點 1月內(nèi)“全”或“無”現(xiàn)象，可致流產(chǎn) 13月內(nèi)影響器官和系統(tǒng)發(fā)育，造成畸形 3月后牙、神經(jīng)系統(tǒng)、女性生殖系統(tǒng)功能異常 藥物

15、對胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn)A: 動物實驗和臨床觀察未見對胎兒有危害，最安全；B: 動物實驗顯示對胎仔有危害，但臨床研究未能證實；C: 僅在動物實驗證實對胎仔有致畸或殺胚胎作用，但在人類 缺乏研究資料證實；D: 臨床有一定資料表明對胎兒有危害，但療效肯定，又無替 代藥；X: 證實對胎兒有危害，禁用。2. 用藥原則盡量少用，可單獨用藥的不聯(lián)合用藥。避免用新藥：用結(jié)論較確切的藥物（如無孕婦禁忌），不用不了解的新藥。 首選口服必要時終止妊娠 妊娠期抗菌藥物的應(yīng)用 妊娠期感染的病原菌，除尿路感染多為大腸埃希菌外，一般為需氧菌和厭氧菌混合感染。因此，首選青霉素、頭孢菌素或內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，可安全用于妊娠各

16、期感染患者。特殊人群抗菌藥物合理應(yīng)用 頭孢菌素類是最適合孕婦使用的抗菌素。作用機制與青霉素相似，過敏反應(yīng)率低，尚無致畸報道。此外，此類藥物胎盤通透性好，常用于產(chǎn)科感染性疾病，特別是用于早期破膜伴發(fā)的羊水感染和胎兒感染。、慎用、禁用的抗菌藥 （）氨基苷類 包括鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素等。主要對G菌、厭氧菌均有效，有抗生素后效應(yīng)。但此類藥物具有較大的耳毒性、腎毒性、神經(jīng)肌肉阻斷作用和過敏反應(yīng)。且易通過胎盤屏障，對胎兒造成嚴(yán)重的損害。（）氯霉素、四環(huán)素類等 氯霉素由于能抑制骨髓造血功能，導(dǎo)致再生障礙性貧血，易透過胎盤屏障在胎兒體內(nèi)蓄積中毒，導(dǎo)致新生兒“灰嬰綜合癥”。 四環(huán)素與鈣的結(jié)合

17、可干擾正常的牙齒和骨骼的生長，引起新生兒黃牙和牙釉質(zhì)發(fā)育不良。恒牙發(fā)育也受影響，易患齲齒。（）磺胺類 易透過胎盤屏障和血腦屏障，妊娠中、晚期可使胎兒血中游離膽紅素過多，引起新生兒黃疸，甚至出現(xiàn)核黃疸；同時，動物實驗證明有可致胎兒畸形，故孕婦禁用。（）氟喹諾酮類 包括諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、加替沙星、司帕沙星等，臨床主要用于泌尿道感染、胃腸道感染、婦科感染，抗菌譜廣，對G菌有強效。此類藥物有抑制軟骨生長的作用，在整個孕期的任何時期應(yīng)用都有危險。因此，應(yīng)避免在孕期應(yīng)用。（）甲硝唑 治療滴蟲及厭氧菌感染最有效，易透過胎盤屏障，對細(xì)菌有致突變作用，故對人類可能有危險，妊娠早期禁用。 臨床經(jīng)驗證明

18、：青霉素、紅霉素總體安全性好，氨基苷類應(yīng)避免使用，氟喹諾酮類、磺胺類、四環(huán)素類、氯霉素、甲硝唑禁用?？傊焉锲趹?yīng)盡量避免不必要的用藥，當(dāng)有數(shù)種藥對孕婦產(chǎn)生同樣療效時盡量選擇一種安全范圍大的藥物。 第二節(jié) 哺乳期合理用藥 藥物經(jīng)母乳進(jìn)入新生兒的量取決于：藥物分布到母乳中的數(shù)量（一般12%）與分子量、解離度、脂溶性有關(guān)新生兒從母乳中攝入的藥量新生兒特點：白蛋白少，代謝活性低，排泄能力弱不同藥物在母乳中的含量有較大差異紅霉素、甲硝唑、異煙肼、磺胺類在乳汁中的藥物濃度可達(dá)血漿濃度的50%，而青霉素、頭孢等則不足25%。青霉素：進(jìn)入乳汁少，偶爾致過敏磺胺藥：母乳含量低，但可致新生兒黃疸氯霉素：新生兒骨

19、髓抑制，禁用克林霉素：明顯毒性，禁用四環(huán)素：嬰兒牙齒黃染，但乳汁中濃度低異煙肼：大量轉(zhuǎn)運至乳汁，致肝毒性，應(yīng)禁用甲硝唑：大量轉(zhuǎn)運至乳汁，應(yīng)禁用第三節(jié) 嬰幼兒和兒童用藥新生兒期:出生-28天嬰幼兒期: 28天1歲幼兒期: 1歲3歲學(xué)齡前:3歲7歲學(xué)齡期: 7歲14歲 “兒童不是小型成人”兒童 小兒處于生長發(fā)育迅速變化的階段，對藥物具有特殊的反應(yīng)，故在不同生長發(fā)育階段存在著不同的用藥特點。新生兒期用藥特點 新生兒的組織器官及生理功能尚未發(fā)育成熟，對藥物的吸收、分布、代謝、排泄等體內(nèi)過程不同于其他年齡組兒童，更不同于成人。因此為了使新生兒安全有效的用藥，必須熟悉新生兒藥動學(xué)的特點。一、藥動學(xué)特點1.

20、 吸收 (absorption) 脂溶性藥物口服吸收差。皮膚吸收好，但易致過敏或皮炎。肌注效果差。病重常采用靜脈或皮下注射2.分布 (distribution)(1) 白蛋白合成減少，游離型藥物增加。禁用高血漿蛋白結(jié)合率的藥物(2) 體液量大，脂肪含量低，致水溶性藥物分布 廣泛，血濃低，而脂溶性藥物血濃高。(3) 血腦屏障發(fā)育不全，中樞藥作用增強。3. 代謝 (metabolism)(1) 脂溶性藥物代謝減慢。(2) 新生兒肝比重大(4%)，對新生兒藥物代謝 有利。(3) 游離型藥物增加，藥物代謝代償性加快。4.排泄 (elimination) (1) 腎小球數(shù)量少(30%)，藥物排泄減慢。(2) 酸堿與水鹽代謝調(diào)節(jié)能力差，易出現(xiàn)平衡失調(diào)。三、藥效學(xué)特點1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 發(fā)育較遲，中樞脂肪量大，BBB發(fā)育不完善，對中樞藥敏感。2. 水鹽代謝 易失水，對瀉藥、利尿藥特別敏感。鈣鹽代謝旺盛，慎用影響骨、牙生長藥物。(3) 內(nèi)分泌系統(tǒng) 擾亂內(nèi)分泌藥物，影響小兒身體和智力發(fā)育(4) 遺傳性疾