醫(yī)科藥理學(xué)52藥理

1、第28章 腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物主講:郝麗英概述 腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocortical hormones): 是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱(chēng)，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上均屬甾體類(lèi)（類(lèi)固醇）化合物球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶球狀帶 15束狀帶78網(wǎng)狀帶7鹽皮質(zhì)激素：醛固酮；影響水鹽代謝，受RAAS調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素：皮質(zhì)醇；影響糖脂及其他代謝；受ACTH調(diào)節(jié)性 激 素腎上腺皮質(zhì)分泌的激素內(nèi)外下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)CRHACTH短反饋長(zhǎng)反饋(-)(-)(-)腎上腺皮質(zhì)激素構(gòu)效關(guān)系皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為類(lèi)固醇(甾體，Steroids), 由三個(gè)六元環(huán)與一個(gè)五元環(huán)組成，分別稱(chēng)為A、B、C、D環(huán)。活性基團(tuán)：

2、C3酮基、C45雙鍵、C20羰基第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素 (glucocorticoid GC)ABCOOH20 c o21 CH2OHR345171118 糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素比較：可的松(cortisone)、氫化可的松(hydrocortisone)C17有羥基，C11有氧或羥基C12雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代謝減弱 潑尼松 prednisone；潑尼松龍 prednisolone； C9引入氟，C16甲基或羥基，使糖代謝及抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝更弱 地塞米松 dexamathasone體內(nèi)過(guò)程：吸收：口服、注射均易吸收；局部用藥大量可致全身作用。分布：90%與血漿蛋白結(jié)合（80%與

3、皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白 transcortin, corticosteroid binding globulin,CBG 結(jié)合），10%為游離型 肝、腎疾病時(shí)，游離型GC增加。代謝：肝臟內(nèi)還原代謝（A環(huán)C4-5雙鍵）； 肝功不良時(shí)該代謝作用減慢。 合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。問(wèn)題：肝功能不全時(shí)應(yīng)使用何種激素？可的松潑尼松在肝臟轉(zhuǎn)化為（C環(huán)C11） 氫化可的松 潑尼松龍生物效應(yīng)排泄：90%以上在48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)于尿中，尿中其代謝產(chǎn)物17-羥皮質(zhì)素、17-羥酮皮質(zhì)素可反映腎上腺-垂體功能。 根據(jù)作用時(shí)間長(zhǎng)短GC分為： 短效36h： 地塞米松生理劑量：影響正常物質(zhì)代謝，維持機(jī) 體自身穩(wěn)定超生理劑量

4、：影響正常物質(zhì)代謝外，抗炎、免疫抑制和抗休克等藥理作用1. 糖代謝：肝糖元、肌糖原、血糖促進(jìn)糖元異生，使葡萄糖分解減慢減少機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用 加重、誘發(fā)糖尿病2. 蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)分解，抑制合成皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、成長(zhǎng)緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢3. 脂肪代謝：促進(jìn)分解，抑制合成使脂肪重新分布向心性肥胖（胰島素分泌 促進(jìn)脂肪堆積 四肢不敏感、面背部敏感）生理效應(yīng)脂肪重新分布，形成向心性肥胖4. 水鹽代謝：弱(1)保鈉排鉀高血壓、水腫(2)排鈣增加、腸鈣吸收減少骨質(zhì)疏松5. 循環(huán)系統(tǒng)：* 增加血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性提高血管張力、維持血壓6. 應(yīng)激反應(yīng)* 各種刺激ACTH和GC

5、各種生理效應(yīng)1.抗炎作用：強(qiáng)大 特點(diǎn)： 1.抑制各種原因引起的炎癥反應(yīng) 2.對(duì)炎癥反應(yīng)的各個(gè)階段均有抑制作用 3.抗炎作用的雙重性 注意：降低機(jī)體的防御功能，可致感染擴(kuò)散、 阻礙創(chuàng)口愈合【藥理作用】 抗炎機(jī)制 抑制炎癥介質(zhì)及調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放。（1）抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放。誘導(dǎo)脂皮素1（lipocortin 1）合成，從而抑制PLA2，抑制AA代謝及LT、PG、PAF生成（與NSAID的作用靶點(diǎn)不同） 誘導(dǎo)ACE (angiotensin converting enzyme) 促進(jìn)緩激肽降解 血管擴(kuò)張與疼痛 抗炎；（2）對(duì)細(xì)胞因子的作用：抑制多種炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，如TNF IL-

6、1、 IL-2、IL-6、IL-8抑制粘附分子表達(dá)影響效應(yīng)的發(fā)揮（3）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等。 粘附分子及趨化因子的表達(dá) 白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附 向炎癥部位的游走與滲出2.免疫抑制和抗過(guò)敏作用巨嗜細(xì)胞的吞噬和處理 ，淋巴細(xì)胞的識(shí)別 、淋巴母細(xì)胞的增殖 ；加速敏感動(dòng)物淋巴細(xì)胞的破壞和解體血中淋巴球人淋巴細(xì)胞移行至組織血中淋巴球；治療量抑制細(xì)胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)和異體器官移植的排斥反應(yīng)，也減輕一些自身免疫性疾病的癥狀；大劑量干擾體液免疫，抗體生成減少；消除免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng)。3. 抗毒作用： 提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力（1）穩(wěn)定溶酶體膜

7、而減少內(nèi)源性致熱源的釋放（2）抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的反應(yīng)性。4. 抗休克： 抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結(jié)果，也與以下因素有關(guān)：加強(qiáng)心肌收縮力，心輸出量；擴(kuò)張痙攣血管，降低血管對(duì)某些縮血管物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)；穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子myocardialdepressant factor，MDF）的形成。5. 血液、造血系統(tǒng)： 刺激骨髓造血機(jī)能 * 增高：紅細(xì)胞、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞(功能低下） * 降低：淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸和嗜堿白細(xì)胞。6. 中樞神經(jīng)： 興奮性提高， 可誘發(fā)精神失常。 * 精神病、癲癇患者慎用7. 其他作用： 增加胃酸與胃蛋白酶分泌，提高食欲，促進(jìn)消化。

8、* 大劑量誘發(fā)或加重潰瘍。抗炎作用機(jī)制基因效應(yīng) GC+胞漿內(nèi)GR 固醇類(lèi)-受體復(fù)合物 細(xì)胞核 復(fù)合物+糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分(GRE)或負(fù)性GRE（-GRE） 基因轉(zhuǎn)錄 mRNA或相關(guān)蛋白質(zhì)合成增加或減少 mRNA (-)GCGRGC-GRAP-1細(xì)胞因子合成炎癥-GREhsp90活化+GREmRNA (+)脂皮素1(+)PLA2(-)炎癥1.嚴(yán)重感染或炎癥A.嚴(yán)重急性感染 有效的抗菌藥物+皮質(zhì)激素、大劑量短期治療病毒性感染不用B.防止某些炎癥后遺癥 早期應(yīng)用小劑量【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】1. 替代療法 適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺危象和Addisons?。?、腦垂體前葉功能減退癥及腎上

9、腺次全切除術(shù)后。2. 嚴(yán)重感染 *原則上用于嚴(yán)重感染伴有敗血癥者，目的為消除對(duì)機(jī)體有害的炎癥和過(guò)敏反應(yīng)，緩解癥狀防止腦、心等重要器官的損害，利于病人度過(guò)危險(xiǎn)期。必須指出：* GC無(wú)抗菌作用，且降低機(jī)體的防御功能必須伍用足量的抗生素； * 病毒感染一般不用，無(wú)抗病毒作用，用后感染易擴(kuò)散； * 防止某些炎癥的后遺癥，避免粘連影響功能3.自身免疫性疾病、器官移植排斥及過(guò)敏性疾病A.自身免疫性疾病多發(fā)性皮肌炎 首選不單用，采用綜合隔日療法，從小劑量開(kāi)始B.過(guò)敏性疾病主要用腎上腺素受體激動(dòng)藥和抗組胺藥，GCs輔助治療C.器官移植排斥反應(yīng)與環(huán)胞素等免疫抑制劑合用臨床應(yīng)用4.抗休克治療感染中毒性休克 首選

10、在有效的抗菌藥物治療前提下，及早、短時(shí)間突擊使用大劑量過(guò)敏性休克 與首選藥腎上腺素合用低血容量性休克 補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)，合用超大劑量臨床應(yīng)用5.血液病急性淋巴細(xì)胞性白血病，再障、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥等6.局部應(yīng)用一般性皮膚病，濕疹、牛皮癬、接觸性皮炎等宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕松臨床應(yīng)用1.大劑量沖擊療法 用于嚴(yán)重中毒性休克及各種休克氫化可的松靜滴，首劑200-300mg，療程3-5d2.一般劑量長(zhǎng)期療法 結(jié)締組織病、腎病綜合征和頑固性支氣管哮喘中效潑尼松口服，顯效后逐漸減量直至最小維持量，療程612個(gè)月用法與療程用法與療程 3.小劑量替代療法 垂體前葉功能減退、腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后及

11、原發(fā)性、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全 一般維持量，可的松10-20mg/d4. 隔日療法：根據(jù)腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律性，將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予。5.局部應(yīng)用：用于皮膚病眼病，可用氫化考的松及潑尼松龍等【不良反應(yīng)】1.長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)（1）類(lèi)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征 脂類(lèi)代謝和水鹽代謝紊亂所致（2）消化系統(tǒng)并發(fā)癥 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，減弱胃粘膜 的保護(hù)作用（3）誘發(fā)或加重感染 免疫抑制作用，結(jié)核病患者并用抗結(jié)核藥（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 水鈉潴留，高血脂引起高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化（5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、抑制生長(zhǎng)發(fā)育等 促Pr 分解，抑合成，增加鈣磷排

12、泄（6）精神失常 【不良反應(yīng)】2.停藥反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 病因、表現(xiàn)、機(jī)制、預(yù)防不良反應(yīng)（2）反跳現(xiàn)象 機(jī)制：長(zhǎng)期大劑量使用GS反饋性地抑制垂體腎上腺皮質(zhì)軸致腎上腺皮質(zhì)萎縮所致。 對(duì)激素依賴(lài)病情未完全控制原病復(fù)發(fā)或惡化 停藥減量過(guò)快表現(xiàn)：惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克防治：緩慢停藥，連續(xù)應(yīng)用ACTH7天輕度：皮膚變薄肌肉萎縮痤瘡浮腫低血鉀高血壓精神癥狀重度：易于感染骨質(zhì)疏松糖尿病消化性潰瘍動(dòng)脈粥樣硬化停藥反應(yīng)糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)禁忌證病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）、嚴(yán)重精神病和癲癇，活動(dòng)性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥、嚴(yán)重高血壓、糖尿病孕婦

13、等。病情危急的適應(yīng)證，雖有禁忌證存在，仍不得不用，待危急情況過(guò)去后，盡早停藥或減量GS藥理作用與臨床應(yīng)用物質(zhì)代謝 抗炎 免疫抑制 抗毒 抗休克 其他保鈉排鉀脂肪分解蛋白質(zhì)分解升血糖嚴(yán)重感染或炎癥局部應(yīng)用自身免疫性疾病過(guò)敏性疾病抗休克血液病替代療法穩(wěn)定溶酶體膜穩(wěn)定肥大細(xì)胞增血管敏感性抑制巨噬細(xì)胞移行、成纖維細(xì)胞合成、磷脂酶A2活性干擾巨噬細(xì)胞減少淋巴細(xì)胞干擾補(bǔ)體作用耐受內(nèi)毒素減少致熱原改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜造血改變中樞興奮骨質(zhì)脫鈣GS藥理作用與不良反應(yīng)物質(zhì)代謝 抗炎 免疫抑制 抗毒 抗休克 其他保鈉排鉀脂肪分解蛋白質(zhì)分解升血糖誘發(fā)或加重感染神經(jīng)興奮骨質(zhì)疏松消化系統(tǒng)并發(fā)癥功能亢進(jìn)綜合征停藥反應(yīng)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥穩(wěn)定溶酶體膜穩(wěn)定肥大細(xì)胞增血管敏感性抑制巨噬細(xì)胞移行、成纖維細(xì)胞合成、磷脂酶A2活性干擾巨噬細(xì)胞減少淋巴細(xì)胞干擾補(bǔ)體作用耐受內(nèi)毒素減少致熱原改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜造血改變中樞興奮骨質(zhì)脫鈣鹽皮質(zhì)激素(Mineralocorticoids)醛固酮(aldosterone)：影響水鹽代謝，受腎素-血管緊張素(Renine-Angiotensin)調(diào)節(jié) 促皮質(zhì)素(Corticortropin, Adre