Lancet綜述_腎上腺皮質(zhì)功能減退癥

1、. .PAGE9 / NUMPAGES9前言腎上腺皮質(zhì)功能減退癥是一種可以危與生命的疾病，病因可為原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭或者下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸功能受損所致。臨床表現(xiàn)為糖皮質(zhì)激素分泌減少或者作用不足的癥狀，伴或不伴鹽皮質(zhì)激素和腎上腺源性雄激素缺乏的臨床表現(xiàn)。1855 年，托馬斯. 艾迪森第一次描述了腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的癥狀，包括虛弱、乏力、食欲減退、腹痛、體重減輕、直立性低血壓和嗜鹽；原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退還可伴有色素沉著。不論什么原因引起的腎上腺皮質(zhì)功能減退都是致命的，直到 1949 年出現(xiàn)了人工合成的糖皮質(zhì)激素，并用于替代治療。盡管發(fā)明了糖皮質(zhì)激素，是我們能夠治療此類疾病，

2、但是腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的診斷和治療仍存在爭(zhēng)議。腺皮質(zhì)功能減退流行病學(xué)根據(jù)發(fā)病機(jī)制不同，可分為原發(fā)性、繼發(fā)性和三發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退病因?yàn)槟I上腺皮質(zhì)病變。中樞性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥包括繼發(fā)性和三發(fā)性病變，由于促腎上腺皮質(zhì)激素（corticotropin，ACTH）分泌不足或者作用障礙。繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥主要因?yàn)榇贵w病變影響到 ACTH 合成和分泌，或者腎上腺對(duì) ACTH 不反應(yīng)。三發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退是由于來(lái)源于下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin-releasinghormone，CRH）、或者去氨酸加壓素（argininevaso

3、pressin，AVP）合成或者作用障礙，或者兩者兼有，從而抑制了皮質(zhì)醇分泌。20 世紀(jì) 60 年代年歐洲慢性原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退的發(fā)病率為 40-70 例 / 百萬(wàn)人，20 世紀(jì)末，達(dá)到 93-144 例 / 百萬(wàn)人，每年以 4.4-6 例 / 百萬(wàn)人新發(fā)病例的速度在增長(zhǎng)。20 世紀(jì)前半期，結(jié)核是導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能減退的最常見(jiàn)原因，后半世紀(jì)自身免疫性腎上腺皮質(zhì)功能減退上升為最主要原因。在過(guò)去的幾十年間，腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的發(fā)病率不斷增加，結(jié)核因素所占比重越來(lái)越小，自身免疫因素所占比重越來(lái)越大。1969 年 -2009 年間，共統(tǒng)計(jì) 615 例 Addisons 病患者，自身免疫因素占

4、82%，結(jié)核因素占 9%，其它原因 8%。女性發(fā)病率高于男性，任何年齡均可發(fā)病，但 30-50 歲為發(fā)病高峰。兒童原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退的類型和成人有著本質(zhì)不同；基因異常是更為常見(jiàn)的病因。1981 年 -2001 年，共 103 名兒童 Addisons 病患者，最常見(jiàn)原因?yàn)橄忍煨阅I上腺增生（congenitaladrenalhyperplasia，CAH），其它基因異常因素占 6%，自身免疫性因素僅占 13%。繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥比較常見(jiàn)，發(fā)病率高于原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。約為 150-280 例 / 百萬(wàn)人，女性多于男性。高峰在 60 歲左右。系統(tǒng)回顧和薈萃分析表明，成人非垂體

5、腫瘤患者接受頭顱照射后，垂體功能減退癥發(fā)病率為 0.66(95%CI0.55-0.76)，其中 ACTH 缺乏發(fā)病率為 0.22(0.15-0.30)。三發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥最常見(jiàn)原因?yàn)殚L(zhǎng)期攝入外源性糖皮質(zhì)激素，反饋抑制了下丘腦分泌 CRH 的功能。發(fā)病機(jī)制1. 原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥病因多種多樣。發(fā)達(dá)國(guó)家，80-90% 病例由自身免疫性腎上腺炎所致，可以單獨(dú)致?。?0%），也可是自身免疫性多分泌腺綜合癥的一部分（60%）。自身免疫性 Addisons 病主要是細(xì)胞介導(dǎo)的免疫機(jī)制破壞了腎上腺皮質(zhì)。21- 羥化酶抗體在 85% 的特發(fā)性原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥

6、患者檢測(cè)陽(yáng)性，而其它原因陽(yáng)性率非常低。此外，其它自身抗原，包括 17- 羥化酶和膽固醇側(cè)鏈裂解酶抗原，在自身免疫性 Addisons 病患者中被發(fā)現(xiàn)，這些患者同時(shí)伴有卵巢早衰。T 細(xì)胞和細(xì)胞免疫在自身免疫性 Addisons 病的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用，自身抗體的產(chǎn)生繼發(fā)于組織破壞。此外，關(guān)于自身免疫性 Addisons 病的幾個(gè)易感基因已經(jīng)檢測(cè)出來(lái)。除了 MHC 基因多態(tài)性 DR3-DQ2 和 DR4-DQ8 外，細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞抗原 4（CTL-4），酪氨酸磷酸酯酶蛋白非受體 -22 與 MHC-II 反式作用因子也與此相關(guān)?；谌蚪M基因篩查的可行性，也許不久的將來(lái)，新的易感基因

7、就可能被檢測(cè)出來(lái)。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥也可以是自身免疫性多分泌腺綜合征的一部分。自身免疫性多分泌腺綜合征 -I 型，也就是所謂的 APECED（自身免疫性多分泌腺病、念珠菌病、外胚層發(fā)育異常）綜合征，發(fā)病率比較低，常染色體陰性遺傳，主要是由于自身免疫調(diào)節(jié)基因突變（AIRE）。常見(jiàn)于薩丁尼亞、芬蘭和伊朗的猶太人，特征性表現(xiàn)為慢性皮膚黏膜念珠菌感染、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、甲狀旁腺功能減退、牙釉質(zhì)發(fā)育不全與指甲營(yíng)養(yǎng)不良，或者伴有 1 型糖尿病，與晚期出現(xiàn)的惡性貧血，INF-和 INF-抗體對(duì)于診斷 1 型自身免疫性多分泌腺綜合征的特異度和靈敏度都比較強(qiáng)，AIRE 基因突變出現(xiàn)在 95% 的病例

8、。2 型自身免疫性多分泌腺綜合征表現(xiàn)為，自身免疫性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥和自身免疫性甲狀腺炎，伴或者不伴有 1 型糖尿??；相較 1 型自身免疫性多分泌腺綜合征更為常見(jiàn)。多伴有其它自身免疫性疾病，女性多見(jiàn)，高峰年齡 40 歲左右。4 型自身免疫性多分泌腺綜合征相對(duì)比較少見(jiàn)，主要是自身免疫性 Addisons 病伴有一個(gè)或多個(gè)次要的自身免疫性疾病（比如，性腺功能減退、萎縮性胃炎、惡性貧血、腹部疾病、重癥肌無(wú)力、白癜風(fēng)、脫發(fā)與垂體炎），但是要排除典型的 1 型和 2 型自身免疫性多分泌腺綜合征主要的病變（慢性念珠菌病、甲狀旁腺功能減退、自身免疫性甲狀腺炎、1 型糖尿?。８腥拘约膊『退幬锘蛘咂渌蛞?/p>

9、可導(dǎo)致原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，其次是基因異常。其中腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良是一種 X- 連鎖隱性遺傳性疾病，男性發(fā)病率為 1 例 /20,000 人，主要由于 ABCD1(ATP-bindingcassette,subfamilyD,member1) 基因突變所致?；蛲蛔儗?dǎo)致正常的長(zhǎng)鏈脂肪酸不能進(jìn)入過(guò)氧化物酶體進(jìn)行- 氧化和降解。長(zhǎng)鏈脂肪酸在受累與的器官（中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸萊迪細(xì)胞和腎上腺皮質(zhì)）堆積是病變的原因。臨床表現(xiàn)為腦白質(zhì)脫髓鞘引起的神經(jīng)損傷和原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的癥狀，多出現(xiàn)在嬰幼兒期。腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良主要表現(xiàn)為兩種形式：病變?cè)谀X白質(zhì)（50% 病例，兒童早期發(fā)病，進(jìn)展迅速）和腎上

10、腺脊髓神經(jīng)病變（35% 病例，成人早期發(fā)病，進(jìn)展緩慢），后一種脫髓鞘病變僅發(fā)生于脊髓神經(jīng)和外周神經(jīng)。腎上腺皮質(zhì)功能減退癥可以為首發(fā)表現(xiàn)，如果年輕男性出現(xiàn)此癥狀，要警惕腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，測(cè)定血中長(zhǎng)鏈脂肪酸濃度進(jìn)一步明確?？沽字贵w綜合征的患者有時(shí)會(huì)出現(xiàn)雙側(cè)腎上腺出血，導(dǎo)致急性原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭。妊娠并發(fā)癥，抗磷脂抗體陽(yáng)性，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的動(dòng)脈和靜脈血栓?？赡苁枪铝⑿圆∽兓蛘吆喜⑵渌Y(jié)締組織病和惡性疾病。兒童原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退最常見(jiàn)的原因是 CAH，是一組常染色體隱性遺傳性疾病，主要是由于腎上腺皮質(zhì)合成皮質(zhì)醇過(guò)程中一些酶缺乏。最常見(jiàn)的是經(jīng)典型 21- 羥化酶缺乏癥，血清皮質(zhì)醇和醛固

11、酮水平低下，腎上腺源性雄激素合成增多。另外 11- 羥化酶、17- 羥化酶、17,20- 裂解酶、3- 羥基膽固醇脫氫酶與 P450 氧化酶缺乏也可致病。2. 中樞性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，主要是由于垂體病變導(dǎo)致 ACTH 合成和分泌減少?？梢允枪铝⑿?ACTH 缺乏，也可伴隨其它垂體激素缺乏。孤立性 ACTH 缺乏多是自身免疫性病變所致，常伴有其它自身免疫性分泌疾?。ㄈ缂谞钕傺?、1 型糖尿?。?。ACTH 缺乏基因病變，主要是由于編碼前阿黑皮素原（POMC）的基因發(fā)生突變從而導(dǎo)致功能喪失；前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶或者 1 型 Kexin 抑制劑基因突變，這些基因突變還

12、可引起早期嚴(yán)重肥胖；同樣 TPIT 和 T- 盒因子基因突變僅影響 ACTH 細(xì)胞前 POMC 的基因轉(zhuǎn)錄。三發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，主要是由于下丘腦病變引起 CRH 或 AVP 合成障礙，或者兩者兼有。長(zhǎng)期大劑量外源性糖皮質(zhì)激素，引起下丘腦 - 垂體 - 腎上腺（HPA）軸功能被抑制，是最常見(jiàn)原因。大多數(shù)病例中，HPA 軸功能完全恢復(fù)需要糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期緩慢撤退，達(dá) 9-12 月之久。與外源性糖皮質(zhì)激素作用一樣，Cushing 綜合征患者由于長(zhǎng)期高水平皮質(zhì)醇抑制了 HPA 軸功能，疾病治愈之后，HPA 軸尚未恢復(fù)，因此早期可以出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退的癥狀。引起腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的藥物包括米

13、非司酮、糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑、抗精神病藥與抗抑郁藥，通過(guò)損壞糖皮質(zhì)激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致靶組織對(duì)糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生抵抗。病理生理與臨床表現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)分為三個(gè)帶，在良好反饋機(jī)制調(diào)控下分泌不同的激素。醛固酮是由最外側(cè)腎上腺球狀帶合成的。主要受腎素 - 血管緊素系統(tǒng)（RASS）和細(xì)胞外鉀離子濃度調(diào)控；因此在繼發(fā)性和三發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退時(shí)醛固酮合成不受影響。皮質(zhì)醇主要在腎上腺束狀帶合成，受垂體前葉分泌的 ACTH 調(diào)控，而 ACTH 又受下丘腦分泌的神經(jīng)肽 CRH 和 AVP 調(diào)控。正常人群中，皮質(zhì)醇分泌呈脈沖式，血清中皮質(zhì)醇水平呈晝夜節(jié)律性波動(dòng)，高峰在清晨（06:00-08:00），低谷在午夜。腎上腺源

14、性雄激素、雄烯二酮、脫氫表雄酮與其硫酸酯在側(cè)腎上腺網(wǎng)狀帶合成。脫氫表雄酮與其硫酸酯水皮呈現(xiàn)為年齡相關(guān)性，新生兒期水平最高，持續(xù)幾個(gè)月后開(kāi)始下降，6-10 歲時(shí)開(kāi)始持續(xù)上升，此時(shí)稱為腎上腺功能初現(xiàn)。這兩種激素水平 30 歲時(shí)達(dá)到高峰；從 50 歲（腎上腺機(jī)能停滯）開(kāi)始穩(wěn)步下降，70 歲時(shí)，濃度僅為高峰時(shí) 10-20% 左右。脫氫表雄酮硫酸酯隨年齡增加進(jìn)行性下降，不能簡(jiǎn)單認(rèn)為是腎上腺分泌不足所致，這是因?yàn)檠迤べ|(zhì)醇水平持續(xù)恒定，甚至隨著年齡增加有輕微升高。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥臨床表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)激素缺乏（醛固酮、皮質(zhì)醇和雄激素）的相關(guān)癥狀；可有伴隨的自身免疫性疾病的臨床表現(xiàn)。大多數(shù)臨床癥狀具

15、有非特異性，因此常被延遲診斷和治療。伴有腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的 1 型糖尿病患兒，經(jīng)常出現(xiàn)低血糖，每日胰島素的需求量減少，血糖控制惡化。慢性原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的特異性臨床表現(xiàn)為皮膚色素沉著，主要出現(xiàn)在皮膚皺褶處（肘部、指關(guān)節(jié)、掌紋、口唇與頰粘膜）。主要由于血液中高濃度 ACTH 刺激了皮膚中黑皮質(zhì)素 -1 受體所致。從篩查出早期代紊亂，到腎上腺皮質(zhì)功能減退癥狀出現(xiàn)，可以經(jīng)歷很多年，即使存在高水平的血清特異性抗體滴度和 ACTH。自身免疫性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥中，免疫損傷機(jī)制最先累與的是球狀帶，可能原因?yàn)榍驙顜П绕渌鼉蓚€(gè)帶要薄，容易受到免疫損傷的攻擊。這也就是為什么自身免疫性腎上腺損傷早

16、期就可以出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能衰竭，特征性表現(xiàn)低醛固酮、高腎素活性，繼而皮質(zhì)醇水平出現(xiàn)進(jìn)行性下降，由最初壓力應(yīng)激反應(yīng)時(shí)分泌不足，到血清皮質(zhì)醇水平明顯降低。繼發(fā)性和三發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥僅顯示為皮質(zhì)醇缺乏（醛固酮和腎上腺雄激素的分泌功能被保留）的臨床表現(xiàn)；還會(huì)伴隨一些原發(fā)疾病的癥狀。由于 ACTH 水平不高，因此不會(huì)出現(xiàn)皮膚色素沉著，由于 AVP 不適當(dāng)分泌增加可以導(dǎo)致低鈉血癥和血容量增加。還可出現(xiàn)部分垂體前葉激素分泌缺乏的臨床表現(xiàn)。腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者可以最先以腎上腺危象就診。臨床表現(xiàn)為嘔吐、腹痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛與嚴(yán)重的低血壓和低血容量性休克。危象出現(xiàn)多是生理應(yīng)激所致，如手術(shù)、創(chuàng)傷或者合并

17、感染。腎上腺功能減退癥的診斷診斷腎上腺功能減退癥的目的有三個(gè)：一是明確不適當(dāng)?shù)牡退狡べ|(zhì)醇分泌；二是明確腎上腺功能減退是原發(fā)性的還是中樞性的；三是描述潛在的病理生理機(jī)制。無(wú)論病變?cè)颍I上腺皮質(zhì)功能減退癥診斷主要依據(jù)血清低水平皮質(zhì)醇引起的相應(yīng)臨床表現(xiàn)。目前用于診斷的興奮試驗(yàn)主要是測(cè)定血清總的皮質(zhì)醇濃度，大多數(shù)情況下與具有生物學(xué)活性的血清游離皮質(zhì)醇水平是相關(guān)的，但并不是適合所有的情況?？诜茉兴幓蛘呷焉锲陂g血清皮質(zhì)醇結(jié)合蛋白的濃度增加，導(dǎo)致假性正常的皮質(zhì)醇水平。相反，如果病人患有肝硬化，血清皮質(zhì)醇結(jié)合蛋白濃度比較低，從而皮質(zhì)醇升高假陽(yáng)性結(jié)果。血清游離皮質(zhì)醇的測(cè)定可以提供一些額外信息，盡管這種測(cè)量

18、方法不能普與；唾液皮質(zhì)醇測(cè)定也是一個(gè)比較不錯(cuò)的選擇。正常人群，清晨時(shí)血清皮質(zhì)醇濃度最高，275-555nmol/L（100-200pg/L）。如果清晨血清皮質(zhì)醇濃度低于 80nmol/L（30ug/L），強(qiáng)烈提示腎上腺皮質(zhì)功能減退。相反，如果胰島素低血糖刺激試驗(yàn)或者 CRH 刺激試驗(yàn)血清皮質(zhì)醇水平高于 415nmol/L(150ug/L), 則提示皮質(zhì)醇分泌正常。進(jìn)行刺激試驗(yàn)測(cè)定血清皮質(zhì)醇和 ACTH 的濃度可以鑒別出大多數(shù)原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者。同樣，早晨唾液皮質(zhì)醇濃度大于 16nmol/L(5.8ug/L) 排除腎上腺皮質(zhì)功能減退癥；小于 5nmol/L(1.8ug/L) 提示腎上

19、腺皮質(zhì)功能減退癥的可能性非常大。這種檢測(cè)方法可以用來(lái)篩選腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的患者，但不能作為唯一的確診試驗(yàn)。尿游離皮質(zhì)醇測(cè)定并不有助于腎上腺皮質(zhì)功能減退的診斷，主要是因?yàn)榧词垢退降哪蛴坞x皮質(zhì)醇對(duì)診斷也無(wú)益。測(cè)定血清 ACTH 濃度有助于區(qū)分原發(fā)性或者中樞性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。同時(shí)測(cè)定血清皮質(zhì)醇和 ACTH 的濃度既可以明確腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的診斷，還可以明確病因。正常人群，雙位點(diǎn)化學(xué)發(fā)光法測(cè)定的 8 點(diǎn)的血清 ACTH 濃度為 4.5-12.0pmol/L(20-52ng/L)。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，08:00 點(diǎn)血清 ACTH 水平升高，同時(shí)伴有升高的腎素水平或腎素活性增強(qiáng)、

20、低醛固酮血癥、低鈉血癥和高鉀血癥。相反，繼發(fā)性或者三發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者血清 ACTH 水平很低或者正常低限。血清腎素和醛固酮水平一般不受影響，但是長(zhǎng)期的 ACTH 缺乏也會(huì)引起鹽皮質(zhì)激素缺乏。自身免疫性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者，首先出現(xiàn)血清腎素水平升高，繼而 ACTH 升高和醛固酮水平下降。標(biāo)準(zhǔn)劑量的 ACTH 興奮試驗(yàn)診斷腎上腺皮質(zhì)功能減退癥安全、準(zhǔn)確、可靠。給予藥理學(xué)劑量外源性 ACTH1-24（250ug）進(jìn)行興奮試驗(yàn)，和天然的含有 39 個(gè)氨基酸的 ACTH 生物學(xué)活性相當(dāng)。靜脈或者肌肉注射，分別于注射前和注射后 30、60 分鐘測(cè)定血清皮質(zhì)醇濃度。興奮后皮質(zhì)醇峰值大于 50

21、0nmol/L(180ug/L) 定義為正常。下丘腦或者垂體損傷后的 4-6 周不適宜進(jìn)行此興奮試驗(yàn)，因?yàn)槟I上腺皮質(zhì)可能對(duì)外源性 ACTH 過(guò)度反應(yīng)，導(dǎo)致出現(xiàn)血清皮質(zhì)醇假性正常。部分腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量 ACTH 興奮試驗(yàn)反應(yīng)正常，這是因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)藥理劑量的 ACTH 足以興奮腎上腺分泌皮質(zhì)醇，部分研究建議使用小劑量興奮試驗(yàn) (1ug 或者 500ng/1.73m2) 以增加敏感性。與標(biāo)準(zhǔn)劑量興奮試驗(yàn)相比，靈敏度和特異度更高，但是技術(shù)細(xì)節(jié)有可能會(huì)影響其準(zhǔn)確性。因此，對(duì)于輕度原發(fā)性或者近期（4-6 周）出現(xiàn)的中樞性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者可以推薦小劑量 ACTH 興奮試驗(yàn)。外源性 AC

22、TH 延長(zhǎng)興奮試驗(yàn)用來(lái)鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性或者三發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。原發(fā)性病變，腎上腺對(duì)于外源性 ACTH 沒(méi)有反應(yīng)，繼發(fā)性或者三發(fā)性病變，ACTH 持續(xù)刺激后腎上腺可以有反應(yīng)。進(jìn)行延長(zhǎng)試驗(yàn)時(shí)，250ugACTH 連續(xù)靜脈滴注 8 小時(shí)以上，或者連續(xù) 2-3 天滴注，時(shí)間超過(guò) 24 小時(shí)；血清皮質(zhì)醇、24 小時(shí)尿皮質(zhì)醇和 17- 羥皮質(zhì)醇分別在試驗(yàn)前和靜脈滴注后測(cè)定。如果懷疑繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退，還可以進(jìn)行胰島素耐量試驗(yàn)，尤其懷疑新近出現(xiàn) ACTH 缺乏的患者。此實(shí)驗(yàn)可以用來(lái)評(píng)估 HPA 軸完整性，是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。此外，此試驗(yàn)還可以用來(lái)評(píng)估生長(zhǎng)激素的儲(chǔ)備功能。然而，有心血管疾病或者既往

23、有心血管疾病發(fā)作史的患者不推薦進(jìn)行此試驗(yàn)，而且試驗(yàn)時(shí)要予以嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)。胰島素（0.10-0.15U/kg）靜脈注射后誘發(fā)出低血糖，每 30 分鐘測(cè)定一次血清皮質(zhì)醇濃度，至少監(jiān)測(cè) 120 分鐘。CRH 興奮試驗(yàn)主要用來(lái)評(píng)估垂體 ACTH 的儲(chǔ)備功能?？梢杂脕?lái)鑒別繼發(fā)性和三發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，盡管區(qū)分病因?qū)τ谥委熞饬x不大。試驗(yàn)要求靜脈滴注 CRH（1ug/kg，最大劑量 100ug）, 同時(shí)測(cè)定基線時(shí)血清皮質(zhì)醇、ACTH 水平，刺激后每 15 分鐘測(cè)定一次，1 小時(shí)后每 30 分鐘測(cè)定一次，直到 2 小時(shí)結(jié)束。繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的患者 ACTH 反應(yīng)很輕或者無(wú)反應(yīng)，而三發(fā)性腎上腺皮質(zhì)

24、功能減退癥患者 ACTH 出現(xiàn)過(guò)度、持久的反應(yīng)。我們沒(méi)有強(qiáng)調(diào)任何一個(gè)試驗(yàn)，包括胰島素耐量試驗(yàn)，可以準(zhǔn)確地對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能減退癥病因進(jìn)行分類。由于健康人群也可以出現(xiàn)輕度的異常應(yīng)答，因此輕度的繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥很容易被漏診。根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行診斷比較可行，如果出現(xiàn)持續(xù)腎上腺皮質(zhì)功能減退的癥狀，這類患者應(yīng)該重新進(jìn)行評(píng)估。自身免疫性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的診斷是基于腎上腺皮質(zhì)自身抗體出現(xiàn)、影像學(xué)顯示腎上腺正常大小或者體積變小、其它自身免疫性疾病的出現(xiàn)，而且排除其它原因?qū)е碌哪I上腺皮質(zhì)功能減退癥后方可診斷。新近發(fā)生的自身免疫性腎上腺炎患者 90% 出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)抗體和 21- 羥化酶抗體陽(yáng)性。此外，

25、其它一些類固醇合成酶自身抗體（P450scc,P450c17）和類固醇合成細(xì)胞自身抗體可以在一些患者中出現(xiàn)，這些自身抗體可以作為卵巢早衰的預(yù)測(cè)因子。男性患者如果沒(méi)有伴隨其它自身免疫性疾病，且自身抗體檢測(cè)陰性，這時(shí)應(yīng)該進(jìn)行腎上腺 CT 掃描。發(fā)展中國(guó)家和外來(lái)移民的人群中結(jié)核性腎上腺炎應(yīng)該作為一個(gè)鑒別診斷，病變?cè)缙谀I上腺 CT 顯示為增生性改變，晚期可以出現(xiàn)點(diǎn)狀鈣化。腎上腺皮質(zhì)功能減退癥比較少見(jiàn)的原因有雙側(cè)腎上腺淋巴瘤、腎上腺轉(zhuǎn)移癌與腎上腺實(shí)性病變（如結(jié)節(jié)病、淀粉樣變性、血色?。@些疾病可以通過(guò)腎上腺 CT 掃描發(fā)現(xiàn)。如果懷疑中樞性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，應(yīng)該進(jìn)行下丘腦和垂體區(qū)域 MRI 掃描?？?/p>

26、以發(fā)現(xiàn)垂體瘤、顱咽管瘤、腦膜瘤、轉(zhuǎn)移瘤、結(jié)節(jié)病浸潤(rùn)、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥或者其它肉芽腫性疾病。如果腎上腺皮質(zhì)自身抗體陽(yáng)性，那么就不必進(jìn)行影像學(xué)檢查。治療腎上腺皮質(zhì)功能減退癥有潛在的生命危險(xiǎn)。一經(jīng)診斷就應(yīng)該開(kāi)始治療，如果已經(jīng)出現(xiàn)腎上腺危象，應(yīng)該更早期進(jìn)行治療。對(duì)患者與其家屬進(jìn)行教育，這是治療慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥中非常重要的一部分。他們應(yīng)該明白長(zhǎng)期替代治療的重要性，應(yīng)該懂得應(yīng)激狀態(tài)下糖皮質(zhì)激素劑量需要增加，且明白不論進(jìn)行任何手術(shù)都要告知其科醫(yī)生。此外，他們應(yīng)該準(zhǔn)備氫化可的松針劑，知道何時(shí)如何注射氫化可的松。腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的患者應(yīng)該予以氫化可的松替代治療（如果沒(méi)有氫化可的松，可以用醋

27、酸可的松代替），它是糖皮質(zhì)激素替代治療中最符合生理學(xué)特點(diǎn)的治療模式。推薦劑量為每日 10-12mg/m?；可以分 2-3 次 / 日給藥，早晨給予日總量的 1/2-2/3。氫化可的松治療的患者中，發(fā)現(xiàn)骨密度有輕度下降，可能和服用了高于推薦劑量的氫化可的松相關(guān)，生活質(zhì)量受到一定影響。避免長(zhǎng)期服用人工合成的糖皮質(zhì)激素，如潑尼松龍、潑尼松和地塞米松，長(zhǎng)期服用這些藥物后，會(huì)出現(xiàn)慢性糖皮質(zhì)激素過(guò)多的癥狀和體征。最近，有一種氫化可的松劑型能夠使得激素持久穩(wěn)定釋放入血，目前仍在臨床試驗(yàn)階段。睡前口服一片，清晨血中氫化可的松水平達(dá)到生理性高峰，白天血清皮質(zhì)醇濃度處于一種更為穩(wěn)定的狀態(tài)。研發(fā)這種一天一次、具有雙

28、重釋放功效的氫化可的松片劑，目的使血清中皮質(zhì)醇水平達(dá)到其晝夜生理節(jié)律。和傳統(tǒng)劑型相比較，這種治療方案可以改善心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善血糖控制，提高生活質(zhì)量，更為重要的是改善了腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者的預(yù)后。由于缺乏客觀的指標(biāo)來(lái)評(píng)估替代治療的劑量是否合適，科醫(yī)生主要是根據(jù)臨床癥狀和體征來(lái)明確替代劑量不足或者過(guò)量，并相應(yīng)的調(diào)整激素的替代劑量，以避免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。為避免鈉鹽流失、血容量縮減與高鉀血癥出現(xiàn)，有必要給予原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者鹽皮質(zhì)激素替代治療。通常每日清晨口服氟氫可的松 0.05-0.20mg 即可。根據(jù)血壓水平、血鈉、血鉀、血清腎素活性的濃度調(diào)整氟氫可的松的劑量。夏季，氟氫

29、可的松劑量適當(dāng)增加，尤其是患者暴露在高于 29C 的高溫。繼發(fā)性和三發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者，不需進(jìn)行鹽皮質(zhì)激素替代治療，但根據(jù)情況替代相對(duì)缺乏的垂體前葉激素。女性體雄激素主要來(lái)源于腎上腺皮質(zhì)，以脫氫表雄酮與其硫酸鹽形式存在。予以脫氫表雄酮替代治療可以改善腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者的情緒和一般狀況。鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素已經(jīng)達(dá)到合適劑量，一般健康狀態(tài)仍不佳的患者可以考慮脫氫表雄酮替代治療。每日清晨口服 25-50mg 足以維持脫氫表雄酮水平在正常圍。治療過(guò)程中應(yīng)監(jiān)測(cè)脫氫表雄酮硫酸鹽的濃度（目標(biāo)值為健康青年人群中等水平即可），女性患者還應(yīng)該與時(shí)報(bào)告出現(xiàn)的任何雄激素副作用。經(jīng)典型 CAH 治療，

30、不僅要補(bǔ)足糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素預(yù)防腎上腺危象發(fā)生，而且還要抑制垂體前葉過(guò)多 ACTH 分泌，防止產(chǎn)生過(guò)量腎上腺雄激素。兒童期，每日予以 10-15mg/m? 的氫化可的松，分 3 次給藥，腎上腺雄激素分泌即可達(dá)到滿意控制；新生兒期可能需求量更大些。由于用藥總量已經(jīng)超過(guò)皮質(zhì)醇的生理分泌劑量，因此應(yīng)該嚴(yán)密觀察是否出現(xiàn)醫(yī)源性 Cushings 綜合征的體征。通過(guò)監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)速率、骨骼成熟度、體重增量、血清中 17- 羥孕酮和 08:00 時(shí)雄烯二酮濃度，來(lái)評(píng)估治療效果。醛固酮分泌受損的經(jīng)典 CAH 患者應(yīng)該予以鹽皮質(zhì)激素替代治療。腎上腺危象是危與生命的緊急狀態(tài)，經(jīng)常發(fā)生在標(biāo)準(zhǔn)替代治療的腎上腺皮質(zhì)功能減

31、退癥患者，需要與時(shí)處理。通過(guò)對(duì) 4 個(gè)國(guó)家的 840 名 Addisons 病患者進(jìn)行郵遞的方法進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)每年有 8% 的患者因?yàn)槟I上腺危象需要住院治療。腎上腺危象初始治療包括糾正低血壓、電解質(zhì)紊亂和皮質(zhì)醇缺乏的狀態(tài)。立即予以 100mg 氫化可的松靜脈注射，持續(xù)心電監(jiān)護(hù)的情況下予以生理鹽水快速水化，給予 100-200mg 氫化可的松之后，予以 5% 葡萄糖 24 小時(shí)持續(xù)靜脈輸注；或者氫化可的松每 6 小時(shí)靜脈或者肌肉注射一次，劑量大于 50-100mg, 根據(jù)年齡和體表面積調(diào)整劑量。氫化可的松每日 50mg 或者大于 50mg, 原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的患者應(yīng)該停用氟氫可的松或者

32、減量，因?yàn)檫@個(gè)劑量的氫化可的松相當(dāng)于 0.1mg 的氟氫可的松。一旦患者病情穩(wěn)定，靜脈氫化可的松的劑量應(yīng)該減量，逐漸被口服替代，確定維持劑量。特殊類型的腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的診斷和治療1. 危重患者的腎上腺皮質(zhì)功能減退癥腎上腺皮質(zhì)功能減退癥在重癥患者中也比較常見(jiàn)，敗血癥、重癥肺炎、成人呼吸窘迫綜合癥、外傷、HIV 感染或者依托咪酯治療后的患者合并腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的報(bào)道越來(lái)越多。可能和腎上腺、垂體與下丘腦的結(jié)構(gòu)破壞有關(guān)；然而，有許多病情嚴(yán)重的患者出現(xiàn) HPA 軸可逆性損傷。導(dǎo)致危重患者出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的病理生理機(jī)制還不明確；不過(guò)應(yīng)該是皮質(zhì)醇分泌減少和糖皮質(zhì)激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受損雙重機(jī)制

33、受影響。促炎細(xì)胞因子競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合 ACTH 受體，誘導(dǎo)組織對(duì)糖皮質(zhì)激素抵抗。糖皮質(zhì)激素缺乏的情況下，細(xì)胞質(zhì)中的糖皮質(zhì)激素受體（GR）和熱休克蛋白（HSP）、免疫因子結(jié)合在一起，作為復(fù)合物的一部分而存在著。當(dāng)和配體結(jié)合后，受體發(fā)生構(gòu)象改變，從伴侶蛋白中解離出來(lái)，進(jìn)入細(xì)胞核，和抗炎或者促炎基因啟動(dòng)子區(qū)域的正性或負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件相結(jié)合。GR 能夠抑制促炎基因的表達(dá)，這種作用獨(dú)立于 DNA 之外，通過(guò)相互干擾轉(zhuǎn)錄因子 p65 而發(fā)揮作用，P65 是核因子B（NF-B）的亞單位。這種相互作用抑制 p65-p50 異源二聚體移位進(jìn)入細(xì)胞并在細(xì)胞發(fā)揮作用。糖皮質(zhì)激素能夠通過(guò)非基因作用誘導(dǎo)抗炎作用。膜結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體可以在數(shù)分鐘激活激酶通