藥物代謝動(dòng)力學(xué)理論和案例講解

1、藥物代謝動(dòng)力學(xué)理論和案例講解pharmacology DrugBodypharmacodynamicspharmacokinetics藥代動(dòng)力學(xué)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，構(gòu)效關(guān)系機(jī)體對(duì)藥物的處置藥物體內(nèi)過(guò)程示意圖 藥物的體內(nèi)過(guò)程（吸收、分布、代謝、排泄 ) 用數(shù)學(xué)的方法描述藥物在機(jī)體內(nèi)的量變規(guī)律（c-t） 研究?jī)?nèi)容意 義 揭示機(jī)體對(duì)藥物的處置規(guī)律，為臨床安全、合理用藥提供依據(jù)和參考 指導(dǎo)新制劑的設(shè)計(jì)或改造，也可為設(shè)計(jì)新的先導(dǎo)化合物提供理論依據(jù)第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式二、影響藥物通過(guò)細(xì)胞膜的因素1)濾過(guò)2)簡(jiǎn)單擴(kuò)散3)載體轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 易化擴(kuò)散 一、藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式 藥物分

2、子借助于流體靜壓或滲透壓隨體液通過(guò)細(xì)胞膜的水性信道，由細(xì)胞膜的一側(cè)到達(dá)另一側(cè)稱為濾過(guò)，是一種被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式 水溶性物質(zhì)通過(guò)細(xì)胞膜的方式濾 過(guò) 簡(jiǎn)單擴(kuò)散非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過(guò)細(xì)胞膜稱簡(jiǎn)單擴(kuò)散 藥物以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式通過(guò)細(xì)胞膜的速度與藥物的脂溶性和膜兩側(cè)藥物濃度差成正比與膜兩側(cè)藥物濃度差 藥物的解離度有關(guān)離子障易解離，難擴(kuò)散；難解離，易擴(kuò)散 簡(jiǎn)單擴(kuò)散解離方程 HA H+ + A- H+A- HA對(duì)于弱酸性藥物 =10pH-pKa 對(duì)于弱堿性藥物 = 10pKa -pH A- HA BH+ B=Ka 簡(jiǎn)單擴(kuò)散體液pH值對(duì)弱酸或弱堿性藥物解離的影響 圖示意 義簡(jiǎn)

3、單擴(kuò)散 膜兩側(cè)藥物濃度差 解離度 pH值脂溶性 藥物借助于細(xì)胞膜上的一些特殊的跨膜蛋白進(jìn)行細(xì)胞膜兩側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)，在一側(cè)與藥物結(jié)合，到另一側(cè)將藥物釋出，這種轉(zhuǎn)運(yùn)方式稱為載體轉(zhuǎn)運(yùn) 有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散兩種方式，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)需要消耗能量，而易化擴(kuò)散則不需要能量 載體轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物以簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式通過(guò)細(xì)胞膜時(shí)，除了受藥物的解離度和體液pH影響外，轉(zhuǎn)運(yùn)速度還符合Fick定律通透量(單位時(shí)間分子數(shù))=(C1-C2 ) 血流量的改變二、影響藥物通過(guò)細(xì)胞膜的因素面積通透系數(shù) 厚度 藥物主要以濾過(guò)、簡(jiǎn)單擴(kuò)散、載體轉(zhuǎn)運(yùn)三種方式跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 簡(jiǎn)單擴(kuò)散速度的決定因素是藥物的脂溶性 載體轉(zhuǎn)運(yùn)是一些與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)構(gòu)類(lèi)似的藥物的重要轉(zhuǎn)運(yùn)方式

4、 小 結(jié) 又稱ADME過(guò)程，即包括藥物的吸收（Absorption）、分布（ Distribution ）、代謝（Metabolism）和排泄（ Excretion ）過(guò)程第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程 一、吸收（ Absorption ） 藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程稱為吸收 不同給藥途徑有不同的藥物吸收過(guò)程和特點(diǎn)最常用的給藥途徑大多數(shù)藥物在胃腸道內(nèi)是以簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式被吸收的很多因素可影響胃腸道對(duì)藥物的吸收 (一)、口服首關(guān)消除（first pass elimination) 從胃腸道吸收入門(mén)靜脈系統(tǒng)的藥物在到達(dá)全身血循環(huán)前必須先通過(guò)肝臟，如果肝臟對(duì)其代謝能力很強(qiáng)或由膽汁排泄的量大，則使進(jìn)入全身血

5、循環(huán)的有效藥物量明顯減少，這種作用稱為首關(guān)消除，也稱首關(guān)代謝或首關(guān)效應(yīng) 有的藥物在被吸收進(jìn)入腸壁細(xì)胞內(nèi)而被代謝一部分也屬首關(guān)消除 胃腸道外給藥時(shí)，在到達(dá)作用部位或靶器官前可在肺內(nèi)排泄或代謝一部分藥物，這也是一種首關(guān)消除IntestineGut wallPortal veinLiverTo fecesMetabolismTo systemic circulationDrugMetabolismBreak down首關(guān)消除高時(shí)，生物利用度低，機(jī)體可利用的有效藥物量少舌下給藥及直腸給藥可不同程度地避免首關(guān)效應(yīng)首關(guān)消除（first pass elimination)肺泡表面積很大，肺血流量豐富，使藥物

6、能迅速吸收，且吸收后直接進(jìn)入血循環(huán)，可避免肝的首關(guān)效應(yīng)和胃腸道的破壞治療性氣體容易氣化的藥物氣霧劑 (二)、吸入 (三)、局部用藥 藥物經(jīng)皮膚、眼、鼻、咽喉、陰道和直腸等部位吸收，既可產(chǎn)生局部作用，也可產(chǎn)生全身作用，由于這些給藥方式均可不同程度地避免首關(guān)效應(yīng)，并適于不便口服者使用，因此成為藥劑學(xué)研究的新方向硝酸甘油 殺蟲(chóng)藥（噴灑農(nóng)藥） 舌下粘膜滲透能力強(qiáng)，藥物吸收迅速，給藥方便，流經(jīng)舌下粘膜的血液經(jīng)舌靜脈進(jìn)入頸內(nèi)靜脈，可繞過(guò)肝的首關(guān)效應(yīng) 許多口服首關(guān)效應(yīng)強(qiáng)或在胃腸道中易降解的藥物，如硝酸甘油、鹽酸異丙腎上腺素等舌下給藥生物利用度顯著提高 (四)、舌下給藥 (五)、注射給藥?kù)o脈注射：無(wú)吸收過(guò)程，

7、快速、危險(xiǎn)肌內(nèi)注射：吸收快，吸收程度可與靜注相當(dāng)皮下與皮內(nèi)注射：吸收慢，延時(shí)，胰島素其它部位注射：動(dòng)脈內(nèi)注射、鞘內(nèi)注射小結(jié)本小節(jié)主要討論了不同給藥途徑的藥物吸收過(guò)程和特點(diǎn)是生物藥劑學(xué)研究的主要內(nèi)容這些給藥途徑為口服、吸入、局部用藥、舌下給藥及注射給藥 藥物吸收后從血循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個(gè)部位和組織的過(guò)程稱為分布 影響藥物體內(nèi)分布的因素有藥物與血漿蛋白的結(jié)合率、器官血流量、藥物與組織的親和力、體液的pH值和藥物的理化性質(zhì)及血腦屏障、胎盤(pán)屏障等因素 二、分布（ Distribution ）結(jié)合反應(yīng)：Drug+Protein DP 結(jié)合蛋白：白蛋白，-酸性糖蛋白等在實(shí)際工作中，血漿蛋白結(jié)合率常以在一定藥物

8、濃度下結(jié)合反應(yīng)達(dá)平衡時(shí)的結(jié)合藥量與總藥量的比值表示： 結(jié)合率= 100% (一)、血漿蛋白結(jié)合率與蛋白結(jié)合的藥物量總藥量 藥物進(jìn)入體內(nèi)后與血漿中的蛋白結(jié)合，而發(fā)揮作用的是游離狀態(tài)的藥物。結(jié)合型藥物是藥物在血液中的一種暫時(shí)貯存形式 藥物與血漿蛋白結(jié)合特異性低，合并用藥可能發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性置換，對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥有積極意義 華法林和保泰松 (一)、血漿蛋白結(jié)合率 (二)、器官血流量 藥物由血液向器官組織的分布速度主要決定于該組織器官的血流量和膜的通透性，如肝、腎、肺等血流豐富的器官藥物分布較快 吸收的藥物首先向血流豐富的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移，這種現(xiàn)象稱為藥物在體內(nèi)的再分布。如靜注硫噴妥鈉

9、藥物對(duì)某些組織細(xì)胞成分具有特殊的親和力，使藥物的分布具有一定的選擇性，這是藥物作用部位具有選擇性的重要原因。 多數(shù)情況下，藥物和組織的結(jié)合是藥物在體內(nèi)的一種貯存方式 有的藥物與組織可發(fā)生不可逆結(jié)合而引起毒性反應(yīng) 四環(huán)素 (三)、組織細(xì)胞結(jié)合器官的血流量決定藥物由血液向器官組織的分布速度組織細(xì)胞結(jié)合（即藥物對(duì)組織細(xì)胞的親和力）決定藥物由血液向器官組織的分布程度 生理情況下細(xì)胞外液pH值為7.4 (偏堿)；細(xì)胞內(nèi)液的pH值為7.0 (偏酸，中性)，弱酸性藥物在較堿的細(xì)胞外液中解離增多，促進(jìn)其由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，弱堿性藥物則相反 臨床應(yīng)用：搶救巴比妥類(lèi)藥物中毒 (四)、體液的pH和藥物的解離度血腦

10、屏障（blood-brain barrier) 腦組織內(nèi)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連，內(nèi)皮細(xì)胞之間無(wú)間隙，且毛細(xì)血管外表面幾乎均為星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍，這種特殊結(jié)構(gòu)形成了血漿與腦脊液之間的屏障。 只有脂溶性高的藥物才能通過(guò) 炎癥可改變血腦屏障的通透性 (五)、體內(nèi)屏障胎兒毛細(xì)血管內(nèi)皮對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的選擇性脂溶度、分子大小是主要影響因素 (MW 600易通過(guò)；1000 不能) 母血pH = 7.44; 胎血。弱堿性藥物在胎血內(nèi)易離解 胎盤(pán)有代謝（如氧化）藥物的功能 轉(zhuǎn)運(yùn)方式和其它細(xì)胞相同：簡(jiǎn)單擴(kuò)散 大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒胎盤(pán)屏障（placenta barrier） (五)、體內(nèi)屏障 血眼屏障 (blood

11、-eye barrier)吸收入血的藥物在房水、晶狀體和玻璃體等組織的濃度遠(yuǎn)低于血液，此現(xiàn)象是由血眼屏障所致脂溶性或小分子藥物易通過(guò)血眼屏障 (五)、體內(nèi)屏障小結(jié)本小節(jié)主要討論了影響藥物體內(nèi)分布的因素藥物的血漿蛋白結(jié)合：結(jié)合型藥物是藥物在血液中的一種暫時(shí)貯存形式器官血流量決定藥物由血液向器官組織的分布速度藥物與組織的親和力決定藥物由血液向器官組織的分布程度體液的pH值和藥物的理化性質(zhì)體內(nèi)屏障包括血腦屏障、胎盤(pán)屏障及血眼屏障藥物作為一種異物進(jìn)入體內(nèi)后，機(jī)體要?jiǎng)訂T各種機(jī)制使藥物發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，即藥物的轉(zhuǎn)化(transformation)或稱生物轉(zhuǎn)化又稱藥物代謝(metabolism)，使藥物從體

12、內(nèi)消除。代謝是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑 三、代謝（ Metabolism） 藥物經(jīng)代謝后多數(shù)使藥物失去活性，也有一部分使無(wú)活性藥物活化 藥物代謝產(chǎn)物的極性一般都比原藥物大，使腎小管中重吸收也相應(yīng)降低，促使藥物從體內(nèi)排出 (一)、藥物代謝的作用 肝臟含有大量代謝活性酶，又具有血流量高的特點(diǎn)，這使它成為體內(nèi)最主要的藥物代謝器官 胃腸道、腸內(nèi)菌叢、腎等器官組織也可產(chǎn)生有意義的藥物代謝作用 參與藥物代謝的酶在亞細(xì)胞水平通常位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、胞質(zhì)液等部位 (二)、藥物代謝的部位 I相反應(yīng)為氧化、還原、水解反應(yīng)：使原形藥生成極性增高的代謝產(chǎn)物 II相反應(yīng)為結(jié)合反應(yīng)：與體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合后使藥物極性進(jìn)一步

13、增加 藥物活性方面可能失活也可能活化 (三)、藥物代謝的步驟為一類(lèi)亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族在哺乳動(dòng)物主要存在于微粒體和線粒體中對(duì)研究藥物代謝具有重要意義參看P24 (四)、細(xì)胞色素P450單氧化酶系某些藥物可使肝藥酶的活性增強(qiáng)或抑制，相應(yīng)稱為肝藥酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑藥物耐受性：自身誘導(dǎo)臨床合并用藥要注意藥物相互作用 (五)、藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄器官或分泌器官排出體外的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程稱排泄。排泄途徑：尿、糞、肺、汗液、乳汁 四、排泄（ Excretion） (一)、腎臟排泄 腎小球?yàn)V過(guò) 濾過(guò)速度取決于藥物分子量和血漿內(nèi)藥物濃度 腎小管分泌 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，需載體參與

14、腎小管重吸收 簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式，藥物的脂溶性及解離度影響重吸收程度 Glomerular filtrationTubular secretionTubular reabsorptionIonized, polar, water-solubleCompetitive inhibitionPlasma protein bindingLipid solubilityPolarity 堿性藥物以簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式排入胃 被分泌到膽汁內(nèi)的藥物及代謝產(chǎn)物經(jīng)由膽道及膽總管進(jìn)入腸腔，然后隨糞便排出體外 經(jīng)膽汁排入腸腔的藥物部分可以再經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收經(jīng)肝臟進(jìn)入血液循環(huán)，這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱肝腸循環(huán) (二)、消

15、化道排泄氣體或揮發(fā)性藥物可經(jīng)肺排泄藥物可自乳汁排出，尤其是堿性藥物某些藥物可自唾液、汗液和淚液排泄藥物也可經(jīng)發(fā)和皮膚排泄，但量極少 (三)、其它途徑的排泄多數(shù)藥物在胃腸道有良好的吸收，吸收速率取決于非解離型藥物的比例脂溶性藥物可到達(dá)幾乎所有器官并在脂肪中蓄積藥物或其代謝物由腎臟排泄主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管分泌和腎小管重吸收 小 結(jié) 藥物應(yīng)用后，其在體內(nèi)的量隨時(shí)間不斷變化 房室模型是用數(shù)學(xué)公式描述并定量分析藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過(guò)程 第三節(jié) 房室模型房室概念是將機(jī)體視為一個(gè)系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同的某些部位視為同一房室，它的劃分與解剖部位或生理功能無(wú)關(guān)在多數(shù)情況下，藥物可進(jìn)、出房

16、室，故稱為開(kāi)放性房室系統(tǒng)房室模型一室模型KeC. V藥物 如果給藥后體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即血液濃度和全身各組織器官部位濃度迅速達(dá)到平衡，可看成一室模型Ke藥物KeC1V1C2V2K12K21二室模型 藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能很快進(jìn)入機(jī)體的某些部位，但另一些部位則需要一段時(shí)間才能完成分布，可看成二室模型。迅速和血液達(dá)到平衡的部位稱中央室，隨后達(dá)到平衡的部位稱周邊室 房室模型完全是從速度論的觀點(diǎn)，即從藥物分布的速度與完成分布所需要的時(shí)間來(lái)劃分的，不具有解剖學(xué)的實(shí)體意義 房室模型的判定受很多因素如采血時(shí)間的設(shè)定、藥物濃度分析方法的限制 用非房室模型法進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算和分析，所得各參數(shù)結(jié)果較房室

17、模型法準(zhǔn)確，更能反映藥物在體內(nèi)的實(shí)際過(guò)程說(shuō) 明靜注給藥二室模型的藥時(shí)曲線示意圖體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系一次給藥的藥-時(shí)曲線下面積藥-時(shí)曲線下所覆蓋的面積稱曲線下面積 (area under curve, AUC)，其大小反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量單位：(mg/mL) min、(mg/L) h、(ng/L) min、(ng/mL) h等 曲線下面積 (AUC)tCUnit: (mg/mL)min, (mg/L)h, (ng/L)min, (ng/mL)h, etcTo multiply concentration by time 曲線下面積 (AUC) AUC0t是藥物從零時(shí)至取藥時(shí)間點(diǎn)結(jié)束時(shí)這一

18、段時(shí)間的藥-時(shí)曲線下面積 AUC0是藥物從零時(shí)至所有原形藥物全部消除的藥-時(shí)曲線下總面積， t 是推測(cè)的房室模型：自動(dòng)擬合非房室模型：梯形法AUC的計(jì)算Cttrapezoid area methodt4C4t3C3t2C2t1C1 第四節(jié) 藥物消除動(dòng)力學(xué) 一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 混合消除動(dòng)力學(xué) (一)、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 體內(nèi)藥物在單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物百分率不變，也就是單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物量與血漿藥物濃度成正比，這種動(dòng)力學(xué)過(guò)程稱一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)過(guò)程，也稱線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程 一級(jí)動(dòng)力學(xué)的計(jì)算公式為： =keC上式經(jīng)積分、移項(xiàng)，得 Ct =C0 e-ket上式為一曲線方程，表明體內(nèi)藥物濃度Ct在C0

19、的基礎(chǔ)上呈指數(shù)衰減，為計(jì)算方便，將上式兩側(cè)取常用對(duì)數(shù)，變?yōu)橹本€方程 log Ct =log C0 - t (一)、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 無(wú)論是具備單室或雙室模型特征的藥物，其在體內(nèi)的ADME過(guò)程都是按一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程消除的靜注給藥后，描述一室模型的數(shù)學(xué)公式為 Ct =C0 e-kt 靜注給藥后，描述二室模型的數(shù)學(xué)公式為 Ct =A e-t+B e-t (一)、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)圖 示Ct=C0 e-kt log Ct =log C0 - t圖 示Ct =Ae-t+B e-t ，呈雙指數(shù)衰減 藥物在體內(nèi)以恒定的速率消除，即不論血漿藥物濃度高低，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物量不變，這種動(dòng)力學(xué)過(guò)程稱零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)過(guò)程，

20、也稱非線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程 (二)、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) (二)、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 零級(jí)動(dòng)力學(xué)的計(jì)算公式為： =k0 上式經(jīng)積分、移項(xiàng)，得 Ct = k0tC0 上式為一直線方程，表明體內(nèi)藥物消除速度與初始濃度無(wú)關(guān)一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除又稱恒比消除，其藥時(shí)曲線在坐標(biāo)圖上作圖時(shí)呈曲線，在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖上則為直線，呈指數(shù)衰減零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除又稱恒量消除，其藥時(shí)曲線在坐標(biāo)圖上作圖時(shí)呈直線，在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖其下降部分呈曲線說(shuō) 明圖 示常規(guī)坐標(biāo)圖 半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖 一些藥物在低濃度或低劑量時(shí)，在體內(nèi)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，達(dá)到一定高濃度或高劑量時(shí)，因消除能力飽和，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物量不再改變，按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。 (三)、混合消除動(dòng)力學(xué)混合

21、消除動(dòng)力學(xué)過(guò)程可用米-曼方程式描述 dC VmaxC dt Km+C 當(dāng)KmC時(shí)，即體內(nèi)藥物消除能力遠(yuǎn)大于藥物量時(shí)， C可忽略不計(jì)，為一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除當(dāng) C Km 時(shí)，即體內(nèi)藥物量超過(guò)了機(jī)體的代謝能力， Km可忽略不計(jì)，為零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程= (三)、混合消除動(dòng)力學(xué)圖 示A：高劑量B：低劑量KmCC Km024681012141618101001000 8mg/kg 4mg/kg 2mg/kgConcentration(ng/mL)t/min圖 示 藥物以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，其半衰期不隨藥物劑量增加而延長(zhǎng) 藥物以混合動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，由于達(dá)到一定劑量后消除能力達(dá)飽和，半衰期延長(zhǎng) 藥物消除動(dòng)力學(xué)的臨床意義今

22、有A、B兩種不同藥物，給一位患者靜脈注射，測(cè)得其劑量與半衰期數(shù)據(jù)如下，請(qǐng)問(wèn)下列敘述哪一項(xiàng)是正確的A 說(shuō)明藥物B是以零級(jí)過(guò)程消除 B 兩種藥物都以一級(jí)過(guò)程消除 C 藥物B是以一級(jí)過(guò)程消除 D 藥物A是以一級(jí)過(guò)程消除 E A、B都以零級(jí)過(guò)程消除 例題曲線下面積 (area under curve, AUC)生物利用度 (bioavailability)表觀分布容積 (apparent volume of distribution, Vd )消除半衰期 (half life, t1/2 )清除率 (clearance, CL)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù) 經(jīng)任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)

23、藥物的百分率稱生物利用度生物利用度（bioavailability） F= 100% （A為體內(nèi)藥物總量，D為服藥劑量）AD 絕對(duì)生物利用度表明藥物吸收的程度，同時(shí)用于藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算 相對(duì)生物利用度是評(píng)比藥物制劑質(zhì)量的指標(biāo) 絕對(duì)F= 100% 相對(duì)F= 100%生物利用度（bioavailability）AUC血管外給藥 AUC靜脈給藥 AUC受試制劑 AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑 生物等效性（bioequivalence） 如果兩個(gè)藥品含有同一有效成分，而且劑量、劑型和給藥途徑相同，則它們?cè)谒帉W(xué)方面是等同的。兩個(gè)藥學(xué)等同的藥品，若它們所含的有效成分的生物利用度無(wú)顯著差別，則稱兩個(gè)藥品生物等效生物利用度（b

24、ioavailability）圖 示四種由不同藥廠生產(chǎn)的相同劑量地高辛片劑的生物利用度 當(dāng)血液和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，體內(nèi)藥物按此時(shí)的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時(shí)所需體液容積稱表觀分布容積 假設(shè)藥物在體內(nèi)所有部分都是按血漿藥物濃度均勻分布時(shí)所需的容積，并不是一個(gè)真正的容積空間表觀分布容積(apparent volume of distribution, Vd )Vd =脂溶性強(qiáng)的藥物主要分布于肌肉和脂肪組織，血漿中藥物含量低， Vd遠(yuǎn)大于體液總量血漿蛋白結(jié)合率高、但與組織蛋白親和力低的藥物，因藥物大多停留在血內(nèi)， Vd通常很低A 體內(nèi)藥物總量C0 血漿和組織內(nèi)藥物達(dá)到平衡時(shí)的血漿藥物濃度表觀分

25、布容積(apparent volume of distribution, Vd )根據(jù)藥物的表觀分布容積，可以計(jì)算產(chǎn)生期望藥物濃度所需要的給藥劑量A=Vd C根據(jù)分布容積的大小，可估計(jì)藥物大致的分布范圍，例如藥物的Vd過(guò)大表明該藥可能在特定組織或器官中蓄積 表觀分布容積的意義 藥物消除半衰期是血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間 其長(zhǎng)短反映體內(nèi)藥物消除速度消除半衰期（half life, t1/2） 計(jì)算: log Ct =log C0 - t t=log 因： t1/2時(shí)的Ct =故： t1/2 =log 2 =0.301 = 按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物的t1/2 C0CtC0 2 ke ke0.6

26、93 ke2.303 ke 按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物的t1/2 按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，如將靜注給藥后不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度的對(duì)數(shù)值對(duì)時(shí)間作圖，可得一下行直線，即指數(shù)衰減曲線 t1/2為一常數(shù)，不受藥物初始濃度C0和給藥劑量的影響，僅取決于ke的大小 按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物的t1/2 意義：確定給藥間隔時(shí)間，通常給藥間隔時(shí)間為一個(gè)t1/2可以預(yù)計(jì)連續(xù)給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間和停藥后藥物從體內(nèi)消除的時(shí)間一次給藥后藥物約經(jīng)過(guò)5 個(gè)t1/2可從體內(nèi)基本消除多次給藥時(shí)約經(jīng)45 個(gè)t1/2藥物可基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度 按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物的t1/2 t1/2DosingAfter dosingAfter

27、 termination of dosing 1100%50%50% 2150%75%25% 3175%87.5%12.5% 4 187.5%93.75%6.25% 5193.75%96.875%3.125% 6196.875%98.438%1.26% 因：Ct = k0t C0 t1/2時(shí)的Ct = 故：t1/2 零級(jí)動(dòng)力學(xué)的血漿消除半衰期和血漿藥物初始濃度成正比，即給藥劑量越大， t1/2越長(zhǎng) 按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物的t1/2 C0 k0C0 2 清除率是機(jī)體消除器官在單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積，也就是單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血漿中所含藥物被機(jī)體清除 單位L/h 或 mL/min 實(shí)際上是總

28、體清除率 又因?yàn)樗歉鶕?jù)血漿藥物濃度計(jì)算的，也稱血漿清除率清除率（clearance, CL） 計(jì)算公式CL= 一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，單位時(shí)間內(nèi)消除恒定百分率的藥物， CL也是一個(gè)恒定值，不隨藥物劑量增加而改變 零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，體內(nèi)藥物消除能力達(dá)飽和，每單位時(shí)間內(nèi)清除的藥物量恒定不變， CL是可變的清除率（clearance, CL）AAUC0穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持量負(fù)荷量藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化用藥個(gè)體化治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring, TDM）是在藥代動(dòng)力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代的分析技術(shù)，測(cè)定血液中或其它體液中的藥物濃度，用于藥物治療的指導(dǎo)與評(píng)價(jià)藥物的藥理效應(yīng)與

29、血藥濃度之間的相關(guān)性比藥效與劑量間的相關(guān)性要好得多，也就是說(shuō)有效血藥濃度的個(gè)體差異比劑量的個(gè)體差異小穩(wěn)態(tài)血藥濃度 按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，其體內(nèi)藥物總量隨不斷給藥而逐步增多，直至從體內(nèi)消除的藥物量和進(jìn)入體內(nèi)的藥物量相等時(shí)，體內(nèi)藥物總量不再增加而達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，此時(shí)的血漿藥物濃度稱為穩(wěn)態(tài)濃度Css（steady-state concentration）t1/2DosingAfter dosingAfter termination of dosing 1100%50%50% 2150%75%25% 3175%87.5%12.5% 4 187.5%93.75%6.25% 5193.75%96.875%

30、3.125% 6196.875%98.438%1.26% 以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物 給藥間隔不變時(shí)，劑量增加使體內(nèi)藥物總量增加，峰谷濃度之差加大；劑量減小則使體內(nèi)藥物總量減少，峰谷濃度之差減小。 劑量不變時(shí)，加快給藥頻率可使體內(nèi)的藥物總量增加、峰谷濃度之差縮?。谎娱L(zhǎng)給藥間隔時(shí)間則使體內(nèi)藥物總量減少、峰谷濃度差加大。穩(wěn)態(tài)血藥濃度 口服間歇給藥時(shí)，根據(jù)給藥劑量(D)，生物利用度(F)和給藥間隔時(shí)間()可以計(jì)算平均穩(wěn)態(tài)濃度 Css=FD/(CL) Css是兩次給藥間隔內(nèi)的AUC除以給藥間隔時(shí)間所得 Css=AUCss/=AUCt1t2/ AUCss等于相同劑量一次給藥的AUC，所以上式也可用單次給藥的AUC來(lái)計(jì)算。 Css=AUC(單劑量)/穩(wěn)態(tài)血藥濃度 使穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度維持在一個(gè)治療濃度范圍的給藥劑量即為維持劑量（maintenance dose） Css=FD/(CL) D=CssCL/F 給藥速度即給藥量與給藥間隔時(shí)間之比，也就是單位間隔時(shí)間的給藥量 給藥速度=D/= CssCL /F維持量（maintenance dose） 首次劑量加大，然后再給予維持劑量，使穩(wěn)