7-2模塊七制劑有效性評(píng)價(jià) 專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)

1、1模塊七制劑有效性評(píng)價(jià)2專(zhuān)題一 藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn)專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)專(zhuān)題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)?zāi)K七制劑有效性評(píng)價(jià)3專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)掌握藥物胃腸道吸收、胃腸道外吸收的特點(diǎn)。知道影響藥物胃腸道吸收、胃腸道外吸收的主要因素；學(xué)會(huì)pH分配學(xué)說(shuō)的應(yīng)用。知道藥物吸收試驗(yàn)的方法；學(xué)會(huì)藥物透皮吸收試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析。 教學(xué)目標(biāo)4專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)【典型案例】例1 巴比妥類(lèi)藥物油水分配系數(shù)與吸收的關(guān)系如下：藥物pKa分子量油水分配系數(shù)吸收率（%）巴比妥7.9184.190.726.2苯巴比妥7.41232.234.4412.6戊巴比妥8.11226.2724.117.6異戊巴

2、比妥7.49226.2733.817.7環(huán)己巴比妥8.34236.2612924.1硫噴妥7.45240.3432137.85專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)【典型案例】【問(wèn)題研討】 巴比妥類(lèi)藥物油水分配系數(shù)與吸收呈現(xiàn)了什么關(guān)系？pH對(duì)阿司匹林吸收的影響。 例2 阿司匹林的pKa為3.5,在胃（胃液pH值1.5）中吸收良好。而可待因的pKa為8.0,在胃中吸收甚差,但在pH較高的腸道中可較好吸收。61液體制劑的藥物吸收 液體制劑 口服水溶液（含增溶劑）乳劑油溶液一般水溶液或乳劑比混懸劑快。增加黏度可延緩藥物的擴(kuò)散速度,減慢吸收；主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的藥物,黏度增加可導(dǎo)致藥物在腸吸收部位滯留時(shí)間延長(zhǎng),有利于吸

3、收?；鞈覄┲兴幬镱w粒小,比膠囊劑和片劑快。黏度增大,擴(kuò)散系數(shù)減小,影響藥物的吸收。專(zhuān)題一 藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn)一、試驗(yàn)?zāi)康?專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)2固體制劑膠囊劑囊殼在胃內(nèi)破裂,藥物以較大的面積迅速分散胃液中影響因素：藥物粉碎的粒子大小,稀釋劑的性質(zhì)、空膠囊的質(zhì)量及貯藏條件等。磷酸氫鈣用作四環(huán)素膠囊劑的稀釋劑,可生成難溶性的四環(huán)素鈣鹽,降低藥物的吸收。一、試驗(yàn)?zāi)康目诜┬偷奈眨喝芤簞┗鞈覄┥┠z囊劑片劑包衣片劑。8專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)包衣片藥物溶解之前首先是衣層溶解,片劑才能崩解使藥物溶出。衣層的溶出速率與包衣材料的性質(zhì)與厚度有關(guān),尤其是腸溶衣片胃腸內(nèi)pH及其在胃腸內(nèi)滯留時(shí)間等均

4、可能影響其吸收。2固體制劑片劑經(jīng)制粒、壓片或包衣等制成片狀,減慢藥物釋放的速度,從而影響藥物的吸收。 胃腸道中不穩(wěn)定的藥物：包衣、與酶抑制劑合用、制成藥物衍生物或前體藥物。9專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)制備工藝、賦形劑可影響藥物劑型的理化性狀賦形劑可能與藥物之間產(chǎn)生物理、化學(xué)或生物學(xué)方面的作用。 3工藝、賦形劑等對(duì)藥物吸收的影響一、試驗(yàn)?zāi)康挠绊懰幬镌隗w內(nèi)的釋放、溶解、擴(kuò)散、滲透以及吸收等過(guò)程硬脂酸鎂可使阿司匹林分解。吸收促進(jìn)劑可增加藥物在胃腸道的吸收,如外表活性劑；高分子化合物使液體的黏度增加,對(duì)溶出速率、胃空速率和腸道通過(guò)率有影響；一些高分子化合物可與藥物形成難溶性復(fù)合物,使吸收減少。10專(zhuān)題

5、二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)藥物可通過(guò)溶于液態(tài)脂膜的擴(kuò)散方式,或含水微孔擴(kuò)散的方式,或載體的轉(zhuǎn)運(yùn)方式穿過(guò)生物膜。生物膜結(jié)構(gòu)與藥物轉(zhuǎn)運(yùn) 流動(dòng)的液體類(lèi)脂雙分子層鑲嵌著生理功能(如酶、泵或受體等)的蛋白質(zhì),可沿膜內(nèi)外的方向運(yùn)動(dòng)或轉(zhuǎn)動(dòng)。11專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)1被動(dòng)擴(kuò)散或叫被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物由高濃度一側(cè)通過(guò)生物膜擴(kuò)散到低濃度一側(cè),不需要載體的幫助,不受共存的類(lèi)似物影響,即無(wú)飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象,一般無(wú)部位特異性,不消耗能量,不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響。R為油水分配系數(shù),A為膜的擴(kuò)散面積h為膜的厚度,Cg為胃腸液中的藥物濃度Cb為吸收部位血液中的藥物濃度。二、試驗(yàn)原理 為擴(kuò)散速度,D為藥物通過(guò)膜的擴(kuò)散系數(shù)1

6、2專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)2主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)亦稱(chēng)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)借助載體的幫助,由低濃度區(qū)域向高濃度區(qū)域逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。結(jié)構(gòu)類(lèi)似物可產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)抑制,有飽和現(xiàn)象；需消耗能量；有部位專(zhuān)屬性,如VB2。轉(zhuǎn)運(yùn)速度可用米氏(Michaelis-Menten)動(dòng)力學(xué)方程描述：式中,C為吸收部位藥物濃度,Vmax、Km為常數(shù)。二、試驗(yàn)原理13專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)3促進(jìn)擴(kuò)散需要載體參與,具有載體轉(zhuǎn)運(yùn)的特性,對(duì)于轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物有專(zhuān)屬性要求,可被結(jié)構(gòu)類(lèi)似物競(jìng)爭(zhēng)性抑制,有飽和現(xiàn)象；轉(zhuǎn)運(yùn)速度可用米曼氏動(dòng)力學(xué)方程描述,但不依賴(lài)于細(xì)胞代謝產(chǎn)生的能量。某些單糖類(lèi)、季銨類(lèi)和氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)為促進(jìn)擴(kuò)散。二、試驗(yàn)原理有些藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)需要載體,但是由高

7、濃度向低濃度區(qū)擴(kuò)散14專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)濃度被動(dòng)擴(kuò)散主動(dòng)擴(kuò)散(含促進(jìn)擴(kuò)散)透過(guò)速度主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和被動(dòng)擴(kuò)散藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率與濃度的關(guān)系二、試驗(yàn)原理15專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)細(xì)胞主動(dòng)變形而將某些物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外,這個(gè)過(guò)程稱(chēng)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),向內(nèi)攝取為入胞作用,向外釋放為出胞作用,二者統(tǒng)稱(chēng)胞飲作用。攝取固體顆粒時(shí)稱(chēng)為吞噬,二、試驗(yàn)原理4胞飲作用對(duì)蛋白質(zhì)和多肽的吸收非常重要,且有一定的部位特異性(如蛋白質(zhì)在小腸下段的吸收)。某些高分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)、多肽類(lèi)、脂溶性維生素和重金屬等可按胞飲方式吸收。16（二）藥物的理化性質(zhì)與吸收通常油水分配系數(shù)大的藥物,吸收較好。但過(guò)大,有時(shí)吸收反而不好。

8、某些脂溶性小而吸收不好的藥物可進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,增加脂溶性。多數(shù)藥物為有機(jī)的弱酸或弱堿,離子型難以透過(guò)生物膜。 專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理1藥物脂溶性和解離的影響油水分配系數(shù)(Ko/w)表示,即藥物在有機(jī)溶劑（如氯仿、辛醇、苯等）和水中達(dá)溶解平衡時(shí)的濃度之比。17pH分配學(xué)說(shuō)弱酸性藥物pKa愈大,則pKapH愈大,愈有利于吸收。專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理已溶解的有機(jī)弱酸、弱堿類(lèi)藥物的吸收速度,取決于藥物吸收部位pH條件下,分子型數(shù)目的多少以及脂溶性程度。Handerson Hasselbalch方程：18【問(wèn)題解決】 阿司匹林的pKa=3.5,胃液pH=1.5時(shí),則3.51

9、.5=lgCu/Ci,Cu/Ci=100,即非解離型為解離型的100倍,可推測(cè)胃中吸收良好。專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理分析阿司匹林（pKa為3.5）、可待因（pKa為8.0）在胃的吸收。 可待因pKa=8.0,胃液中pH=1.5時(shí),則8.01.5= lgCi/Cu,Ci/Cu=3.16106即解離型是非解離型的316萬(wàn)倍,所以在胃中吸收差,但在pH較高的腸道中可較好吸收。19思考： pH對(duì)兩性離子藥物吸收的影響。pH對(duì)弱酸或弱堿性藥物解離的影響專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)20專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)1.藥物的胃腸道吸收（三）藥物吸收的途徑藥物的胃腸道吸收可以在胃、小腸、大腸、直腸等

10、部位進(jìn)行,但以小腸吸收最為重要。注射部位吸收口腔吸收肺部吸收直腸吸收鼻黏膜吸收陰道黏膜吸收2藥物胃腸道外的吸收21專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)胃腸道pH：影響被動(dòng)擴(kuò)散藥物吸收,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)很少受影響。胃排空速率：速率增加,多數(shù)藥物吸收加快。食物：食物中水分的缺乏影響固體制劑崩解。食物可減少藥物對(duì)胃的刺激,有利于吸收。血液循環(huán)：一般血流速率下降使吸收減慢。胃腸分泌物：,某些藥物與胃腸道外表黏蛋白結(jié)合,使吸收不完全或不吸收（如慶大霉素）。生理因素對(duì)藥物吸收的影響膽汁中膽酸鹽對(duì)難溶性藥物有增溶作用。胃腸道內(nèi)水分對(duì)藥物吸收有促進(jìn)作用,稱(chēng)溶劑拖帶效應(yīng)。阿托品等能減慢胃排空速率脂肪能促進(jìn)藥物吸收部位特異藥物吸收

11、可降低22藥物胃腸道外的吸收 注射部位吸收注射劑：藥物：生理因素：專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理注射容量；溶劑,植物油、甘油黏度；注射劑呈低張或酸性。很多口服難吸收的親脂性或親水性藥物,皮下和肌內(nèi)注射能有較好吸收。脂溶性藥物也可向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)。大分子(如500020000)通過(guò)血管壁困難,這時(shí)淋巴系統(tǒng)成為主要吸收途徑。血流加速,促進(jìn)吸收。合并腎上腺素可使局部毛細(xì)血管收縮,血流速度下降,緩慢吸收。23口腔吸收被動(dòng)擴(kuò)散,遵循pH分配假說(shuō),也存在載體參與的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。口腔吸收無(wú)胃腸中藥物吸收的首過(guò)作用,不受胃腸道pH和酶系統(tǒng)的破壞。脂溶性差的藥物如肽類(lèi),需參加吸收促進(jìn)劑。口腔黏膜能夠感受味覺(jué),

12、要注意改善制劑的口感和異物感。 專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理24肺部吸收吸收十分迅速,可直接進(jìn)入全身循環(huán),不受肝臟首過(guò)放應(yīng)的影響。吸收為被動(dòng)擴(kuò)散,存在特殊轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。影響因素：藥物的脂溶性,油/水分配系數(shù)大的藥物通常吸收極快。肺部給藥劑型：氣霧劑或吸入粉霧劑。專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理吸入氣(粉)霧劑給藥時(shí),藥物能否到達(dá)并保持在肺泡中,主要取決于氣霧劑中粒子的大小。小分子物質(zhì)吸收快,大分子物質(zhì)相對(duì)難吸收25直腸吸收被動(dòng)擴(kuò)散,遵循pH分配學(xué)說(shuō)。直腸黏膜通透性低于結(jié)腸,但分泌液較少,濃度梯度高,對(duì)吸收有利。全身作用的栓劑一般要迅速釋放藥物。 專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)二、試驗(yàn)原

13、理通過(guò)直腸上靜脈進(jìn)入肝臟,代謝后進(jìn)入大循環(huán)；通過(guò)直腸中、下靜脈和肛門(mén)靜脈,繞過(guò)肝臟,經(jīng)下腔大靜脈進(jìn)入大循環(huán),防止肝首過(guò)作用。距肛門(mén)2cm處為宜。易受酶影響而失活的藥物(如酶類(lèi)藥物、肽類(lèi)藥物等)給藥部位選擇與藥物溶解性相反的基質(zhì)外表活性劑、溶解度、粒度、栓劑形狀、大小及患者生理狀況等均影響吸收26鼻黏膜吸收吸收后直接進(jìn)入大循環(huán),無(wú)肝臟首過(guò)作用。鼻腔外表的纖毛帶動(dòng)分泌液等向咽部運(yùn)動(dòng),故滴入的溶液、粉未或顆粒只能滯留2030min。主要為被動(dòng)擴(kuò)散。脂溶性藥物易于吸收,相對(duì)分子質(zhì)量大于1000時(shí)吸收較少,親水性大分子藥物可經(jīng)細(xì)胞間隙旁路慢速轉(zhuǎn)運(yùn)。鼻黏膜帶負(fù)電荷,帶正電荷的藥物易于透過(guò)。鼻黏液pH為5.

14、56.5,影響藥物的解離。 專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理27陰道黏膜吸收 被動(dòng)擴(kuò)散。吸收的藥物直接進(jìn)入大循環(huán),不受肝臟首過(guò)效應(yīng)影響。專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理皮膚、眼部等部位的吸收參見(jiàn)有關(guān)專(zhuān)題。 28專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)藥物吸收的評(píng)價(jià)方法：藥物動(dòng)力學(xué)生物利用度的測(cè)定,經(jīng)皮制劑則進(jìn)行經(jīng)皮吸收試驗(yàn)。三、試驗(yàn)方法（一）滲透擴(kuò)散池在TDDS處方和工藝設(shè)計(jì)中,利用透皮擴(kuò)散池模擬藥物在體滲透過(guò)程,測(cè)定藥物的釋藥性質(zhì)、選擇透皮促進(jìn)劑、及篩選處方等。29專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)1擴(kuò)散液 難溶性藥物,一般選飽和水溶液作為擴(kuò)散液；水溶性較大藥物選擇一定濃度溶液,保證擴(kuò)散液濃度大于接受液濃度（10倍以上）。2接受液 生理鹽水或磷酸鹽緩沖液。（二）擴(kuò)散液和接受液三、試驗(yàn)方法Franz擴(kuò)散池 Valia-Chien擴(kuò)散池 30專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn)人體皮膚最理想,20以下貯存。大多數(shù)動(dòng)物皮膚的角質(zhì)層厚