病理生理學ppt課件-第七章--缺血-再灌注損傷

1、病理生理學第七章 缺血-再灌注損傷學習目標掌握：自由基、氧自由基、活性氧、缺血-再灌注損傷、鈣超載、無復流現象和呼吸爆發(fā)的概念，缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制。熟悉：缺血-再灌注損傷的原因和條件；缺血-再灌注損傷時機體的功能和代謝變化。了解：防治缺血-再灌注損傷的病理生理學基礎。第一節(jié) 缺血再灌注損傷的原因和條件一、原因（一）組織器官缺血基礎上恢復血液供應，如休克時微循環(huán)的疏通、冠狀動脈痙攣的緩解、心臟驟停后心腦肺復蘇等。（二）動脈搭橋術、溶栓療法等血管再通術后，心臟外科體外循環(huán)術、器官移植及斷肢再植等。第一節(jié) 缺血再灌注損傷的原因和條件二、條件并不是所有缺血的器官在血流恢復后都會發(fā)生再灌注損傷，

2、再灌注損傷是否出現及其嚴重程度，取決于許多因素，常見的有：（一）缺血時間的長短（二）側支循環(huán)的形成情況 （三）對氧需求程度（四）電解質濃度第一節(jié) 缺血再灌注損傷的原因和條件（一）缺血時間的長短 再灌注損傷的發(fā)生與缺血時間密切相關，缺血時間過短或過長都不容易能引起再灌注損傷。一般說來，缺血40分鐘60分鐘后再灌注，易發(fā)生再灌注損傷第一節(jié) 缺血再灌注損傷的原因和條件（二）側支循環(huán)的形成情況 缺血后側支循環(huán)容易形成者，因為縮短缺血時間和減輕缺血程度，所以不易發(fā)生再灌注損傷。（三）對氧需求程度 對氧需求高者，較易發(fā)生再灌注損傷，如心、腦等。（四）電解質濃度 灌注液鈉、鈣濃度增多易誘發(fā)再灌注損傷，鉀、鎂

3、濃度增多則不易誘發(fā)再灌注損傷。第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制一、自由基生增多二、鈣超載在缺血-再灌注中的作用三、白細胞的作用第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制一、自由基生增多（一）自由基的概念、特性、類型 自由基(free radical)系指外層電子軌道上有單個不配對電子的原子、原子團和分子的總稱，又稱游離基其中由氧誘發(fā)產生的自由基稱為氧自由基活性氧(ROS)和活性氮(RNS)則是指由氧（氮）形成、并在分子組成上含有氧（氮）的一類化學性質非?；顫姷奈镔|總稱第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制自由基的特點：體內存在時間短(平均壽命僅1ms)，化學性質極其活潑，極易和其他物質反應形成新的自由基

4、，呈現明顯的連鎖反應。第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制體內發(fā)揮作用的自由基主要分為兩大類：1活性氧 包括：（1）氧自由基，亦稱非脂性自由基，包括超氧陰離子（O2-.）、羥自由基( OH)。（2）非自由基的過氧化氫（H2O2）和單態(tài)氧（O2），后者在激發(fā)態(tài)放出一個光子。2其他 氧自由基與多聚不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產物，如烷自由基(L)、烷氧基( LO 、烷過氧基(LOO )等，屬于脂性自由基。第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制（二）代謝和生物學意義 當氧在體內獲得1個電子時還原生成O2-.，獲得2個電子時生成H2O2，獲得3個電子時生成OHO2-.是其他自由基和活性氧產生的基礎OH為

5、O2-.和H2O2相互作用的產物，特別是在Fe3+的參與下，使OH生成加速，即O2-使鐵還原，還原的鐵再使H2O2還原生成OHOH是體內最活躍的氧自由基，對機體危害亦最大第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制O2-.的產生途徑包括：1線粒體2自然氧化 3酶氧化4毒物作用于細胞5電離輻射第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制表7-1 機體活性氧的來源和抗氧化防御機制第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制在體內同時存在著自由基產生和清除兩個系統(tǒng)，共同維持機體的氧化-抗氧化平衡，即“氧化還原穩(wěn)態(tài)”生理情況下，細胞內存在的自由基清除劑可及時清除活性氧，使活性氧的生成與降解處于動態(tài)平衡，對機體不會造成太大的影響細胞

6、內存在的自由基清除劑主要有： 1低分子自由基清除劑 2酶性自由基清除劑第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制1低分子自由基清除劑 存在于細胞脂質部分的脂溶性自由基清除劑維生素 E（VE）和維生素A（VA）等水溶性自由基清除劑維生素C (Vc)和谷胱甘肽等2酶性自由基清除劑 細胞的過氧化氫酶(CAT)及過氧化物酶可清除H2O2超氧化物歧化酶(SOD)可清除O2-.第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制自由基作為生理功能的信號轉導分子，其適度濃度可發(fā)揮有益生物學作用，諸如調節(jié)血管張力，抑制血小板粘附，殺傷外來微生物和腫瘤細胞，激活核因子B(NF-B)等轉錄因子，參與細胞增殖和分化等但在病理情況下，其高濃度

7、則可損害細胞所有主要成分，導致氧化應激損傷，甚至細胞死亡，參與許多疾病和病理過程的發(fā)生第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制（二）缺血-再灌注時氧自由基生成增多的機制1黃嘌呤氧化酶形成增多 2中性粒細胞聚集及激活3線粒體受損 4兒茶酚胺增加 第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制1黃嘌呤氧化酶形成增多 在哺乳動物，黃嘌呤氧化酶(XO)系統(tǒng)是缺血-再灌注活性氧(ROS)產生的主要來源XO的前身是黃嘌呤脫氫酶(XD)正常時只有10%以XO形式存在，90%為XD，XO和XD均能催化次黃嘌呤轉化為黃嘌呤第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制1黃嘌呤氧化酶形成增多 缺血時，使XD大量轉變成XO；同時，大量ATP消耗

8、，導致嘌呤代謝產物次黃嘌呤和黃嘌呤在缺血組織大量堆積再灌注時，大量分子氧隨血液進入缺血組織，XO在催化次黃嘌呤轉變?yōu)辄S嘌呤并進而催化黃嘌呤轉變?yōu)槟蛩岬膬刹椒磻?，都以分子氧為電子接受體，從而產生大量的O2-和H2O2（見圖7-1），后者在金屬離子參與下形成OH第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制1黃嘌呤氧化酶形成增多 使用XO的抑制劑別嘌呤醇，可使缺血-再灌注損傷的發(fā)生率降低絕大多數XO在內皮細胞內，但分泌的XO可在體內循環(huán)，故XO源ROS可同時攻擊體內許多器官第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制圖7-1 黃嘌呤氧化酶在活性氧生成增多中的作用第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制2中性粒細胞聚集及激活

9、 中性粒細胞在吞噬過程中，其攝取氧的絕大部分（70%-90%）在NADPH氧化酶和NADH氧化酶的催化下接受電子生成氧自由基，用以殺滅病原微生物及異物白細胞吞噬時伴耗氧量顯著增加的現象，稱為呼吸暴發(fā)(respiratory burst) 或氧暴發(fā)有人發(fā)現，梗死24小時后心肌內白細胞浸潤可增加17倍一般認為，XO系統(tǒng)引起自由基生成增加是原發(fā)性的，而中性粒細胞所致者為繼發(fā)第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制3線粒體受損 缺血和再灌注使ATP含量減少，Ca2+經鈣泵攝入肌漿網減少，進入線粒體增多，使線粒體細胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調，以致進入細胞內的氧，經4價還原生成的水減少，經單電子還原而形成的活性氧

10、基增多同時，Ca2+進入線粒體內，使Mn2+-SOD、過氧化氫酶和過氧化物酶活性下降，也導致氧自由基增多第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制4兒茶酚胺增加 在缺血缺氧的應激刺激下，交感-腎上腺髓質系統(tǒng)分泌大量兒茶酚胺，兒茶酚胺具有重要的代償作用，但過多的兒茶酚胺的氧化會產生具有細胞毒性的氧自由基，如腎上腺素在自氧化過程中產生O2-.第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制（三）自由基的損傷作用 自由基極為活潑，可和各種細胞成分（膜磷脂、蛋白、核酸）發(fā)生反應，導致細胞功能障礙和結構破壞。1生物膜脂質過氧化增強 2蛋白質變性和酶活性降低3DNA斷裂和染色體畸變4誘導炎癥介質產生第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)

11、生機制1生物膜脂質過氧化增強 再灌注時大量形成的自由基，尤其是OH，可引發(fā)生物膜中多價不飽和脂肪酸的共價鍵均裂，形成脂性自由基和脂質過氧化物，使膜受體、膜蛋白酶、離子通道和膜轉運系統(tǒng)等的脂質微環(huán)境改變，導致：(1)膜結構破壞，膜的液態(tài)性和流動性減弱，通透性增強。(2)抑制膜蛋白功能，離子泵失靈(3)線粒體功能受損，ATP生成減少。第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制2蛋白質變性和酶活性降低 氧自由基和脂質過氧化物可攻擊蛋白質，引起蛋白質分子肽鏈斷裂；修飾酶活性中心的氨基酸，使酶的巰基氧化脂質過氧化物的產物丙二醛是重要的交聯(lián)因子，可引起胞質和膜蛋白及某些酶交聯(lián)成二聚體或更大聚合物這些可造成蛋白質（

12、包括酶）的變性和功能喪失，例如，肌纖維蛋白巰基氧化，可使其對Ca2+反應性降低，引起心肌收縮力減弱第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制3DNA斷裂和染色體畸變 自由基對細胞的毒性作用主要表現為染色體畸變，核酸堿基改變或DNA斷裂這種作用80%為OH所致OH與脫氧核糖及堿基反應并使其結構發(fā)生改變第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制4誘導炎癥介質產生 ROS作為強大氧化還原劑，可導致脂質過氧化和胞內游離鈣增加，進而激活質膜磷脂酶A2 (PLA2)和脂加氧酶及環(huán)加氧酶，通過花生四烯酸代謝，形成具有高度生物活性的前列腺素、血栓素、白三烯等ROS也激活轉錄因子，例如，核因子-kB，刺激白細胞粘附分子和細胞因

13、子基因的表達因此，ROS可增加缺血-再灌注后白細胞激活，趨化和白細胞與內皮細胞的粘附第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制二、鈣超載在缺血-再灌注中的作用（一）細胞內鈣穩(wěn)態(tài)調節(jié) 在正常情況下，細胞外鈣濃度為10-3l0-2mol/L，細胞內胞質游離鈣濃度為10-8l0-7mol/L約44%細胞內鈣存在于胞內鈣庫（線粒體和內質網），細胞內游離鈣僅為細胞內外鈣的0.005%上述電化學梯度的維持，取決于生物膜對鈣的不自由通透性和轉運系統(tǒng)的調節(jié)第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制1Ca2+進入胞液的途徑 Ca2+進入胞液是順濃度梯度的被動過程細胞外鈣跨膜進入是細胞內鈣釋放的觸發(fā)因素，細胞內胞質游離鈣濃度增加

14、主要取決于內鈣釋放。（1） 質膜鈣通道 （2）胞內鈣庫釋放通道 第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制（1） 質膜鈣通道 主要有兩大類型：電壓依賴性鈣通道(VDC)，可分為L型、T型、N型等亞型。受體操縱性鈣通道( ROC)，亦稱配體門控性鈣通道(IJCC)，此類受體由多個亞基組成，當其與激動劑結合后，通道便開放。第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制（2）胞內鈣庫釋放通道 鈣庫鈣釋放通道屬于受體操縱性鈣通道，包括三磷酸肌醇操縱的鈣通道（IP3受體通道），ryanodine敏感的鈣通道。第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制2Ca2+離開胞液的途徑 Ca2+離開胞液是逆濃度梯度、耗能的主動過程。（1）鈣泵

15、的作用 鈣泵即Ca2+-Mg2+-ATP酶，它存在于質膜、內質網膜和線粒體膜上當細胞內Ca2+濃度升高到一定程度，該酶被激活，水解ATP供能，將Ca2+泵出細胞或泵入內質網及線粒體，使細胞內Ca2+濃度下降。第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制2Ca2+離開胞液的途徑 （2） Na+-Ca2+交換 Na+-Ca2+交換蛋白是一種雙向轉運方式的跨膜蛋白，通過一種產電性電流（以3個Na+交換1個Ca2+），參與細胞內鈣穩(wěn)態(tài)的維持。Na+-Ca2+交換，主要受跨膜Na+梯度調節(jié)生理條件下，Na+順著電化學梯度進入細胞，而Ca2+則逆著電化學梯度移出細胞第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制（二）再灌注時細

16、胞內鈣超載的機制 各種原因引起細胞內鈣含量異常增多并導致細胞結構損傷和功能代謝障礙的現象，稱為鈣超載(calcium overload)。再灌注時細胞內鈣超載的機制如下：1Na+-Ca2+交換異常2生物膜損傷 第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制1Na+-Ca2+交換異常 缺血時，ATP生成減少，鈉泵失靈，導致細胞內Na+升高和細胞內酸中毒。再灌注時恢復能源和pH值，一方面，細胞內高Na+除激活鈉泵外，還激活了Na+-Ca2+交換蛋白，以反向轉運的方式加速Na+轉運到細胞外，同時將大量的Ca2+運入胞漿，從而導致細胞內的Ca2+濃度增加；另一方面，細胞內外pH梯度差激活Na+-H+交換，使細胞內

17、Na+進一步增多，激活Na+-Ca2+交換蛋白，細胞外Ca2+大量內流。第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制1Na+-Ca2+交換異常缺血時，內源性兒茶酚胺釋放增加，心肌和受體的密度也增加。腎上腺素能受體激活G蛋白-磷脂酶C (PLC)介導的細胞轉導通路，促進磷脂酰肌醇分解，生成三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯(DG)。IP3可促使肌質網釋放Ca2+，而DG激活蛋白激酶C (PKC)，刺激H+-Na+交換，進而引起Na+-Ca2+交換，使細胞內鈣超負荷；受體興奮，通過受體依賴性鈣通道和電壓依賴性L-型鈣通道，引起Ca2+內流增加。Na+-Ca2+交換異常是細胞內鈣超載的主要機制。第二節(jié) 缺血-再灌

18、注損傷的發(fā)生機制2生物膜損傷 （1）細胞膜損傷：缺血可造成細胞膜結構的破壞，使細胞膜對Ca2+通透性增高。再灌注時，H+-Na+交換和Na+-Ca2+交換增強，細胞內鈣增加，激活磷脂酶，使膜磷脂降解。再灌注時，細胞膜脂質過氧化增強而使結構破壞。上述機制，導致細胞膜通透性增高。再灌注時，Ca2+順著化學梯度大量內流，導致細胞內鈣超載。第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制2生物膜損傷 （2）線粒體膜損傷 缺血再灌注時產生大量氧自由基，可使線粒體膜流動性降低，氧化磷酸化障礙，ATP生成減少，使質膜和肌質網膜的鈣泵功能失靈，不能排出和攝取細胞質中過多的鈣，致胞質內游離鈣增加。第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)

19、生機制2生物膜損傷 （3）肌漿網膜損傷 自由基的作用及膜磷脂的降解可造成肌漿網膜損傷，使其鈣泵功能障礙，對Ca2+攝取減少，引起胞漿Ca2+濃度升高。第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制（三）鈣超載引起再灌注損傷的機制1細胞能量代謝障礙 2激活鈣依賴性降解酶3促進氧自由基生成 4引起心律失常 5肌原纖維攣縮和破壞細胞骨架 第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制1細胞能量代謝障礙 再灌注時，細胞內Ca2+增加，線粒體攝取Ca2+過程中消耗大量ATP同時，進入線粒體的Ca2+與磷酸根形成磷酸鈣沉積，干擾線粒體的氧化磷酸化，使ATP生成減少第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制2激活鈣依賴性降解酶 細胞內游離

20、鈣增加，使Ca2+與鈣調蛋白(CaM)結合增多，進而激活多種鈣依賴性降解酶其中，磷脂酶導致細胞膜及細胞器膜受損，產生的膜磷脂降解產物花生四烯酸和溶血卵磷脂等可加重細胞功能紊亂鈣可激活某些ATP酶，加速ATP的消耗；鈣還可以激活蛋白酶、核酸內切酶，分解細胞骨架和核酸，引細胞凋亡。第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制3促進氧自由基生成 鈣超負荷使鈣敏感蛋白水解酶活性增高，促使黃嘌呤脫氫酶轉變?yōu)辄S嘌呤氧化酶，使自由基生成增加另外，鈣依賴性磷脂酶A2的激活，使花生四烯酸(AA)生成增加，通過環(huán)加氧酶和脂加氧酶作用產生大量H2O2和OH線粒體功能障礙，使單電子還原形成的氧自由基增多第二節(jié) 缺血-再灌注損傷

21、的發(fā)生機制4引起心律失常 再灌注時，通過Na+-Ca2+交換形成一過性內向離子流，在心肌動作電位后形成短暫除極；持續(xù)Ca2+內流，可形成動作電位的“第二平臺期”，引發(fā)早期后除極或延遲后除極等，進而引起心律失常。第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制5肌原纖維攣縮和破壞細胞骨架 再灌注時，重新獲得能量供應，抑制心肌收縮的H+迅速移出，加之細胞內游離鈣增加，可使肌原纖維攣縮、斷裂，超微結構出現收縮帶，生物膜機械損傷，細胞骨架破壞。第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制三、白細胞的作用中性粒細胞是再灌注損傷的主要效應器細胞白細胞聚集、激活介導的微血管損傷及炎癥反應失控在臟器缺血-再灌注損傷的發(fā)生中起重要作用

22、第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制（一）缺血-再灌注時白細胞增多機制1趨化因子生成增多 2細胞粘附分子生成增多第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制1趨化因子生成增多 再灌注損傷時，細胞膜磷脂降解，花生四烯酸代謝產物增多，其中白三烯、PGE2、血小板活化因子(PAF)以及補體和激肽等，具有很強的白細胞趨化作用。白細胞本身釋放許多具有趨化作用的炎癥介質，如LTB4。這些趨化因子，吸引大量白細胞進入缺血組織。第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制2細胞粘附分子生成增多 粘附分子(adhension molecule)是指由細胞合成的，可促進細胞與細胞之間、細胞與細胞外基質之間粘附的一大類分子的總稱，如整合

23、素、選擇素、鈣粘素、CD44、免疫球蛋白超家族等，在維持細胞結構完整和細胞信號轉導中起重要作用。第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制正常情況下，血管內皮細胞和血液中流動的中性粒細胞互相排斥，是保證微循環(huán)灌流的重要條件缺血再灌注誘導血管內皮細胞和白細胞表達和分泌的細胞粘附分子增多，導致局部白細胞增多、聚集，促使白細胞與內皮細胞粘附、滾動、激活和穿過血管壁趨化游走到細胞間隙第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制（二）白細胞介導缺血-再灌注損傷的機制1機械阻塞作用 2炎癥反應失控 第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制1機械阻塞作用 由于白細胞體積大而僵硬、變形能力弱，與血管內皮細胞粘附后，極易滾動、嵌頓和堵

24、塞毛細血管，促進形成無復流現象，加重組織缺血缺氧。無復流現象（no-reflow phenomenon）是在犬的實驗中發(fā)現的。再灌注時，缺血區(qū)并不能得到充分的血液灌注，稱此現象為無復流或無再灌。第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制1機械阻塞作用 這種無復流現象可見于心肌、腦、腎、骨骼肌缺血后再灌注時，激活的中性粒細胞與血管內皮細胞的相互作用及致炎因子的釋放是引起無復流現象的主要決定因素。第二節(jié) 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制2炎癥反應失控 白細胞（多形核白細胞、巨噬細胞、單核細胞）激活，釋放大量促炎細胞因子，如TNF-a、IL-1、IL-8；脂質炎癥介質，如白三烯(LTs)、血栓素A2 (TXA2)

25、、血小板活化因子(PAF)等；氧自由基，如O2-.、OH等；溶酶體酶，如蛋白酶、膠原酶、彈性蛋白酶等；導致血管通透性增加和組織損傷。第三節(jié) 主要器官缺血-再灌注損傷特點一、心臟缺血-再灌注損傷心肌缺血-再灌注損傷最常見。不同種屬心臟對缺血-再灌注損傷的耐受性亦不同，例如，家兔缺血40分鐘為可逆性損傷轉變成不可逆性損傷的敏感時間點。第三節(jié) 主要器官缺血-再灌注損傷特點（一）心功能變化1心肌舒縮功能降低 表現為心排出量降低，靜止張力隨缺血時間的延長逐漸升高，發(fā)展張力逐漸下降再灌注時靜止張力更加增高，表現為心室舒張末期壓力(VEDP) 增大；發(fā)展張力愈加降低，表現為心室收縮峰壓( VPSP)和心室內

26、壓最大變化速度(dp/dt max)均降低。第三節(jié) 主要器官缺血-再灌注損傷特點1心肌舒縮功能降低 與氧自由基、鈣超載、能量代謝障礙、自溶酶激活、膜損傷、細胞水腫、線粒體功能紊亂等有關巨噬細胞和心肌細胞產生的TNF-增多也是一個重要因素，TNF-誘導心肌收縮力降低的可能機制有：影響心肌細胞鈣穩(wěn)態(tài)，破壞興奮-收縮偶聯(lián)；誘導心肌細胞凋亡，進而引起心肌收縮力降低。第三節(jié) 主要器官缺血-再灌注損傷特點2缺血-再灌注性心律失常 發(fā)生率較高，常發(fā)生在再灌的初期，以室速或室顫等室性心律失常為主。其基本條件是再灌注區(qū)存在功能可恢復的心肌細胞，也和缺血時間長短、缺血心肌數量、缺血程度和再灌注恢復速度有關。溶栓或

27、心外科手術病人常可觀察到再灌注性心律失常，尤其缺血15分鐘20分鐘后突然再灌注，可導致心性猝死。第三節(jié) 主要器官缺血-再灌注損傷特點2缺血-再灌注性心律失常 其發(fā)生機制可能與下例因素有關：主要與氧自由基和鈣超載有關，兩者均可造成靜息膜電位負值變小，電位震蕩，形成早期后除極和延遲后除極；再灌注被沖刷出來的兒茶酚胺刺激受體，提高了心肌細胞的自律性；再灌注明顯降低心室顫動閾；再灌注時缺血區(qū)離子濃度的快速和突然改變，導致心肌細胞的傳導性與不應期的不均一性，為折返激動心律失常創(chuàng)造了條件。第三節(jié) 主要器官缺血-再灌注損傷特點3心肌頓抑 是指心肌短時間缺血后不發(fā)生壞死，但引起的結構、代謝和功能改變在再灌注后

28、延遲恢復的現象，其特征為收縮功能障礙，常需數小時、數天或數周才能恢復第三節(jié) 主要器官缺血-再灌注損傷特點3心肌頓抑 其發(fā)生機制與能量代謝障礙、冠脈痙攣或栓塞、交感神經反應性受損、氧自由基產生、白細胞激活、磷酸激酶活性降低、鈣穩(wěn)態(tài)紊亂等有關，其中氧自由基和鈣超載起關鍵作用一般認為，心肌頓抑是缺血再灌注損傷的表現，也是一種對心肌的保護機制，它通過使心肌耗氧量減少而限制心肌壞死的發(fā)生第三節(jié) 主要器官缺血-再灌注損傷特點（二）心肌能量代謝變化 缺血時，能量代謝從線粒體的有氧氧化轉變?yōu)橐蕴墙徒鉃橹鳎珹TP、 磷酸肌酸含量降低，尤其磷酸肌酸降低最為明顯再灌注時，自由基和鈣超載等對線粒體的損傷使心肌能量合成

29、減少；加之再灌注血流的沖洗，ADP、AMP等物質含量比缺血期降低，造成合成高能磷酸化合物的底物不足，高能磷酸化合物含量進一步降低第三節(jié) 主要器官缺血-再灌注損傷特點（三）心肌超微結構變化 基底膜部分缺失，質膜破壞，損傷迅速擴展到整個細胞，使肌原纖維結構破壞，線粒體損傷這些超微結構的改變，被認為是心肌在缺血時的可逆性損傷向不可逆改變的病理標志第三節(jié) 主要器官缺血-再灌注損傷特點二、腦缺血-再灌注損傷腦組織主要靠葡萄糖有氧氧化供能，故對缺氧敏感腦缺血時，腦內ATP、CP、葡萄糖、糖原等均減少，乳酸增加，cAMP含量增加，而cGMP含量減少；出現病理性慢波；出現腦水腫及腦細胞壞死恢復血液灌流后，上述

30、變化更加明顯患者的臨床表現為感覺、運動或意識障礙，甚至死亡第三節(jié) 主要器官缺血-再灌注損傷特點腦缺血再灌注損傷發(fā)病機制主要與自由基的生成、細胞內鈣超載、興奮性氨基酸毒性、白細胞高度聚集和高能磷酸化合物的缺乏等有關第三節(jié) 主要器官缺血-再灌注損傷特點三、肺缺血-再灌注損傷常發(fā)生在肺移植、體外循環(huán)、肺切除、肺栓塞、休克以及心肺復蘇等多種臨床情況下特點是發(fā)生非特異性肺泡損傷、肺微血管損傷和通透性增加、肺水腫和低氧血癥內皮細胞收縮機制的激活，是肺微血管通透性增加的最后共同通路內皮細胞收縮，呈肌球蛋白輕鏈激酶依賴方式，也與細胞內Ca2+增加和鈣調蛋白激活有關第三節(jié) 主要器官缺血-再灌注損傷特點三、肺缺血

31、-再灌注損傷缺血觸發(fā)了過路巨噬細胞的激活，后者釋放致炎細胞因子，并介導了再灌注早期的肺組織損傷然后IL-8、IL-12、IL-18、TNF-a和IFN-激活中性粒細胞和T淋巴細胞，這些細胞再觸發(fā)延遲性再灌注肺損傷一般認為，造成肺損傷的主要炎癥介質，是由中性粒細胞和黃嘌呤氧化酶產生的氧自由基第三節(jié) 主要器官缺血-再灌注損傷特點四、肝缺血-再灌注損傷常見于失血性休克、肝切除術和肝移植等臨床情況肝缺血-再灌注損傷呈雙相反應：急性期的特點是肝細胞損傷發(fā)生在再灌注后3小時6小時，伴有自由基產生及T淋巴細胞和庫普弗細胞(Kupffer cells)激活；亞急性期的特點是再灌注后18小時24小時出現大量中性

32、粒細胞浸潤。第三節(jié) 主要器官缺血-再灌注損傷特點四、肝缺血-再灌注損傷微循環(huán)障礙、氧自由基過多、鈣超載、Kupffer細胞活化及細胞凋亡等是引起肝臟缺血再灌注損傷的重要機制第三節(jié) 主要器官缺血-再灌注損傷特點四、肝缺血-再灌注損傷肝臟再灌注早期，內皮細胞和庫普弗細胞腫脹（鈉泵失靈，細胞內水腫），血管痙攣(NO和ET間平衡失調)，白細胞內陷和肝竇血小板聚集，導致微循環(huán)障礙庫普弗細胞和中性粒細胞激活，釋放O2-.、炎癥介質和細胞因子，促進氧化應激，導致組織不可逆性損傷實驗證明，使用抑制庫普弗細胞活性的氯化釓和抗中性粒細胞單克隆抗體，均可減輕肝再灌注損傷。第三節(jié) 主要器官缺血-再灌注損傷特點五、腎缺

33、血-再灌注損傷腎缺血-再灌注時，血清肌酐明顯增高，表明腎功能嚴重受損再灌注時，腎組織損傷較單純缺血明顯加重，線粒體高度腫脹、變形、嵴減少，排列紊亂，甚至線粒體崩解，空泡形成等，以急性腎小管壞死最為嚴重，可造成急性腎功能衰竭或導致腎移植失敗。第三節(jié) 主要器官缺血-再灌注損傷特點五、腎缺血-再灌注損傷腎缺血-再灌注，可發(fā)生一系列導致細胞損傷和器官功能障礙的級聯(lián)反應。腎臟釋放TNF，可引起腎小球纖維蛋白沉積、細胞浸潤和血管收縮，導致腎小球濾過率降低。再灌注釋放的氧化劑激活p38 MAPK和TNF轉錄因子，促使合成TNF。TNF和特異性TNF膜受體結合可激活NF-B，后者上調TNF和其他致炎因子的表達

34、，形成炎癥反應的正反饋，誘導腎細胞凋亡。第三節(jié) 主要器官缺血-再灌注損傷特點六、胃腸道缺血-再灌注損傷許多病理狀態(tài)和外科處理，例如，腸套疊、血管外科手術和失液性休克等，均可伴有胃腸道缺血-再灌注損傷，其后果是導致腸道屏障功能破壞。第三節(jié) 主要器官缺血-再灌注損傷特點六、胃腸道缺血-再灌注損傷嚴重腸道缺血-再灌注損傷的特征為粘膜損傷，表現為廣泛的上皮與絨毛分離，上皮壞死，大量中性粒細胞浸潤，固有層破損，腸壁出血及潰瘍形成，腸腔中有大量的血性滲出物，可導致腸缺血性休克。這不僅影響腸道運動和吸收，還可造成廣泛腸道功能障礙及粘膜屏障通透性增高，導致細菌移位進入門靜脈和體循環(huán)，連同細胞因子的瀑布式激活，

35、參與了全身性炎癥反應綜合征的發(fā)生。第三節(jié) 主要器官缺血-再灌注損傷特點七、其他再灌注損傷可出現在任何器官和組織中。缺血-再灌注損傷最嚴重的后果，是發(fā)生遠隔器官損傷，包括多器官功能不全綜合征（MODS）。MODS是危重病人死亡的最重要原因第三節(jié) 主要器官缺血-再灌注損傷特點七、其他MODS可以是腸道、肝、骨骼肌缺血-再灌注損傷的后果，也可是主動脈閉塞，再灌注和循環(huán)性休克復蘇的后果MODS的其他風險因子包括敗血癥、嚴重外傷、燒傷、胰腺炎和免疫功能紊亂第四節(jié) 缺血-再灌注損傷的防治和護理原則一、消除缺血原因，控制再灌注條件，盡早恢復血流二、抗氧化和清除自由基三、減輕細胞內鈣超載四、抑制炎癥介質產生，

36、抗白細胞療法五、保護生物膜，改善缺血組織的代謝六、缺血預處理和缺血后處理，調動機體內源性適應保護機制七、加強護理第四節(jié) 缺血-再灌注損傷的防治和護理原則一、消除缺血原因，控制再灌注條件，盡早恢復血流不同器官耐受缺血的時間不同，例如，腦約30分鐘，心臟約1小時為避免和減輕再灌注損傷，我們應盡可能在此前進行低壓、低流、低溫、低pH、低鈉、低鈣灌注。采用低壓、低流，可避免再灌注時氧供應突然增多而引起大量氧自由基的形成低溫可使基礎代謝率降低，代謝產物積聚減少第四節(jié) 缺血-再灌注損傷的防治和護理原則二、抗氧化和清除自由基氧化應激和自由基增多是缺血-再灌注損傷的主要機制。因此，抗氧化和清除自由基成為防治缺血-再灌注損傷的重要手段。實驗表明，給予自由基清除劑可有效減輕再灌注損傷第四節(jié) 缺血-再灌注損傷的防治和護理原則二