基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（試行）

1、 HYPERLINK / 學(xué)兔兔 標(biāo)準(zhǔn)下載一、概述中藥復(fù)方制劑一般來源于中醫(yī)臨床實(shí)踐，具有傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的支持和指導(dǎo)，在總結(jié)個(gè)體用藥經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，在臨床實(shí)踐當(dāng)中逐步明確適用人群、用藥劑量、療效特點(diǎn)和臨床獲益，形成固定處方，研發(fā)制成適合群體用藥的中藥新藥。為了促進(jìn)中藥傳承精華、守正創(chuàng)新，加快構(gòu)建“中醫(yī)藥 理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系”（以下簡(jiǎn)稱“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系），引導(dǎo)中藥復(fù)方制劑基 于中藥的研發(fā)規(guī)律和特點(diǎn)開展新藥研發(fā)，特制定本指導(dǎo)原則。中醫(yī)藥理論是中藥復(fù)方制劑在臨床遣方用藥的重要依據(jù)，主要體現(xiàn)組方對(duì)擬定功能主治的中醫(yī)藥理論的合理性解釋，即“理法方藥”的合理性，擬研發(fā)

2、的中藥復(fù)方制劑應(yīng)當(dāng)有中醫(yī)藥理論的支持。人用經(jīng)驗(yàn)包含了中藥處方/制劑在臨床用藥過程中積累的對(duì)其適用人群、用藥劑量、療效特點(diǎn)和臨床獲益的認(rèn)識(shí)和總結(jié)。獲取人用經(jīng)驗(yàn)的過程即為逐步探索明確中藥復(fù)方制劑有效性、安全性以及臨床獲益的過程，也是中藥復(fù)方制劑研發(fā)過程中的重要階段，其研究可貫穿研發(fā)全過程。臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)結(jié)合上述中醫(yī)藥理論依據(jù)和人用經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，對(duì)尚未明確的有效性、安全性問題開展研究，可根據(jù)需要采用不同的研發(fā)策略和靈活多樣的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。1中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合形成支持中藥復(fù)方制劑上市注冊(cè)申請(qǐng)的證據(jù)體系。中藥復(fù)方制劑新藥研發(fā)應(yīng)當(dāng)以患者為中心、以臨床價(jià)值為導(dǎo)向、體現(xiàn)中醫(yī)藥的作用特點(diǎn)、發(fā)揮中醫(yī)藥的

3、臨床優(yōu)勢(shì)， 以病證結(jié)合、專病專藥或證候類中藥等多種方式開展，明確患者的臨床獲益。中藥復(fù)方制劑來源不僅包括中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑、古代經(jīng)典名方化裁，還包括基于現(xiàn)代研究的科研方等， 其研發(fā)具有多路徑的特點(diǎn)。本指導(dǎo)原則側(cè)重闡述人用經(jīng)驗(yàn)的收集以及如何基于人用經(jīng)驗(yàn)產(chǎn)生支持監(jiān)管決策的證據(jù)，適用于基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)。隨著相關(guān)法規(guī)的更新和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累，本指導(dǎo)原則也將隨之更新與完善。二、一般原則本指導(dǎo)原則所討論的人用經(jīng)驗(yàn)的信息是在具有中醫(yī)藥理論支持的固定的中藥處方或中藥復(fù)方制劑在臨床實(shí)踐過程中，處方藥味（包括基原、藥用部位、炮制等）及其用量、臨床定位基本明確后，經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間和/或較大人

4、群范圍臨床使用而積累形成的，包括處方來源（和演變）、關(guān)鍵藥學(xué)資料、臨床使用情況、臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)、以及與其相關(guān)的其他臨床研究數(shù)據(jù)等，用于支持中藥復(fù)方制劑新藥的研發(fā)決策或注2冊(cè)申請(qǐng)。除已獲批準(zhǔn)的制劑（如醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑）外，其制備工藝應(yīng)當(dāng)為能夠反映中醫(yī)臨床實(shí)踐實(shí)際情況的傳統(tǒng)工藝。人用經(jīng)驗(yàn)研究可貫穿中藥復(fù)方制劑新藥研發(fā)的全過程，尤其是基于古代經(jīng)典名方、名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑等具有人用經(jīng)驗(yàn)的中藥新藥，可通過預(yù)先的研究設(shè)計(jì)， 將中醫(yī)臨床診療實(shí)踐過程中產(chǎn)生的信息進(jìn)行合理利用，進(jìn)一步說明其臨床應(yīng)用人群、療效特點(diǎn)等，為研究者制定藥物研發(fā)策略提供支撐，為制定非臨床研究及臨床研究方案提供參考。如人用經(jīng)驗(yàn)滿足數(shù)

5、據(jù)治理與評(píng)估的相關(guān)要求，并具備 對(duì)人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的合理與充分的分析以及正確的結(jié)果解釋， 可作為支持注冊(cè)申請(qǐng)的證據(jù)?；谌擞媒?jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑 的新藥研發(fā)，可通過人用經(jīng)驗(yàn)初步確定臨床獲益、適用人群、用藥劑量、療效特點(diǎn)等，通常不需要開展非臨床藥效學(xué)研究。如需開展臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)處方特點(diǎn)及人用經(jīng)驗(yàn)的支持情 況合理設(shè)計(jì)后續(xù)臨床試驗(yàn)，可采用隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)， 也可采用實(shí)用臨床試驗(yàn)（PCT）等真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)方法。根據(jù)中藥復(fù)方制劑不同的申報(bào)類別和人用經(jīng)驗(yàn)情況， 可選擇不同的中藥新藥研發(fā)路徑。在實(shí)際應(yīng)用過程中，申請(qǐng)人可根據(jù)具體品種情況，與藥審中心進(jìn)行溝通交流。3三、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于基于人用經(jīng)驗(yàn)

6、的中藥復(fù)方制劑的新藥臨床研發(fā)，如 1.1 類中藥復(fù)方制劑、3.2 類其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑等。四、人用經(jīng)驗(yàn)信息（一）處方來源與演變中藥復(fù)方制劑的處方來源與演變包括處方的來源、所依 據(jù)的中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)，處方藥味藥量、劑型、功能主治范圍、 適用人群、用法用量、療程、是否含有毒性藥味或含有中藥 配伍禁忌等信息。如果處方是基于古代經(jīng)典名方加減化裁的， 還應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的變化及其依據(jù)。更具體的內(nèi)容和要求參見中藥新藥復(fù)方制劑中醫(yī)藥理論申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則（試行）。（二）關(guān)鍵藥學(xué)資料包括但不限于：處方藥味（包括基原、藥用部位、炮制等）、劑型和制備工藝及其變更演變（如果有）情況，具體要求參見相關(guān)指

7、導(dǎo)原則。（三）臨床使用情況中藥復(fù)方制劑從原始方劑到申報(bào)制劑的整個(gè)臨床使用及其演變（如果有）情況，包括臨床使用的醫(yī)療機(jī)構(gòu)（名稱、等級(jí)、地域）、起始年月、科室、主要人群、人數(shù)劑次、不良4反應(yīng)情況等。如果存在臨床使用中斷情況，應(yīng)當(dāng)說明其原因。（四）臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)臨床實(shí)踐的原始數(shù)據(jù)主要來源于醫(yī)院信息系統(tǒng)及病案庫等原始記錄數(shù)據(jù)，包括結(jié)構(gòu)化和非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，數(shù)字化或非數(shù)字化的病歷記錄。臨床實(shí)踐的數(shù)據(jù)還可以來源于既往開展的臨床研究。病歷記錄數(shù)據(jù)病歷記錄數(shù)據(jù)是最主要的臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)來源。目前的病歷記錄絕大多數(shù)使用的是電子病歷，但也有可能是紙質(zhì)病歷記錄形式。無論何種形式，都需要經(jīng)過數(shù)據(jù)治理才能達(dá)到后續(xù)分析的要求，并符

8、合注冊(cè)申報(bào)的遞交標(biāo)準(zhǔn)。一般而言，門診和急診病歷記錄的信息量較少，院外數(shù) 據(jù)缺失較多，特別是臨床結(jié)局變量，直接影響到個(gè)體病例縱 向數(shù)據(jù)的完整性，此類數(shù)據(jù)用于臨床研究應(yīng)當(dāng)非常慎重。因 此，應(yīng)當(dāng)通過信息化手段加強(qiáng)門診和急診病歷記錄的完整性， 提升數(shù)據(jù)質(zhì)量，從而支持中藥的臨床研發(fā)。臨床研究數(shù)據(jù)對(duì)于既往針對(duì)中藥復(fù)方制劑開展的臨床研究，無論是前 瞻性或回顧性觀察性研究，還是隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，其數(shù)據(jù) 質(zhì)量通常優(yōu)于醫(yī)療實(shí)踐中的病歷記錄。針對(duì)同一中藥復(fù)方制 劑開展的臨床研究可能有多項(xiàng)，而且研究類型也可能有多種，5例如有回顧性研究也有前瞻性研究，有觀察性研究也有干預(yù)性研究等。如果這些研究沒有執(zhí)行統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，或

9、所采用的標(biāo)準(zhǔn)不符合注冊(cè)研究的要求，需要先對(duì)來源于這些研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)一和規(guī)范的治理，才可能適用于后續(xù)的以注冊(cè)上市為目的的數(shù)據(jù)分析。此外，這些研究數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)可溯源到原始的病歷記錄，或可溯源到所開展項(xiàng)目獨(dú)立收集并錄入的源數(shù)據(jù)庫。對(duì)來源于同一固定的中藥處方或中藥復(fù)方制劑開展的多項(xiàng)臨床研究的數(shù)據(jù)，如需合并分析（如 meta 分析），鼓勵(lì)該分析基于各項(xiàng)臨床研究的個(gè)體層面數(shù)據(jù)，而非從研究報(bào)告摘錄的匯總統(tǒng)計(jì)量。五、基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)策略遵循“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系，在有充分的中醫(yī)藥理論的前提下，人用經(jīng)驗(yàn)可用于支持中藥復(fù)方制劑新藥的研發(fā)決策或注冊(cè)申請(qǐng)?；谌擞媒?jīng)驗(yàn)的臨床研發(fā)策略如圖 1 所示。

10、6圖 1 基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑臨床研發(fā)策略示意圖* “現(xiàn)在”的分界點(diǎn)：路徑和為獲得臨床試驗(yàn)許可的時(shí)間；路徑和為獲得臨床研究許可的時(shí)間，或與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通交流達(dá)成共識(shí)后的時(shí)間；路徑為提出上市申請(qǐng)的時(shí)間；路徑和為與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通交流達(dá)成共識(shí)后的時(shí)間。根據(jù)研究數(shù)據(jù)獲取的時(shí)間，本指導(dǎo)原則將研究分為基于 既往人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床研究和前瞻性研究?jī)深悺＜韧娜?用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，可以是來自病歷記錄的原始數(shù)據(jù)，也可以是來 自以前開展的臨床研究數(shù)據(jù)，這些研究可能是回顧性或前瞻 性觀察性研究，或回顧前瞻性觀察性研究，還可能是隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）或?qū)嵱门R床試驗(yàn)（PCT）。對(duì)于既往數(shù)據(jù)， 無論是病歷記錄的原始數(shù)據(jù)，

11、還是開展不同臨床研究所獲得 的數(shù)據(jù)，都應(yīng)當(dāng)經(jīng)過統(tǒng)一的數(shù)據(jù)治理使其滿足分析的要求。前瞻收集的數(shù)據(jù)均來自前瞻性研究，包括隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)、實(shí)用臨床試驗(yàn)和前瞻性觀察性臨床研究。既往獲得的數(shù)據(jù)和前瞻收集的數(shù)據(jù)以“現(xiàn)在”為分界點(diǎn)7區(qū)分，根據(jù)申報(bào)的類別不同，“現(xiàn)在”可能是提出上市申請(qǐng)的時(shí)間，或臨床研究（包括臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究）許可的時(shí)間，或與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通交流達(dá)成共識(shí)后的時(shí)間（見圖 1 注釋）?；谌擞媒?jīng)驗(yàn)獲得的證據(jù)支持新藥上市大致分為直接支持上市和為后續(xù)臨床研究奠定基礎(chǔ)兩種情況?；谌擞媒?jīng)驗(yàn)獲得的證據(jù)支持注冊(cè)對(duì)于既往獲得的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，通過良好的研究設(shè)計(jì)、規(guī)范的數(shù)據(jù)治理和充分合理的統(tǒng)計(jì)分析，如果在擬定

12、的功能主治范圍及用法用量?jī)?nèi)，分析結(jié)果能夠提供充分的有效性和安全性證據(jù)，可與藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通后，直接作為支持產(chǎn)品上市注冊(cè)的關(guān)鍵性證據(jù)，如圖 1 中 3.2 類其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑的研發(fā)路徑。基于人用經(jīng)驗(yàn)進(jìn)一步開展臨床研究如果上述基于人用經(jīng)驗(yàn)的研究結(jié)果對(duì)藥物的有效性和安全性支持證據(jù)尚不充分，不能完整準(zhǔn)確地回答支持上市的科學(xué)問題，則需要進(jìn)一步開展臨床研究，以獲取更充分的臨床證據(jù)支持新藥上市。如果將人用經(jīng)驗(yàn)用于支持后續(xù)的臨床研究設(shè)計(jì)，可以通過對(duì)人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析，為研究設(shè)計(jì)確定一些關(guān)鍵要素提供依據(jù)，如適用人群和功能主治范圍、藥物的用法用量、主8要終點(diǎn)、觀察期和隨訪節(jié)點(diǎn)、樣本量估計(jì)所需的

13、具體參數(shù)或效應(yīng)量參數(shù)等。不僅如此，如果人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量較好，并有一定的數(shù)量，其分析結(jié)果可與后續(xù)的臨床研究結(jié)果同時(shí)作為監(jiān)管決策的證據(jù)。后續(xù)開展的臨床研究采用的研究類型，應(yīng)當(dāng)根據(jù)項(xiàng)目的具體情況而定。如具有高質(zhì)量人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，且研究結(jié)果積極或顯示較明確的積極趨勢(shì)，則后續(xù)可以直接開展確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，或?qū)嵱门R床試驗(yàn)；否則，后續(xù)仍需先開展探索性臨床研究，這種探索性研究可以是干預(yù)性的，也可以是觀察性的，再在此基礎(chǔ)上評(píng)估是否進(jìn)一步開展確證性臨床試驗(yàn)。需要指出，如果沒有前期基于人用經(jīng)驗(yàn)的研究基礎(chǔ)，中藥復(fù)方制劑的臨床研發(fā)仍然要遵循常規(guī)路徑。以下根據(jù)申報(bào)類別分別闡述不同的研發(fā)路徑。需要強(qiáng)調(diào)， 圖 1 所示的

14、研發(fā)路徑并不代表所有可能的研發(fā)路徑，申請(qǐng)人可以根據(jù)品種情況選擇適宜的路徑，也可以就研發(fā)策略與監(jiān) 管機(jī)構(gòu)充分溝通交流。（一）1.1 類中藥復(fù)方制劑路徑主要針對(duì) 1.1 類中藥復(fù)方制劑。路徑：無任何人用經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)，遵循常規(guī)臨床試驗(yàn)路徑， 即按照探索性試驗(yàn)和確證性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的順序開展臨床9研究。路徑：基于既往人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床研究所獲得的證 據(jù)較弱，但可以為后續(xù)臨床研究設(shè)計(jì)提供依據(jù)，后續(xù)臨床研究需先行探索性研究（可以是干預(yù)性的，也可以是觀察性的），再行確證性 RCT。路徑：具有高質(zhì)量人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，且研究結(jié)果積極或顯示較明確的積極趨勢(shì)，后續(xù)可以直接開展確證性 RCT。路徑：具有高質(zhì)量人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，且研

15、究結(jié)果積極或顯示較明確的積極趨勢(shì)，后續(xù)可以直接開展確證性 PCT。（二）3.2 類其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑路徑主要針對(duì) 3.2 類其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑。路徑：基于既往人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床研究所獲得的證據(jù)支持注冊(cè)。路徑：根據(jù)前瞻性研究所獲得的證據(jù)支持注冊(cè)。前瞻性研究可以是干預(yù)性的，也可以是觀察性的。路徑：基于既往人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床研究所獲得的證據(jù)尚不充分，需要通過前瞻性研究增加證據(jù)強(qiáng)度支持注冊(cè)。六、人用經(jīng)驗(yàn)臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)的治理與評(píng)估基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥臨床研發(fā)，其臨床數(shù)據(jù)通常是既往獲得的，無論其源于病歷記錄，還是源于之前開展的相關(guān)臨10床研究。由于這類數(shù)據(jù)往往存在不完整、數(shù)

16、據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)/模型和描述方法不統(tǒng)一等問題，難以直接成為滿足研究目的的分析數(shù)據(jù)，必須經(jīng)過規(guī)范的治理過程，使其滿足產(chǎn)生臨床證據(jù)所需的要求，并符合數(shù)據(jù)的遞交標(biāo)準(zhǔn)。（一）數(shù)據(jù)治理既往臨床數(shù)據(jù)的治理主要包括但不限于：數(shù)據(jù)安全性（脫敏）處理、數(shù)據(jù)提?。ê鄠€(gè)數(shù)據(jù)源）、數(shù)據(jù)清洗（邏輯 核查及異常數(shù)據(jù)和缺失數(shù)據(jù)的處理等）、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化（數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、通用數(shù)據(jù)模型、歸一化、自然語言處理、醫(yī)學(xué)編碼、衍生變 量計(jì)算等）、數(shù)據(jù)傳輸和存儲(chǔ)、數(shù)據(jù)質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)。（二）數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)估既往臨床數(shù)據(jù)的質(zhì)量評(píng)估一般分為兩個(gè)步驟。首先初步評(píng)價(jià)源數(shù)據(jù)是否滿足基本分析要求，主要評(píng)估數(shù)據(jù)的使用是否符合倫理審查法規(guī)要求和數(shù)據(jù)安全與隱私保護(hù)要求、數(shù)據(jù)是否

17、可及、關(guān)鍵變量（如結(jié)局變量、暴露/干預(yù)變量、人口學(xué)變量和重要的協(xié)變量等）的完整性，以及能否保證經(jīng)治理后有足夠的樣本量。其次評(píng)估經(jīng)治理數(shù)據(jù)的適用性，主要從相關(guān)性和可靠性兩方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。相關(guān)性重點(diǎn)關(guān)注關(guān)鍵變量的覆蓋度、暴露/干預(yù)和臨床結(jié)局定義的準(zhǔn)確性、目標(biāo)人群的代表性和多源異構(gòu)數(shù)據(jù)的融合性；可靠性主要包括數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性、透明性、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等幾個(gè)方面。11數(shù)據(jù)治理和質(zhì)量評(píng)估的詳細(xì)要求可參閱用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）等，有關(guān)數(shù)據(jù)遞交標(biāo)準(zhǔn)可參閱藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交指導(dǎo)原則（試行）等。七、基于人用經(jīng)驗(yàn)的臨床研究設(shè)計(jì)如第五部分“基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)策略

18、”所述，分為基于既往人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床研究設(shè)計(jì)和基于前瞻收集臨床數(shù)據(jù)的前瞻性研究設(shè)計(jì)。（一）基于既往人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床研究設(shè)計(jì)研究目的應(yīng)當(dāng)明確研究目的，圍繞目標(biāo)人群、治療或暴露以及效應(yīng)指標(biāo)，闡述臨床研究所要回答的科學(xué)問題。除了主要目的外，也可以設(shè)定次要目的和探索性目的。目標(biāo)人群和臨床定位臨床研究的目標(biāo)人群和臨床定位應(yīng)當(dāng)符合中醫(yī)藥理論和中醫(yī)藥診療實(shí)際，并與研究目的相一致。入排標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定視研究目的而定，如果希望藥物有更廣的適應(yīng)人群，可適當(dāng)放寬入排標(biāo)準(zhǔn)；如果更關(guān)注的是研究結(jié)論的確證性，入排標(biāo)準(zhǔn)可相對(duì)嚴(yán)格。研究人群所依據(jù)的診斷標(biāo)準(zhǔn)（如果有）應(yīng)當(dāng)給予詳細(xì)描述，或明確出處。應(yīng)當(dāng)充分考慮中藥的療效特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)

19、進(jìn)行臨床定位，明確其功能主治范圍。對(duì)照的選擇12基于人用經(jīng)驗(yàn)的臨床研究通常選擇陽性對(duì)照或標(biāo)準(zhǔn)治 療對(duì)照，應(yīng)當(dāng)關(guān)注研究中藥與對(duì)照藥物功能主治的可比性， 如果選擇陽性對(duì)照，應(yīng)當(dāng)是目前臨床實(shí)踐中公認(rèn)的、療效明 確的治療方法或治療策略。如果既往開展了嚴(yán)格規(guī)范的以安 慰劑為對(duì)照的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，也可用于支持監(jiān)管決策的證據(jù)。結(jié)局變量及其他研究變量的確定結(jié)局變量（指標(biāo)）通常分主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，主要終 點(diǎn)的確定是研究設(shè)計(jì)的核心問題，應(yīng)當(dāng)與其臨床定位相對(duì)應(yīng)， 采用公認(rèn)的結(jié)局指標(biāo)或其替代指標(biāo)，包括對(duì)疾病痊愈或進(jìn)展 延緩、病情或癥狀改善等。同時(shí)，應(yīng)當(dāng)重視患者關(guān)注的臨床 結(jié)局評(píng)估（Clinical Outcome A

20、ssessment，COA）指標(biāo)的使用， 如患者報(bào)告結(jié)局（Patient-Reported Outcome，PRO）等，具體 內(nèi)容可參考患者報(bào)告結(jié)局在藥物臨床研究中應(yīng)用的指導(dǎo)原 則等。應(yīng)當(dāng)盡可能地收集與研究直接或間接相關(guān)的變量（指標(biāo)），除研究變量（指標(biāo)）外，至少還應(yīng)當(dāng)包括：治療/暴露組別、人口學(xué)資料、病史、治療方案（劑型、用法用量、療程等）、合并治療、各類檢查、各個(gè)變量采集的時(shí)間點(diǎn)等，并在上述變量基礎(chǔ)上定義對(duì)臨床結(jié)局可能產(chǎn)生影響的重要基線變量。數(shù)據(jù)來源與治理計(jì)劃13應(yīng)當(dāng)初步擬定數(shù)據(jù)來源，詳細(xì)制定數(shù)據(jù)治理計(jì)劃，如果數(shù)據(jù)治理計(jì)劃內(nèi)容較多，也可以方案的附件形式呈現(xiàn)。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)當(dāng)詳細(xì)制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)

21、劃，如果統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃內(nèi)容較多，也可以方案的附件形式呈現(xiàn)，但必須與方案同步確定。分析計(jì)劃應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)闡述主要分析的統(tǒng)計(jì)假設(shè)和分析模型。樣本量估計(jì)由于涉及因果推斷，需要考慮主要分析模型中協(xié)變量的個(gè)數(shù)及其與治療/暴露因素的關(guān)聯(lián)性，同時(shí)還要考慮經(jīng)數(shù)據(jù)治理后的可用數(shù)據(jù)的比例。原則上，鼓勵(lì)在滿足研究所需的最低樣本量的基礎(chǔ)上，按照入排標(biāo)準(zhǔn)，盡可能地納入所有滿足條件的病例。如果不是納入全部病例，則應(yīng)當(dāng)明確納入病例的規(guī)則，并說明理由，如對(duì)全部病例進(jìn)行隨機(jī)抽樣，或選取最近一段時(shí)期的病例，以避免選擇性偏倚。偏倚控制應(yīng)當(dāng)充分考慮各種偏倚對(duì)研究結(jié)果可能造成的影響，并提出應(yīng)對(duì)措施。對(duì)此，需要重點(diǎn)考慮數(shù)據(jù)選擇偏倚、混雜偏倚和結(jié)

22、果驅(qū)動(dòng)偏倚等，其應(yīng)對(duì)措施可體現(xiàn)于數(shù)據(jù)治理計(jì)劃和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，以及實(shí)施過程中相應(yīng)的方案重大調(diào)整計(jì)劃。如果基于人用經(jīng)驗(yàn)的研究只是為后續(xù)的臨床研究設(shè)計(jì)提供依據(jù)，其研究設(shè)計(jì)只要能夠達(dá)到探索的目的即可。（二）前瞻性臨床研究設(shè)計(jì)14如果基于既往人用經(jīng)驗(yàn)的研究結(jié)果不足以支持中藥新藥上市，則需要進(jìn)一步開展前瞻性臨床研究，以形成充分的臨床證據(jù)支持申請(qǐng)上市。對(duì)此，前期的研究結(jié)果可以為后續(xù)的研究設(shè)計(jì)提供依據(jù)（見前述第五部分“基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)策略”）。后續(xù)開展的臨床研究原則上應(yīng)當(dāng)為干預(yù)性前瞻性研究， 如隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)、實(shí)用臨床試驗(yàn)，或特殊情形的單臂試驗(yàn)。關(guān)于隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，可參照國(guó)際和國(guó)內(nèi)相

23、關(guān)指導(dǎo)原則。關(guān)于實(shí)用臨床試驗(yàn)，其與隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)主要不同之 處在于接近真實(shí)醫(yī)療實(shí)踐的程度。在設(shè)計(jì)上，實(shí)用臨床試驗(yàn) 應(yīng)當(dāng)盡可能地接近真實(shí)醫(yī)療實(shí)踐，采用較寬泛的入排標(biāo)準(zhǔn)以 使研究人群更具代表性；其干預(yù)可以是標(biāo)準(zhǔn)的，也可以是根 據(jù)診療常規(guī)實(shí)施的；一般應(yīng)當(dāng)選擇陽性對(duì)照或標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)照， 不鼓勵(lì)采用安慰劑對(duì)照；盡可能采用隨機(jī)設(shè)計(jì)，若實(shí)施困難 也可以采用非隨機(jī)設(shè)計(jì)；盡可能采用盲法，但也接受基于實(shí) 操因素考慮采用的開放設(shè)計(jì)。另外，實(shí)用臨床試驗(yàn)的效應(yīng)評(píng)價(jià)通常不局限于臨床有效性（efficacy），而更注重能夠體現(xiàn)中 藥治療特色的整體效果（effectiveness），例如生存質(zhì)量的改善 等；其主分析應(yīng)當(dāng)盡可能

24、地控制潛在混雜因素的影響，特別15是非隨機(jī)設(shè)計(jì)；還需充分考慮各種偏倚的影響和控制等。 關(guān)于單臂試驗(yàn)，多用于罕見病和危重疾病，應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)考慮試驗(yàn)組與外部對(duì)照的可比性，以及偏倚（如選擇偏倚、幸存者偏倚等）的控制。外部對(duì)照可以是歷史對(duì)照，也可以是平行對(duì)照，鼓勵(lì)采用平行外部對(duì)照。如果采用目標(biāo)值對(duì)照， 目標(biāo)值的確定應(yīng)當(dāng)有充分依據(jù)。八、基于人用經(jīng)驗(yàn)的臨床研究評(píng)價(jià)（一）有效性評(píng)價(jià)中藥的有效性評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)能反映其臨床應(yīng)用的特點(diǎn)，體現(xiàn) 中藥療效的特色。鼓勵(lì)針對(duì)中藥治療的優(yōu)勢(shì)病種和臨床定位， 研發(fā)和制定可以反映中藥臨床療效的、具有臨床價(jià)值的療效 評(píng)價(jià)指標(biāo)、評(píng)價(jià)工具和評(píng)價(jià)方法。若采用新工具、新方法評(píng) 價(jià)療效，應(yīng)當(dāng)提供其合

25、理性、科學(xué)性依據(jù)，并說明其所反映 的臨床意義和臨床獲益。人用經(jīng)驗(yàn)信息的充分性與臨床數(shù)據(jù)的適用性人用經(jīng)驗(yàn)信息應(yīng)當(dāng)至少包含處方的來源和演變（如果有）、所依據(jù)的中醫(yī)藥理論、臨床定位、劑型和制備工藝及其變更（如果有）、以及臨床數(shù)據(jù)。如果有與其相關(guān)的其他臨床和/或非臨床數(shù)據(jù)，也盡可能提供，如外部對(duì)照數(shù)據(jù)，基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)等。臨床數(shù)據(jù)的適用性評(píng)估應(yīng)當(dāng)滿足相關(guān)性和可靠性要求，16確保數(shù)據(jù)可追溯（參見用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）。臨床研究方案合理性、完整性與執(zhí)行的一致性臨床研究方案應(yīng)當(dāng)科學(xué)合理，內(nèi)容完整，具有可操作性， 且需要在研究開始前擬定。臨床研究方案除了要考慮一般設(shè)計(jì)原則，還應(yīng)當(dāng)詳盡闡

26、述偏倚的控制方法和措施、數(shù)據(jù)治理計(jì)劃及統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。如果數(shù)據(jù)治理計(jì)劃和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃不便在方案中詳細(xì)展開，可作為方案的附件呈現(xiàn)，但必須與方案同步。為保證研究的透明性，研究方案應(yīng)當(dāng)事先在臨床研究注冊(cè)平臺(tái)進(jìn)行登記，如方案出現(xiàn)重大調(diào)整，也應(yīng)當(dāng)在注冊(cè)系統(tǒng)上及時(shí)更新。在研究的實(shí)施過程中，應(yīng)當(dāng)與方案保持一致。如果執(zhí)行過程需要調(diào)整數(shù)據(jù)治理計(jì)劃而使目標(biāo)分析人群的性質(zhì)或數(shù)量有較大變動(dòng)，或需要調(diào)整主要分析計(jì)劃，均屬于方案重大調(diào)整，需要重新經(jīng)過倫理審查，并與監(jiān)管部門溝通達(dá)成一致。這些也是保證研究透明性的必要措施。研究報(bào)告的整體性、正確性與充分性研究報(bào)告應(yīng)當(dāng)具有整體性、正確性與充分性。除主報(bào)告之外，鼓勵(lì)提供其他相關(guān)的獨(dú)

27、立研究報(bào)告。研究報(bào)告應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)評(píng)價(jià)研究設(shè)計(jì)、研究的質(zhì)量控制是否嚴(yán)格、研究過程（包括數(shù)據(jù)獲取和數(shù)據(jù)治理過程、數(shù)據(jù)治理計(jì)劃和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃17的變更）是否透明、不同假設(shè)下的分析結(jié)果是否穩(wěn)健，數(shù)據(jù)分析方法以及分析結(jié)果的解釋是否恰當(dāng)?shù)取＃ǘ┌踩栽u(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià)所涉及的人用經(jīng)驗(yàn)信息的充分性和數(shù)據(jù)適用性，以及研究方案的合理性與執(zhí)行的一致性，與有效性評(píng)價(jià)類似。應(yīng)當(dāng)詳盡報(bào)告中藥復(fù)方制劑臨床使用中出現(xiàn)的不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良事件，并進(jìn)行相關(guān)分析。對(duì)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的識(shí)別，應(yīng)當(dāng)關(guān)注處方中是否含毒性或已知毒性成份的藥味，或根據(jù)中醫(yī)藥理論提示可能存在協(xié)同增加毒性的配伍。若非臨床研究中出現(xiàn)了相關(guān)的毒性反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)毒性反應(yīng)的特點(diǎn)（包

28、括靶器官、出現(xiàn)時(shí)間、劑量相關(guān)性、是否可逆、是否存在種屬差異等），以及人體是否存在敏感的監(jiān)測(cè)指標(biāo)等，結(jié)合人用經(jīng)驗(yàn)中的安全性情況，對(duì)適用人群承受該風(fēng)險(xiǎn)的能力進(jìn)行評(píng)估，為制訂相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)控制措施提供依據(jù)，以充分保障受試者/患者的安全。（三）獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估綜合評(píng)估臨床研究的結(jié)果是否能夠回答該產(chǎn)品作為藥品上市的科學(xué)問題，包括但不限于：明確的功能主治范圍及符合功能主治特點(diǎn)的適用人群特征，如年齡、疾病嚴(yán)重程度、證候特點(diǎn)、存在使用風(fēng)險(xiǎn)的亞組人群等；明確的、符合臨床實(shí)際的用藥方法，包括劑量、療程等；明確的臨床18應(yīng)用優(yōu)勢(shì)；能夠?yàn)榛颊邘砻鞔_的臨床獲益，且獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。九、與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通為保證研究結(jié)論的可靠性，周密

29、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)、項(xiàng)目實(shí)施過程中良好的質(zhì)量控制（特別是數(shù)據(jù)質(zhì)量控制）、正確的統(tǒng)計(jì)分析和合理的結(jié)果解釋是非常必要的。鼓勵(lì)申請(qǐng)人在研發(fā)的關(guān)鍵時(shí)點(diǎn)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通交流，詳細(xì)內(nèi)容可參照基于“三結(jié)合”注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系下的溝通交流指導(dǎo)原則。19參考文獻(xiàn)中共中央國(guó)務(wù)院. 中共中央國(guó)務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見2019.10.20國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見 2020.12.21國(guó)務(wù)院辦公廳. 關(guān)于加快中醫(yī)藥特色發(fā)展的若干政策措施. 2021.02.09國(guó)務(wù)院辦公廳.國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)的 實(shí)施意見.2021.04.27國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）2020.01.03國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指 導(dǎo)原則（試行）2021.04.13國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求. 2020.09.27國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 中藥新藥復(fù)方制劑中醫(yī)藥理論申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則（試行）. 2021.10.15國(guó)家藥品監(jiān)督管理