基于人用經(jīng)驗的中藥復方制劑新藥臨床研發(fā)指導原則（試行）

1、 HYPERLINK / 學兔兔 標準下載一、概述中藥復方制劑一般來源于中醫(yī)臨床實踐，具有傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的支持和指導，在總結(jié)個體用藥經(jīng)驗的基礎上，在臨床實踐當中逐步明確適用人群、用藥劑量、療效特點和臨床獲益，形成固定處方，研發(fā)制成適合群體用藥的中藥新藥。為了促進中藥傳承精華、守正創(chuàng)新，加快構(gòu)建“中醫(yī)藥 理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結(jié)合的中藥注冊審評證據(jù)體系”（以下簡稱“三結(jié)合”審評證據(jù)體系），引導中藥復方制劑基 于中藥的研發(fā)規(guī)律和特點開展新藥研發(fā)，特制定本指導原則。中醫(yī)藥理論是中藥復方制劑在臨床遣方用藥的重要依據(jù)，主要體現(xiàn)組方對擬定功能主治的中醫(yī)藥理論的合理性解釋，即“理法方藥”的合理性，擬研發(fā)

2、的中藥復方制劑應當有中醫(yī)藥理論的支持。人用經(jīng)驗包含了中藥處方/制劑在臨床用藥過程中積累的對其適用人群、用藥劑量、療效特點和臨床獲益的認識和總結(jié)。獲取人用經(jīng)驗的過程即為逐步探索明確中藥復方制劑有效性、安全性以及臨床獲益的過程，也是中藥復方制劑研發(fā)過程中的重要階段，其研究可貫穿研發(fā)全過程。臨床試驗應當結(jié)合上述中醫(yī)藥理論依據(jù)和人用經(jīng)驗的總結(jié)，對尚未明確的有效性、安全性問題開展研究，可根據(jù)需要采用不同的研發(fā)策略和靈活多樣的試驗設計。1中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結(jié)合形成支持中藥復方制劑上市注冊申請的證據(jù)體系。中藥復方制劑新藥研發(fā)應當以患者為中心、以臨床價值為導向、體現(xiàn)中醫(yī)藥的作用特點、發(fā)揮中醫(yī)藥的

3、臨床優(yōu)勢， 以病證結(jié)合、專病專藥或證候類中藥等多種方式開展，明確患者的臨床獲益。中藥復方制劑來源不僅包括中醫(yī)臨床經(jīng)驗方、醫(yī)療機構(gòu)制劑、古代經(jīng)典名方化裁，還包括基于現(xiàn)代研究的科研方等， 其研發(fā)具有多路徑的特點。本指導原則側(cè)重闡述人用經(jīng)驗的收集以及如何基于人用經(jīng)驗產(chǎn)生支持監(jiān)管決策的證據(jù)，適用于基于人用經(jīng)驗的中藥復方制劑新藥臨床研發(fā)。隨著相關法規(guī)的更新和實踐經(jīng)驗的積累，本指導原則也將隨之更新與完善。二、一般原則本指導原則所討論的人用經(jīng)驗的信息是在具有中醫(yī)藥理論支持的固定的中藥處方或中藥復方制劑在臨床實踐過程中，處方藥味（包括基原、藥用部位、炮制等）及其用量、臨床定位基本明確后，經(jīng)較長時間和/或較大人

4、群范圍臨床使用而積累形成的，包括處方來源（和演變）、關鍵藥學資料、臨床使用情況、臨床實踐數(shù)據(jù)、以及與其相關的其他臨床研究數(shù)據(jù)等，用于支持中藥復方制劑新藥的研發(fā)決策或注2冊申請。除已獲批準的制劑（如醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑）外，其制備工藝應當為能夠反映中醫(yī)臨床實踐實際情況的傳統(tǒng)工藝。人用經(jīng)驗研究可貫穿中藥復方制劑新藥研發(fā)的全過程，尤其是基于古代經(jīng)典名方、名老中醫(yī)經(jīng)驗方、醫(yī)療機構(gòu)制劑等具有人用經(jīng)驗的中藥新藥，可通過預先的研究設計， 將中醫(yī)臨床診療實踐過程中產(chǎn)生的信息進行合理利用，進一步說明其臨床應用人群、療效特點等，為研究者制定藥物研發(fā)策略提供支撐，為制定非臨床研究及臨床研究方案提供參考。如人用經(jīng)驗滿足數(shù)

5、據(jù)治理與評估的相關要求，并具備 對人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的合理與充分的分析以及正確的結(jié)果解釋， 可作為支持注冊申請的證據(jù)?；谌擞媒?jīng)驗的中藥復方制劑 的新藥研發(fā)，可通過人用經(jīng)驗初步確定臨床獲益、適用人群、用藥劑量、療效特點等，通常不需要開展非臨床藥效學研究。如需開展臨床試驗，應當根據(jù)處方特點及人用經(jīng)驗的支持情 況合理設計后續(xù)臨床試驗，可采用隨機對照的臨床試驗設計， 也可采用實用臨床試驗（PCT）等真實世界研究設計方法。根據(jù)中藥復方制劑不同的申報類別和人用經(jīng)驗情況， 可選擇不同的中藥新藥研發(fā)路徑。在實際應用過程中，申請人可根據(jù)具體品種情況，與藥審中心進行溝通交流。3三、適用范圍本指導原則適用于基于人用經(jīng)驗

6、的中藥復方制劑的新藥臨床研發(fā)，如 1.1 類中藥復方制劑、3.2 類其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑等。四、人用經(jīng)驗信息（一）處方來源與演變中藥復方制劑的處方來源與演變包括處方的來源、所依 據(jù)的中醫(yī)藥理論基礎，處方藥味藥量、劑型、功能主治范圍、 適用人群、用法用量、療程、是否含有毒性藥味或含有中藥 配伍禁忌等信息。如果處方是基于古代經(jīng)典名方加減化裁的， 還應當提供相應的變化及其依據(jù)。更具體的內(nèi)容和要求參見中藥新藥復方制劑中醫(yī)藥理論申報資料撰寫指導原則（試行）。（二）關鍵藥學資料包括但不限于：處方藥味（包括基原、藥用部位、炮制等）、劑型和制備工藝及其變更演變（如果有）情況，具體要求參見相關指

7、導原則。（三）臨床使用情況中藥復方制劑從原始方劑到申報制劑的整個臨床使用及其演變（如果有）情況，包括臨床使用的醫(yī)療機構(gòu)（名稱、等級、地域）、起始年月、科室、主要人群、人數(shù)劑次、不良4反應情況等。如果存在臨床使用中斷情況，應當說明其原因。（四）臨床實踐數(shù)據(jù)臨床實踐的原始數(shù)據(jù)主要來源于醫(yī)院信息系統(tǒng)及病案庫等原始記錄數(shù)據(jù)，包括結(jié)構(gòu)化和非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，數(shù)字化或非數(shù)字化的病歷記錄。臨床實踐的數(shù)據(jù)還可以來源于既往開展的臨床研究。病歷記錄數(shù)據(jù)病歷記錄數(shù)據(jù)是最主要的臨床實踐數(shù)據(jù)來源。目前的病歷記錄絕大多數(shù)使用的是電子病歷，但也有可能是紙質(zhì)病歷記錄形式。無論何種形式，都需要經(jīng)過數(shù)據(jù)治理才能達到后續(xù)分析的要求，并符

8、合注冊申報的遞交標準。一般而言，門診和急診病歷記錄的信息量較少，院外數(shù) 據(jù)缺失較多，特別是臨床結(jié)局變量，直接影響到個體病例縱 向數(shù)據(jù)的完整性，此類數(shù)據(jù)用于臨床研究應當非常慎重。因 此，應當通過信息化手段加強門診和急診病歷記錄的完整性， 提升數(shù)據(jù)質(zhì)量，從而支持中藥的臨床研發(fā)。臨床研究數(shù)據(jù)對于既往針對中藥復方制劑開展的臨床研究，無論是前 瞻性或回顧性觀察性研究，還是隨機對照臨床試驗，其數(shù)據(jù) 質(zhì)量通常優(yōu)于醫(yī)療實踐中的病歷記錄。針對同一中藥復方制 劑開展的臨床研究可能有多項，而且研究類型也可能有多種，5例如有回顧性研究也有前瞻性研究，有觀察性研究也有干預性研究等。如果這些研究沒有執(zhí)行統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標準，或

9、所采用的標準不符合注冊研究的要求，需要先對來源于這些研究的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)一和規(guī)范的治理，才可能適用于后續(xù)的以注冊上市為目的的數(shù)據(jù)分析。此外，這些研究數(shù)據(jù)應當可溯源到原始的病歷記錄，或可溯源到所開展項目獨立收集并錄入的源數(shù)據(jù)庫。對來源于同一固定的中藥處方或中藥復方制劑開展的多項臨床研究的數(shù)據(jù)，如需合并分析（如 meta 分析），鼓勵該分析基于各項臨床研究的個體層面數(shù)據(jù)，而非從研究報告摘錄的匯總統(tǒng)計量。五、基于人用經(jīng)驗的中藥復方制劑新藥臨床研發(fā)策略遵循“三結(jié)合”審評證據(jù)體系，在有充分的中醫(yī)藥理論的前提下，人用經(jīng)驗可用于支持中藥復方制劑新藥的研發(fā)決策或注冊申請?；谌擞媒?jīng)驗的臨床研發(fā)策略如圖 1 所示。

10、6圖 1 基于人用經(jīng)驗的中藥復方制劑臨床研發(fā)策略示意圖* “現(xiàn)在”的分界點：路徑和為獲得臨床試驗許可的時間；路徑和為獲得臨床研究許可的時間，或與監(jiān)管機構(gòu)溝通交流達成共識后的時間；路徑為提出上市申請的時間；路徑和為與監(jiān)管機構(gòu)溝通交流達成共識后的時間。根據(jù)研究數(shù)據(jù)獲取的時間，本指導原則將研究分為基于 既往人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的臨床研究和前瞻性研究兩類。既往的人 用經(jīng)驗數(shù)據(jù)，可以是來自病歷記錄的原始數(shù)據(jù)，也可以是來 自以前開展的臨床研究數(shù)據(jù)，這些研究可能是回顧性或前瞻 性觀察性研究，或回顧前瞻性觀察性研究，還可能是隨機對照臨床試驗（RCT）或?qū)嵱门R床試驗（PCT）。對于既往數(shù)據(jù)， 無論是病歷記錄的原始數(shù)據(jù)，

11、還是開展不同臨床研究所獲得 的數(shù)據(jù)，都應當經(jīng)過統(tǒng)一的數(shù)據(jù)治理使其滿足分析的要求。前瞻收集的數(shù)據(jù)均來自前瞻性研究，包括隨機對照臨床試驗、實用臨床試驗和前瞻性觀察性臨床研究。既往獲得的數(shù)據(jù)和前瞻收集的數(shù)據(jù)以“現(xiàn)在”為分界點7區(qū)分，根據(jù)申報的類別不同，“現(xiàn)在”可能是提出上市申請的時間，或臨床研究（包括臨床試驗和真實世界研究）許可的時間，或與監(jiān)管機構(gòu)溝通交流達成共識后的時間（見圖 1 注釋）?；谌擞媒?jīng)驗獲得的證據(jù)支持新藥上市大致分為直接支持上市和為后續(xù)臨床研究奠定基礎兩種情況?；谌擞媒?jīng)驗獲得的證據(jù)支持注冊對于既往獲得的人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)，通過良好的研究設計、規(guī)范的數(shù)據(jù)治理和充分合理的統(tǒng)計分析，如果在擬定

12、的功能主治范圍及用法用量內(nèi)，分析結(jié)果能夠提供充分的有效性和安全性證據(jù)，可與藥品監(jiān)管機構(gòu)溝通后，直接作為支持產(chǎn)品上市注冊的關鍵性證據(jù)，如圖 1 中 3.2 類其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑的研發(fā)路徑?；谌擞媒?jīng)驗進一步開展臨床研究如果上述基于人用經(jīng)驗的研究結(jié)果對藥物的有效性和安全性支持證據(jù)尚不充分，不能完整準確地回答支持上市的科學問題，則需要進一步開展臨床研究，以獲取更充分的臨床證據(jù)支持新藥上市。如果將人用經(jīng)驗用于支持后續(xù)的臨床研究設計，可以通過對人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的分析，為研究設計確定一些關鍵要素提供依據(jù)，如適用人群和功能主治范圍、藥物的用法用量、主8要終點、觀察期和隨訪節(jié)點、樣本量估計所需的

13、具體參數(shù)或效應量參數(shù)等。不僅如此，如果人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)質(zhì)量較好，并有一定的數(shù)量，其分析結(jié)果可與后續(xù)的臨床研究結(jié)果同時作為監(jiān)管決策的證據(jù)。后續(xù)開展的臨床研究采用的研究類型，應當根據(jù)項目的具體情況而定。如具有高質(zhì)量人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)，且研究結(jié)果積極或顯示較明確的積極趨勢，則后續(xù)可以直接開展確證性隨機對照臨床試驗，或?qū)嵱门R床試驗；否則，后續(xù)仍需先開展探索性臨床研究，這種探索性研究可以是干預性的，也可以是觀察性的，再在此基礎上評估是否進一步開展確證性臨床試驗。需要指出，如果沒有前期基于人用經(jīng)驗的研究基礎，中藥復方制劑的臨床研發(fā)仍然要遵循常規(guī)路徑。以下根據(jù)申報類別分別闡述不同的研發(fā)路徑。需要強調(diào)， 圖 1 所示的

14、研發(fā)路徑并不代表所有可能的研發(fā)路徑，申請人可以根據(jù)品種情況選擇適宜的路徑，也可以就研發(fā)策略與監(jiān) 管機構(gòu)充分溝通交流。（一）1.1 類中藥復方制劑路徑主要針對 1.1 類中藥復方制劑。路徑：無任何人用經(jīng)驗基礎，遵循常規(guī)臨床試驗路徑， 即按照探索性試驗和確證性隨機對照試驗的順序開展臨床9研究。路徑：基于既往人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的臨床研究所獲得的證 據(jù)較弱，但可以為后續(xù)臨床研究設計提供依據(jù)，后續(xù)臨床研究需先行探索性研究（可以是干預性的，也可以是觀察性的），再行確證性 RCT。路徑：具有高質(zhì)量人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)，且研究結(jié)果積極或顯示較明確的積極趨勢，后續(xù)可以直接開展確證性 RCT。路徑：具有高質(zhì)量人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)，且研

15、究結(jié)果積極或顯示較明確的積極趨勢，后續(xù)可以直接開展確證性 PCT。（二）3.2 類其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑路徑主要針對 3.2 類其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑。路徑：基于既往人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的臨床研究所獲得的證據(jù)支持注冊。路徑：根據(jù)前瞻性研究所獲得的證據(jù)支持注冊。前瞻性研究可以是干預性的，也可以是觀察性的。路徑：基于既往人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的臨床研究所獲得的證據(jù)尚不充分，需要通過前瞻性研究增加證據(jù)強度支持注冊。六、人用經(jīng)驗臨床實踐數(shù)據(jù)的治理與評估基于人用經(jīng)驗的中藥臨床研發(fā)，其臨床數(shù)據(jù)通常是既往獲得的，無論其源于病歷記錄，還是源于之前開展的相關臨10床研究。由于這類數(shù)據(jù)往往存在不完整、數(shù)

16、據(jù)的標準/模型和描述方法不統(tǒng)一等問題，難以直接成為滿足研究目的的分析數(shù)據(jù)，必須經(jīng)過規(guī)范的治理過程，使其滿足產(chǎn)生臨床證據(jù)所需的要求，并符合數(shù)據(jù)的遞交標準。（一）數(shù)據(jù)治理既往臨床數(shù)據(jù)的治理主要包括但不限于：數(shù)據(jù)安全性（脫敏）處理、數(shù)據(jù)提取（含多個數(shù)據(jù)源）、數(shù)據(jù)清洗（邏輯 核查及異常數(shù)據(jù)和缺失數(shù)據(jù)的處理等）、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化（數(shù)據(jù)標準、通用數(shù)據(jù)模型、歸一化、自然語言處理、醫(yī)學編碼、衍生變 量計算等）、數(shù)據(jù)傳輸和存儲、數(shù)據(jù)質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)。（二）數(shù)據(jù)質(zhì)量評估既往臨床數(shù)據(jù)的質(zhì)量評估一般分為兩個步驟。首先初步評價源數(shù)據(jù)是否滿足基本分析要求，主要評估數(shù)據(jù)的使用是否符合倫理審查法規(guī)要求和數(shù)據(jù)安全與隱私保護要求、數(shù)據(jù)是否

17、可及、關鍵變量（如結(jié)局變量、暴露/干預變量、人口學變量和重要的協(xié)變量等）的完整性，以及能否保證經(jīng)治理后有足夠的樣本量。其次評估經(jīng)治理數(shù)據(jù)的適用性，主要從相關性和可靠性兩方面進行評價。相關性重點關注關鍵變量的覆蓋度、暴露/干預和臨床結(jié)局定義的準確性、目標人群的代表性和多源異構(gòu)數(shù)據(jù)的融合性；可靠性主要包括數(shù)據(jù)的完整性、準確性、透明性、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等幾個方面。11數(shù)據(jù)治理和質(zhì)量評估的詳細要求可參閱用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導原則（試行）等，有關數(shù)據(jù)遞交標準可參閱藥物臨床試驗數(shù)據(jù)遞交指導原則（試行）等。七、基于人用經(jīng)驗的臨床研究設計如第五部分“基于人用經(jīng)驗的中藥復方制劑新藥臨床研發(fā)策略

18、”所述，分為基于既往人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的臨床研究設計和基于前瞻收集臨床數(shù)據(jù)的前瞻性研究設計。（一）基于既往人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的臨床研究設計研究目的應當明確研究目的，圍繞目標人群、治療或暴露以及效應指標，闡述臨床研究所要回答的科學問題。除了主要目的外，也可以設定次要目的和探索性目的。目標人群和臨床定位臨床研究的目標人群和臨床定位應當符合中醫(yī)藥理論和中醫(yī)藥診療實際，并與研究目的相一致。入排標準的設定視研究目的而定，如果希望藥物有更廣的適應人群，可適當放寬入排標準；如果更關注的是研究結(jié)論的確證性，入排標準可相對嚴格。研究人群所依據(jù)的診斷標準（如果有）應當給予詳細描述，或明確出處。應當充分考慮中藥的療效特點和優(yōu)勢

19、進行臨床定位，明確其功能主治范圍。對照的選擇12基于人用經(jīng)驗的臨床研究通常選擇陽性對照或標準治 療對照，應當關注研究中藥與對照藥物功能主治的可比性， 如果選擇陽性對照，應當是目前臨床實踐中公認的、療效明 確的治療方法或治療策略。如果既往開展了嚴格規(guī)范的以安 慰劑為對照的隨機臨床試驗，也可用于支持監(jiān)管決策的證據(jù)。結(jié)局變量及其他研究變量的確定結(jié)局變量（指標）通常分主要終點和次要終點，主要終 點的確定是研究設計的核心問題，應當與其臨床定位相對應， 采用公認的結(jié)局指標或其替代指標，包括對疾病痊愈或進展 延緩、病情或癥狀改善等。同時，應當重視患者關注的臨床 結(jié)局評估（Clinical Outcome A

20、ssessment，COA）指標的使用， 如患者報告結(jié)局（Patient-Reported Outcome，PRO）等，具體 內(nèi)容可參考患者報告結(jié)局在藥物臨床研究中應用的指導原 則等。應當盡可能地收集與研究直接或間接相關的變量（指標），除研究變量（指標）外，至少還應當包括：治療/暴露組別、人口學資料、病史、治療方案（劑型、用法用量、療程等）、合并治療、各類檢查、各個變量采集的時間點等，并在上述變量基礎上定義對臨床結(jié)局可能產(chǎn)生影響的重要基線變量。數(shù)據(jù)來源與治理計劃13應當初步擬定數(shù)據(jù)來源，詳細制定數(shù)據(jù)治理計劃，如果數(shù)據(jù)治理計劃內(nèi)容較多，也可以方案的附件形式呈現(xiàn)。統(tǒng)計分析計劃應當詳細制定統(tǒng)計分析計

21、劃，如果統(tǒng)計分析計劃內(nèi)容較多，也可以方案的附件形式呈現(xiàn)，但必須與方案同步確定。分析計劃應當重點闡述主要分析的統(tǒng)計假設和分析模型。樣本量估計由于涉及因果推斷，需要考慮主要分析模型中協(xié)變量的個數(shù)及其與治療/暴露因素的關聯(lián)性，同時還要考慮經(jīng)數(shù)據(jù)治理后的可用數(shù)據(jù)的比例。原則上，鼓勵在滿足研究所需的最低樣本量的基礎上，按照入排標準，盡可能地納入所有滿足條件的病例。如果不是納入全部病例，則應當明確納入病例的規(guī)則，并說明理由，如對全部病例進行隨機抽樣，或選取最近一段時期的病例，以避免選擇性偏倚。偏倚控制應當充分考慮各種偏倚對研究結(jié)果可能造成的影響，并提出應對措施。對此，需要重點考慮數(shù)據(jù)選擇偏倚、混雜偏倚和結(jié)

22、果驅(qū)動偏倚等，其應對措施可體現(xiàn)于數(shù)據(jù)治理計劃和統(tǒng)計分析計劃，以及實施過程中相應的方案重大調(diào)整計劃。如果基于人用經(jīng)驗的研究只是為后續(xù)的臨床研究設計提供依據(jù)，其研究設計只要能夠達到探索的目的即可。（二）前瞻性臨床研究設計14如果基于既往人用經(jīng)驗的研究結(jié)果不足以支持中藥新藥上市，則需要進一步開展前瞻性臨床研究，以形成充分的臨床證據(jù)支持申請上市。對此，前期的研究結(jié)果可以為后續(xù)的研究設計提供依據(jù)（見前述第五部分“基于人用經(jīng)驗的中藥復方制劑新藥臨床研發(fā)策略”）。后續(xù)開展的臨床研究原則上應當為干預性前瞻性研究， 如隨機對照臨床試驗、實用臨床試驗，或特殊情形的單臂試驗。關于隨機對照臨床試驗，可參照國際和國內(nèi)相

23、關指導原則。關于實用臨床試驗，其與隨機對照臨床試驗主要不同之 處在于接近真實醫(yī)療實踐的程度。在設計上，實用臨床試驗 應當盡可能地接近真實醫(yī)療實踐，采用較寬泛的入排標準以 使研究人群更具代表性；其干預可以是標準的，也可以是根 據(jù)診療常規(guī)實施的；一般應當選擇陽性對照或標準治療對照， 不鼓勵采用安慰劑對照；盡可能采用隨機設計，若實施困難 也可以采用非隨機設計；盡可能采用盲法，但也接受基于實 操因素考慮采用的開放設計。另外，實用臨床試驗的效應評價通常不局限于臨床有效性（efficacy），而更注重能夠體現(xiàn)中 藥治療特色的整體效果（effectiveness），例如生存質(zhì)量的改善 等；其主分析應當盡可能

24、地控制潛在混雜因素的影響，特別15是非隨機設計；還需充分考慮各種偏倚的影響和控制等。 關于單臂試驗，多用于罕見病和危重疾病，應當重點考慮試驗組與外部對照的可比性，以及偏倚（如選擇偏倚、幸存者偏倚等）的控制。外部對照可以是歷史對照，也可以是平行對照，鼓勵采用平行外部對照。如果采用目標值對照， 目標值的確定應當有充分依據(jù)。八、基于人用經(jīng)驗的臨床研究評價（一）有效性評價中藥的有效性評價應當能反映其臨床應用的特點，體現(xiàn) 中藥療效的特色。鼓勵針對中藥治療的優(yōu)勢病種和臨床定位， 研發(fā)和制定可以反映中藥臨床療效的、具有臨床價值的療效 評價指標、評價工具和評價方法。若采用新工具、新方法評 價療效，應當提供其合

25、理性、科學性依據(jù)，并說明其所反映 的臨床意義和臨床獲益。人用經(jīng)驗信息的充分性與臨床數(shù)據(jù)的適用性人用經(jīng)驗信息應當至少包含處方的來源和演變（如果有）、所依據(jù)的中醫(yī)藥理論、臨床定位、劑型和制備工藝及其變更（如果有）、以及臨床數(shù)據(jù)。如果有與其相關的其他臨床和/或非臨床數(shù)據(jù)，也盡可能提供，如外部對照數(shù)據(jù)，基礎研究數(shù)據(jù)等。臨床數(shù)據(jù)的適用性評估應當滿足相關性和可靠性要求，16確保數(shù)據(jù)可追溯（參見用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導原則（試行）。臨床研究方案合理性、完整性與執(zhí)行的一致性臨床研究方案應當科學合理，內(nèi)容完整，具有可操作性， 且需要在研究開始前擬定。臨床研究方案除了要考慮一般設計原則，還應當詳盡闡

26、述偏倚的控制方法和措施、數(shù)據(jù)治理計劃及統(tǒng)計分析計劃。如果數(shù)據(jù)治理計劃和統(tǒng)計分析計劃不便在方案中詳細展開，可作為方案的附件呈現(xiàn)，但必須與方案同步。為保證研究的透明性，研究方案應當事先在臨床研究注冊平臺進行登記，如方案出現(xiàn)重大調(diào)整，也應當在注冊系統(tǒng)上及時更新。在研究的實施過程中，應當與方案保持一致。如果執(zhí)行過程需要調(diào)整數(shù)據(jù)治理計劃而使目標分析人群的性質(zhì)或數(shù)量有較大變動，或需要調(diào)整主要分析計劃，均屬于方案重大調(diào)整，需要重新經(jīng)過倫理審查，并與監(jiān)管部門溝通達成一致。這些也是保證研究透明性的必要措施。研究報告的整體性、正確性與充分性研究報告應當具有整體性、正確性與充分性。除主報告之外，鼓勵提供其他相關的獨

27、立研究報告。研究報告應當體現(xiàn)評價研究設計、研究的質(zhì)量控制是否嚴格、研究過程（包括數(shù)據(jù)獲取和數(shù)據(jù)治理過程、數(shù)據(jù)治理計劃和統(tǒng)計分析計劃17的變更）是否透明、不同假設下的分析結(jié)果是否穩(wěn)健，數(shù)據(jù)分析方法以及分析結(jié)果的解釋是否恰當?shù)?。（二）安全性評價安全性評價所涉及的人用經(jīng)驗信息的充分性和數(shù)據(jù)適用性，以及研究方案的合理性與執(zhí)行的一致性，與有效性評價類似。應當詳盡報告中藥復方制劑臨床使用中出現(xiàn)的不良反應和嚴重不良事件，并進行相關分析。對風險信號的識別，應當關注處方中是否含毒性或已知毒性成份的藥味，或根據(jù)中醫(yī)藥理論提示可能存在協(xié)同增加毒性的配伍。若非臨床研究中出現(xiàn)了相關的毒性反應，應當根據(jù)毒性反應的特點（包

28、括靶器官、出現(xiàn)時間、劑量相關性、是否可逆、是否存在種屬差異等），以及人體是否存在敏感的監(jiān)測指標等，結(jié)合人用經(jīng)驗中的安全性情況，對適用人群承受該風險的能力進行評估，為制訂相關風險控制措施提供依據(jù)，以充分保障受試者/患者的安全。（三）獲益-風險評估綜合評估臨床研究的結(jié)果是否能夠回答該產(chǎn)品作為藥品上市的科學問題，包括但不限于：明確的功能主治范圍及符合功能主治特點的適用人群特征，如年齡、疾病嚴重程度、證候特點、存在使用風險的亞組人群等；明確的、符合臨床實際的用藥方法，包括劑量、療程等；明確的臨床18應用優(yōu)勢；能夠為患者帶來明確的臨床獲益，且獲益大于風險。九、與監(jiān)管機構(gòu)的溝通為保證研究結(jié)論的可靠性，周密

29、嚴謹?shù)难芯吭O計、項目實施過程中良好的質(zhì)量控制（特別是數(shù)據(jù)質(zhì)量控制）、正確的統(tǒng)計分析和合理的結(jié)果解釋是非常必要的。鼓勵申請人在研發(fā)的關鍵時點與監(jiān)管機構(gòu)溝通交流，詳細內(nèi)容可參照基于“三結(jié)合”注冊審評證據(jù)體系下的溝通交流指導原則。19參考文獻中共中央國務院. 中共中央國務院關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見2019.10.20國家藥品監(jiān)督管理局. 國家藥監(jiān)局關于促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見 2020.12.21國務院辦公廳. 關于加快中醫(yī)藥特色發(fā)展的若干政策措施. 2021.02.09國務院辦公廳.國務院辦公廳關于全面加強藥品監(jiān)管能力建設的 實施意見.2021.04.27國家藥品監(jiān)督管理局. 真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）2020.01.03國家藥品監(jiān)督管理局.用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指 導原則（試行）2021.04.13國家藥品監(jiān)督管理局.中藥注冊分類及申報資料要求. 2020.09.27國家藥品監(jiān)督管理局. 中藥新藥復方制劑中醫(yī)藥理論申報資料撰寫指導原則（試行）. 2021.10.15國家藥品監(jiān)督管理