藥物研發(fā)中的非臨床安全性研究和基本要求

1、藥物研發(fā)中的非臨床安全性研究和基本要求內(nèi) 容 介 紹新藥研發(fā)過程中非臨床安全性研究的地位全程式安全性評價在藥物研發(fā)中的應(yīng)用新藥非臨床安全性評價的基本原則藥物非臨床安全性評價研究內(nèi)容與基本要求毒代動力學在藥物非臨床安全性評價中的應(yīng)用 - 致癌性 遺傳毒性 生殖毒性 局部耐受性、過敏、 依賴性、免疫毒性 光敏和其它試驗等 了解毒性反應(yīng)劑量、時間、強度、癥狀、靶器官及可逆性等， 為臨床方案提供參考、預(yù)測出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，制訂臨床防護 措施、保證受試者用藥安全 毒理學研究局部用藥毒性全身用藥毒性發(fā)現(xiàn)毒理學一般毒性特殊毒性目的創(chuàng)新藥物的基本要求 質(zhì)控安全有效 藥物的基本屬性（安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性

2、），在一定意義上，由藥物的化學結(jié)構(gòu)所決定 藥物分子設(shè)計是實現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主要途徑和手段穩(wěn)定20世紀重大藥害事件甘 汞： 汞中毒， 死亡585人醋 酸 鉈： 鉈中毒， 死亡1萬人氨基比林： 粒細胞缺乏癥， 死亡2082人磺 胺 酏： 肝腎損害， 死亡107人非那西?。?腎損害、溶血， 死亡500人碘二乙基錫： 神經(jīng)毒性、腦炎、失明，死亡110人反 應(yīng) 停： 海豹樣畸形兒10000多， 死亡5000人異丙腎氣霧劑：嚴重心律失常、心衰， 死亡3500人氯碘喹啉： 骨髓變性、失明、受害7856人，死亡5%心 得 寧： 眼-皮膚-粘膜綜合征， 受害2257人已審批藥物的副作用與從市場撤出舉例（1990-）

3、年份藥物適應(yīng)癥/分類副作用1991Enkald恩卡尼上市年抗心律失常藥物作用于心血管，突然死亡1992Temafloxacin替馬沙星抗菌類藥腎損傷1998Poslcor(mibefradll) Duract(bronfenac sodium) 降血壓藥/鈣通道抑制劑止痛藥致死性相互作用（抑制肝酶）肝損傷1999Tronan嚴格限制使用RaxarHismanal息斯敏Rotashield抗生素喹諾酮抗生素抗組胺藥輪狀病毒疫苗肝/腎損傷QT間期延長（致死）藥物相互作用腸梗阻2000RenzulinPropulsidLotonex治療型糖尿病藥燒心過敏性胃腸綜合癥肝損傷心律不齊/致死缺血性結(jié)腸炎2

4、001Phenylpropanolaminebaychlor調(diào)節(jié)血脂藥降低膽固醇出血性休克橫紋肌溶解/致死安全性因素對藥物研發(fā)的影響藥物撤出市場的原因總撤出的百分率人體藥代試驗不恰當 39臨床缺乏療效 30動物毒性試驗 11人體副作用 10經(jīng)濟因素 5其他 5內(nèi) 容 介 紹新藥研發(fā)過程中非臨床安全性研究的地位全程式安全性評價在藥物研發(fā)中的應(yīng)用新藥非臨床安全性評價的基本原則藥物非臨床安全性評價研究內(nèi)容與基本要求毒代動力學在藥物非臨床安全性評價中的應(yīng)用全程式藥物安全性評價新模式介紹新藥發(fā)現(xiàn)階段藥物安全性評價新藥臨床前階段安全性評價新藥臨床研究階段安全性再評價新藥上市后安全性再評價藥物臨床前階段的安

5、全性評價GLP國際上安全性研究實驗室共同遵循的規(guī)范。 提高藥品非臨床研究的質(zhì)量；確保實驗資料的真實性、完整性和可靠性；提高科學數(shù)據(jù)的質(zhì)量和有效性，促進實驗數(shù)據(jù)的國家間相互認可；保證人民用藥安全，為人類健康服務(wù)。全程式新藥安全性評價研究新模式內(nèi)容之二臨床前藥物安全性評價的主要內(nèi)容單次給藥毒性試驗（急性毒性試驗）重復(fù)給藥毒性試驗（長期毒性試驗）遺傳毒性試驗生殖毒性試驗安全性藥理學試驗（一般藥理學）致癌性試驗藥物依賴性試驗特殊毒性試驗（過敏性、局部刺激性、溶血性）等免疫原性試驗毒代動力學實驗全程式新藥安全性評價研究新模式內(nèi)容之二臨床前研究結(jié)果評估：利是指藥效或療效，弊是指毒性或毒副作用毒性特點：（主

6、要癥狀、毒性大小、靶器官、可逆性）安全范圍：（LD50/ED50、LOAEL、NOAEL）同類藥比較：了解程度及優(yōu)勢（有效性和安全性）適應(yīng)癥背景：治療譜、毒性大?。ò踩秶⑿再|(zhì)和早期可預(yù)測性人體相關(guān)性：注意量化（毒代暴露量）利弊權(quán)衡是一個綜合性的評價過程（系統(tǒng)工程）全程式新藥安全性評價研究新模式內(nèi)容之二新藥臨床前安全性評價的利弊權(quán)衡新藥臨床安全性再評價的目的臨床前研究結(jié)果并不能完全推測臨床研究結(jié)果，動物模型也不能完全復(fù)制出人體發(fā)生的疾病。臨床中存在聯(lián)合用藥產(chǎn)生藥物相互作用問題。藥物在臨床使用中發(fā)現(xiàn)毒副作用，需進行毒性機制研究尋找解毒藥物。部分試驗可以在藥物進行臨床研究中才開始進行。臨床研究

7、中有時會出現(xiàn)藥物引起的特異質(zhì)毒性反應(yīng)。特需藥品免做臨床前安全性評價研究的藥物。全程式新藥安全性評價研究新模式內(nèi)容之三新藥臨床試驗安全性評價的局限性 藥品上市前動物毒性研究的局限性藥品上市前人體臨床試驗倫理范圍的局限性藥品上市前人體臨床試驗科學性研究的局限性 統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，在所有的藥物臨床試驗與應(yīng)用中，不良反應(yīng)種類出現(xiàn)的概率是：在一般動物毒性試驗中只占左右；在期人體耐受試驗中只有；在、期臨床試驗的出現(xiàn)率是；在期臨床試驗時出現(xiàn)；到市場銷售時全部副作用才陸續(xù)出現(xiàn)。全程式新藥安全性評價研究新模式內(nèi)容之三2007年10大藥物不良反應(yīng)事件回顧頭孢曲松鈉的安全使用問題（與鈣使用，嬰兒死亡）靜脈輸注人免疫球蛋白引

8、起丙肝抗體陽性率增加甲磺酸培高利特撤市（心臟瓣膜?。?馬來酸替加色羅撤市(心肌梗死、腦卒中）含釓造影劑的安全問題（腎源性纖維化病）羅格列酮的安全性受質(zhì)疑（心梗和心源性死亡）注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入長春新堿（N受損）感冒藥禁用于2歲或以下兒童（死亡）哺乳婦女服用可待因可能導(dǎo)致嬰兒發(fā)生嚴重不良反應(yīng)硫酸普羅寧與胸腺肽注射劑可引起嚴重不良反應(yīng)全程式新藥安全性評價研究新模式內(nèi)容之三藥物臨床安全性再評價主要內(nèi)容藥物毒性作用靶器官、藥物毒性作用模型的研究 解決由于模型不合適而發(fā)生的不良反應(yīng)，重新設(shè)計動 物模型評價藥物的毒性作用藥物毒性作用機制 解決小概率毒性作用藥物的不良反應(yīng)，評價沒有動物 模型不良反

9、應(yīng)藥物的毒性作用聯(lián)合用藥的作用機制篩選研究 解決臨床上由于聯(lián)合用藥而發(fā)生的不良反應(yīng)根據(jù)新藥特點，可在臨床階段提供新藥安全性資料 致突變試驗、 致癌性試驗和III段生殖試驗，一般可 以在申報NDA時提供其研究資料 全程式新藥安全性評價研究新模式內(nèi)容之三新藥臨床階段安全性評價利弊權(quán)衡評估臨床已出現(xiàn)的毒性，和毒性特點以及監(jiān)測、防治措施。確定進一步臨床和劑量選擇方案提供重要信息。綜合相關(guān)信息進行利弊權(quán)衡，判斷能否向臨床推進。根據(jù)毒理結(jié)果調(diào)整臨床適應(yīng)癥范圍、適應(yīng)人群或給藥方案綜合比較新藥與已上市藥物之間毒副作用與安全性之間的關(guān)系，分析與判斷該新藥上市的可能性。全程式新藥安全性評價研究新模式內(nèi)容之三 藥物

10、上市后再評價的目的新藥上市前安全性評價的局限性 病例太少、研究時間太短、試驗對象年齡范圍太窄、用藥對象條件控制太嚴藥物副反應(yīng)與安全性的關(guān)系 副作用、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、藥物依賴性、致癌、致突變、致畸作用老藥的毒、副作用研發(fā)成新藥的可能性 反應(yīng)停、長春新堿、阿托品、阿斯匹林、 雌激素藥物再評價與藥物命運的關(guān)系 限制與撤出使用、醫(yī)療事故判斷的依據(jù)全程式新藥安全性評價研究新模式內(nèi)容之四藥物上市后風險的主要來源已知風險可避免的無法避免的藥品缺陷仿冒制品可預(yù)防的AEs損傷或死亡其他的不確定因素潛在的、未知的風險缺失信息，如人種、年齡、性別、藥物與藥物之間、藥物與疾病之間的相互作用等。James Nic

11、kas, Pharm.D Genentech不同的問題，應(yīng)給予相應(yīng)的解決方法上市后監(jiān)測與安全性再評價用藥錯誤全程式新藥安全性評價研究新模式內(nèi)容之四藥物的毒副作用與從市場撤出舉例（1990-）年份藥 物適應(yīng)癥/分類副作用1991Enkald恩卡尼上市年抗心律失常藥物作用于心血管，突然死亡1992Temafloxacin替馬沙星抗菌類藥腎損傷1998Poslcor(mibefradll) Duract(bronfenac sodium) 降血壓藥/鈣通道抑制劑止痛藥致死性相互作用（抑制肝酶）肝損傷1999Tronan嚴格限制使用RaxarHismanal息斯敏Rotashield抗生素喹諾酮抗生素

12、抗組胺藥輪狀病毒疫苗肝/腎損傷QT間期延長（致死）藥物相互作用腸梗阻2000RenzulinPropulsidLotonex治療型糖尿病藥燒心過敏性胃腸綜合癥肝損傷心律不齊/致死缺血性結(jié)腸炎2001Phenylpropanolaminebaychlor調(diào)節(jié)血脂藥降低膽固醇出血性休克橫紋肌溶解/致死全程式新藥安全性評價研究新模式內(nèi)容之四上市藥品再評價典范反應(yīng)停 反應(yīng)停1957年首先在德國作為鎮(zhèn)靜安眠劑 應(yīng)用于婦女的妊娠嘔吐。 1961年，全世界范圍內(nèi)發(fā)生了臭名昭著 的“反應(yīng)?！笔录１蔚膵雰?。 ，海豹肢畸形發(fā)生率： 西德：5500多名 英國：8000多名 日本： 300多名全程式新藥安全性

13、評價研究新模式內(nèi)容之四生態(tài)學研究全程式新藥安全性評價研究新模式內(nèi)容之四 反應(yīng)停對胚胎的毒性，有明顯的時間性。在不同的孕服用反應(yīng)停，可引起不同的畸形停經(jīng)后34一38天服藥 無耳畸形與顱神經(jīng)的畸形停經(jīng)后36一45天服藥 心臟與血管的畸形停經(jīng)后38一47天服藥 缺臂、短腳停經(jīng)50天后服藥 不會引起畸形 近經(jīng)研究證實： 反應(yīng)停的致畸作用僅限于其組分中兩種互為對映體的手性分子中的一種，另一種分子是安全的。 反應(yīng)停的再評價研究全程式新藥安全性評價研究新模式內(nèi)容之四反應(yīng)停的再評價研究反應(yīng)停對不同種屬動物有不同程度的致畸作用： 小鼠和大鼠的大部分種系不敏感。 家兔的幾個種系和絕大部分靈長類動物較敏感，并可觀察

14、到與人相似的缺肢或短肢畸形。 在敏感期給母猴一次劑量反應(yīng)停，可使其胎兒100%發(fā)生海豹肢畸形兒。反應(yīng)停致畸作用具有明顯的種種屬差異： 人比小鼠敏感 60倍； 人比大鼠敏感 100倍； 人比狗敏感 200倍； 人比田鼠敏感 700倍。全程式新藥安全性評價研究新模式內(nèi)容之四 新的作用機制： 抗血栓生成 抑制NF-kB途徑 免疫調(diào)節(jié) 促進腫瘤細胞凋亡 臨床應(yīng)用 多發(fā)性骨髓瘤 惡性淋巴瘤 骨髓增生異常綜合癥 血液系統(tǒng)腫瘤 惡性黑色素瘤 前列腺癌反應(yīng)停的再評價研究全程式新藥安全性評價研究新模式內(nèi)容之四內(nèi) 容 介 紹新藥研發(fā)過程中非臨床安全性研究的地位全程式安全性評價在藥物研發(fā)中的應(yīng)用新藥非臨床安全性評價

15、的基本原則藥物非臨床安全性評價研究內(nèi)容與基本要求毒代動力學在藥物非臨床安全性評價中的應(yīng)用非臨床安全性評價基本原則 把握藥理毒理評價的系統(tǒng)性 充分暴露毒性 具體問題具體分析 執(zhí)行GLP（藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范） 非臨床安全性評價基本原則 把握非臨床安全性評價的一般考慮 理解法規(guī)附件相關(guān)要求的科學和管理背景 理解技術(shù)指導(dǎo)原則相關(guān)要求的科學背景 結(jié)合品種特點具體分析非臨床安全性評價全過程質(zhì)量管理GRP-Good Reviewing PracticeGSP-Good Using PracticeGUP-Good Using PracticeGMP-Good Manufacturing Practi

16、ceGLP-Good Laboratary PracticeGCP-Good Clinical Practice藥物相關(guān)的GXP管理GCP/GLP藥品研制藥品生產(chǎn)GMPGSP藥品流通GUP藥品使用藥品審評GRP藥物安全性評價最終目的 為臨床服務(wù)初步目的 毒理試驗本身（試驗評價）1. 毒性反應(yīng)（定性和定量）劑量、時間、程度、癥狀、性質(zhì)、靶器官以及損傷的可逆性2. 安全劑量及安全范圍 最終目的向臨床過渡（綜合評價）申報臨床： 1. 預(yù)測人臨床用藥時的可能毒性，以制定監(jiān)測、防治措施 2. 推算臨床研究的安全參考劑量和安全范圍，進行利弊權(quán)衡申報生產(chǎn)：3.為說明書提供信息-尤其是那些無法在人體試驗的動物

17、結(jié)果，限制用藥人群，幫助利弊權(quán)衡。內(nèi) 容 介 紹新藥研發(fā)過程中非臨床安全性研究的地位全程式安全性評價在藥物研發(fā)中的應(yīng)用新藥非臨床安全性評價的基本原則藥物非臨床安全性評價研究內(nèi)容與基本要求毒代動力學在藥物非臨床安全性評價中的應(yīng)用生物技術(shù)藥物分類重組蛋白類： 生長因子、細胞因子、激素、受體、酶類、凝血因子;單克隆抗體類： 嵌合、人源化;基因治療類： 基因轉(zhuǎn)移產(chǎn)品、細胞治療; 疫苗類： 疫苗、DNA疫苗;組織器官移植產(chǎn)品：自身、異體.各類新藥申報資料的一般要求21/24/26號: 過敏性（局部、全身和光敏毒性）、 溶血 性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激 性等主要與局部、全身給藥有關(guān)的特殊安全

18、性 試驗研究和文獻資料22/ /27號: 復(fù)方制劑中多種成/組份藥效、毒性、 藥代動 力學相互影響的試驗資料及文獻資料23/25/22號: 致突變試驗資料及文獻資料24/26/23號: 生殖毒性試驗資料及文獻資料25/27/24號: 致癌試驗資料及文獻資料26/ /28號: 依賴性試驗資料及文獻資料27/28/21號: 動物藥代動力學試驗資料及文獻資料藥品注冊分類藥品注冊管理辦法藥品注冊藥理毒理申報資料藥理毒理研究資料綜述主要藥效學試驗資料及文獻資料一般藥理學的試驗資料及文獻資料（）急性毒性試驗資料及文獻資料（）長期毒性試驗資料及文獻資料（）過敏性（局部、全身、和光敏毒性）、溶血性和局部（血管

19、、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻資料（）復(fù)方制劑中多種成分藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料和文獻資料致突變試驗資料及文獻資料（）生殖毒性試驗資料及文獻資料（）致癌試驗資料及文獻資料（）依賴性試驗資料及文獻資料（）非臨床藥代動力學試驗資料及文獻資料（）新藥臨床前安評的目的意義 預(yù)測受試物可能引起的臨床不良反應(yīng)，包括不良反應(yīng) 的性質(zhì)、程度、劑量反應(yīng)關(guān)系和時間反應(yīng)關(guān)系、可 逆性等； 判斷受試物在不同試驗中給藥的毒性靶器官或靶組織； 推測臨床試驗的起始劑量和重復(fù)用藥的安全劑量范圍； 提示臨床試驗中需重點監(jiān)測的指標； 為臨床試驗中的解毒或解救措施提供參考。 必須強調(diào)的是安全

20、性評價的最終目的是為臨床試驗 和臨床用藥服務(wù)。 動物試驗的評價手段不完全適應(yīng)新藥安全性評價，動物缺乏主觀感覺 性質(zhì)的毒性反應(yīng)； 動物試驗的數(shù)量有限，那些發(fā)生率很低的毒性反應(yīng)在少數(shù)動物中難以 發(fā)現(xiàn)； 動物試驗中常規(guī)試驗所用的動物多系實驗室培養(yǎng)的品種，反應(yīng)較單一； 動物試驗所用的動物多是健康的，而臨床用藥的病人則可能同時患有 多種疾病，而某種疾病的存在往往會成為 發(fā)生某種毒性反應(yīng)的必要條件。 藥品動物試驗與臨床毒性一致性國際研究(12個大制藥公司)動物毒性試驗與人臨床毒性的陽性一致率： 非嚙齒類為63; 嚙齒類為43; 總體為70 動物試驗的局限性問題 臨床前安全性評價與臨床的差別 研究方案/種屬

21、動物人體個體數(shù)量大量個體個體年齡青年各個年齡段個體健康狀況健康不定個體遺傳背景同源異源給藥劑量從治療量到中毒量治療量給藥時間通常每日一次根據(jù)治療需要居住條件統(tǒng)一，最佳不定營養(yǎng)統(tǒng)一，最佳不定輔助治療無經(jīng)常語言交流無廣泛病理組織學全面特例 長期毒性試驗的給藥期限藥物臨床療程長期毒性試驗給藥期限可以支持的臨床研究階段嚙齒類動物非嚙齒類動物單次給藥2周2周期、期、 期2周1個月1個月期、期、期2周*1個月1個月期1個月1個月1個月期3個月3個月期3個月3個月3個月期6個月6個月期6個月6個月6個月期6個月9個月期6個月6個月9個月期6個月9個月期安評資料審評中的主要問題 （一）受試物 （二）試驗動物

22、（三）給藥途徑 （四）給藥頻率 （五）給藥期限 （六）給藥劑量 （七）觀察指標 （八）觀察指標的時間和次數(shù) （九）結(jié)果及分析 （十）綜合評價藥物安全性評價研究的范圍 急性（單次給藥）毒性 長期（重復(fù)給藥）毒性 致突變（遺傳毒性） 生殖毒性 致癌性 免疫原性 依賴性 毒代動力學 其它毒性（過敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、藥物依賴性等試驗）藥物非臨床研究-共性問題 受試藥物化學藥品：原料、制劑生物制品：制劑中藥：原料、制劑、浸膏試驗動物 動物同藥效試驗 嚙齒類和非嚙齒類兩種，如大鼠、犬或猴等。 理由充分，一種相關(guān)動物藥物非臨床研究-急性毒性試驗?zāi)康囊饬x 了解新藥急性毒性強度 計算新藥相對毒性參數(shù)

23、 為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)護提供參考依據(jù) 為長期毒性、蓄積性毒性和特殊毒性試驗選擇劑量提供依據(jù) 其它方面 （其他試驗、臨床研究） 試驗動物嚙齒類-小鼠或大鼠 非嚙齒類-犬或其它一類藥至少必須用二種動物(嚙齒類及非嚙齒類各一種, 其中非嚙齒類宜用Beagle犬); 其它類酌情用二種動物小鼠18-22g, 同次體重相差不超過4g; 大鼠120-150g, 同次體重不超過20g; 犬用成年犬各半 藥物非臨床研究-急性毒性試驗指動物單次給藥后引起50動物死亡的劑量。LD50值的意義是：LD50越小表示藥物的急性毒性越大。 動物：小鼠、大鼠等 動物與分組：一般5組；每組10只 雌、雄各半。試驗前禁食 給藥途徑：

24、臨床給藥途徑 觀察14天，進行大體解剖觀察，如有改變 - 病理檢查LD50試驗藥物非臨床研究-長期毒性試驗 指動物單次大劑量給藥或在24小時內(nèi)接受多次大劑量受試藥物后，動物在短期內(nèi)出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)，但是又不引起動物死亡的最大劑量 動物：小鼠、大鼠、犬等 動物數(shù)：小動物20只；大動物4只 雌、雄各半。試驗前動物應(yīng)注意禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察14天，進行大體解剖觀察，如有改變 - 病理檢查最大耐受量試驗（MTD）藥物非臨床研究-長期毒性試驗 該試驗多用于中藥和毒性較小的其它藥物研究 指藥物以最高濃度和最大容積的給藥，劑量可能并未達到最大耐受的劑量，所以該劑量被稱為最大給藥量。

25、具體要求可參照最大耐受量試驗。 低毒藥物，口服給藥：5g（或ml）/kg 動物數(shù)一般 5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食46小時，觀察14天，如無死亡，則無必要進行更高劑量 如動物在5g/kg出現(xiàn)死亡，可選擇較低劑量最大給藥量試驗限量試驗藥物非臨床研究-長期毒性試驗觀察動物在給予超過臨床劑量（數(shù)倍或數(shù)十倍）和用藥周期（3-4倍以上）的情況下所出現(xiàn)的毒性反應(yīng) 設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應(yīng)的劑量、劑量與毒性之間的關(guān)系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織及可逆程度等預(yù)測臨床研究階段可能的安全范圍和毒性，預(yù)先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，減少臨床可能的風險為臨床試驗初始劑量和指標的選擇等提供重要參數(shù)

26、長期毒性研究目的藥物非臨床研究-長期毒性試驗通常長毒始于主要藥效、安全藥理、單次給藥毒性、初步藥代動力學（如果已經(jīng)可獲得）等試驗之后有些藥物側(cè)重比較毒理學的研究，如新的劑型、改變酸根或堿基、改變給藥途徑等。試驗方案設(shè)計- 基本原則藥物非臨床研究-長期毒性試驗l動物的種類 常用大鼠和犬或敏感動物。創(chuàng)新藥一般2種以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴（種屬特異性可特殊）l 動物的年齡與數(shù)量 大鼠試驗3月內(nèi)：6-8周齡； 3月：5-6周齡 犬：一般選用性成熟的，6-10月 ；猴：年 根據(jù)試驗周期長短確定每組動物數(shù)。原則：試驗結(jié)束時小動物每組動物數(shù)應(yīng)滿足統(tǒng)計學要求； 大動物的數(shù)應(yīng)滿足毒理學評價要求； 一

27、般大鼠為10-30只，雌雄各半；犬、猴至少雌、雄各3只；毒性大、周期長數(shù)量應(yīng)增加，考慮恢復(fù)期數(shù)量。試驗方案設(shè)計- 試驗動物藥物非臨床研究-長期毒性試驗給藥時間臨床給藥周期的3-4倍。反復(fù)、長期或植入的藥， 按最長給藥時間，即嚙齒- 6月；非嚙齒-9月 周期短 - 每天給藥；1個月- 6天/周 - 每天給藥時間應(yīng)一致 - 保證動物攝入量的準確性 中藥如給藥體積大，可將藥物分成 2次/日 - 不提倡采用摻食給藥，除非有穩(wěn)定性、均一性試驗方案設(shè)計- 給藥方案藥物非臨床研究-長期毒性試驗給藥劑量 一般3個給藥劑量組 高劑量 - 動物應(yīng)出現(xiàn)毒性和個別死亡（3月的，1/3動物檢查中期主要指標； 如發(fā)現(xiàn)異常

28、可適當增加檢查次數(shù)。試驗方案設(shè)計- 給藥方案藥物非臨床研究-長期毒性試驗致突變（遺傳毒性）目前建立的遺傳毒性試驗是研究機體遺傳物質(zhì)受外源性化學物質(zhì)或其它環(huán)境因素作用時對有機體產(chǎn)生的遺傳毒性作用。遺傳毒性試驗包括體外和體內(nèi)檢測系統(tǒng)。兩者應(yīng)結(jié)合進行研究。體外檢測系統(tǒng)包括細菌回復(fù)突變、微核試驗、哺乳動物細胞染色體畸變等；體內(nèi)試驗包括骨髓微核試驗、顯性致死試驗等。一類藥需要提供實驗資料藥物非臨床研究-致突變性試驗 生殖毒性試驗評價藥物對哺乳動物生殖的影響，推測對人可能的生殖毒性研究分為三段 I段（一般生殖毒性）：是評價對成年動物生育力和早期胚胎發(fā)育影響，評價藥物對配子成熟，交配行為、受孕、胚胎著床前和

29、著床的影響 II段（致畸敏感期毒性）：即妊娠動物在胚胎器官形成期給藥，評價藥物對親體、胚胎、胎仔發(fā)育影響 III段（圍產(chǎn)期毒性）：在妊娠動物分娩前后給藥，評價胎仔出生前后的發(fā)育和孕鼠從妊娠后期至斷奶期間給藥對妊娠、分娩、哺乳、胚胎、胎仔發(fā)育的影響。根據(jù)臨床用藥次數(shù)、適應(yīng)證和擬用人群決定是否進行該試驗創(chuàng)新藥，一般可在申報臨床研究前先提供II段試驗對于可能只給一次或終身一次（如診斷或外科手術(shù)）的藥，重復(fù)給藥研究也許是不必要的。在較高劑量下，縮短處理期似乎更合適。藥物非臨床研究-生殖毒性試驗致癌試驗檢測受試藥物對動物的潛在致瘤性藥物是否進行該試驗應(yīng)在獲得一定的相關(guān)信息后才能確定 人群最長用藥的時間及

30、遺傳毒理學、重復(fù)給藥毒性等相關(guān)結(jié)果 重復(fù)給藥毒性試驗可能顯示受試藥物具有免疫抑制特性、激素活性或 考慮對人類是一種危險因子時，都應(yīng)慎重考慮進行有關(guān)的致癌試驗。如：- 藥物擬用于非腫瘤病人的輔助治療或非癌癥疾病的重復(fù)給藥使用 - 臨床連續(xù)給藥時間大于6個月應(yīng)進行該試驗 - 治療慢性和復(fù)發(fā)性疾病而經(jīng)常間斷使用藥物 - 有明確遺傳毒性的化合物； - 其構(gòu)效關(guān)系提示有潛在的致癌性的藥物 - 在連續(xù)重復(fù)給藥的毒性試驗中有癌前期病變的證據(jù) - 重復(fù)給藥滯留的母體化合物或其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致局部組織或病生理改變 - 較長時間接觸的藥物，如緩慢釋放藥物也應(yīng)考慮進行該試驗 - 內(nèi)源性肽類、蛋白質(zhì)是否需要進行該研究需作

31、特殊考慮 - 超生理水平 藥物非臨床研究-致癌性試驗 以下情況進行致癌試驗尤為重要：1）產(chǎn)生的生物學作用與天然產(chǎn)物明顯不同；2）由于修飾導(dǎo)致產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與天然產(chǎn)物相比有明顯不同；3）在人體局部或全身的濃度（即藥理學水平）明顯增加。對于抗腫瘤藥物是否進行該試驗，可考慮以下因素： - 如果用藥人群的生存期較短（23年），則不要求 - 如用于晚期全身治療的抗腫瘤藥物一般不需要進行 ，但當該藥物療效較好，能明顯延長生命時，應(yīng)考 慮有關(guān)繼發(fā)性腫瘤的問題，應(yīng)進行致癌性研究藥物非臨床研究-致癌性試驗其它毒性試驗 靜脈給藥：血管刺激性、全身過敏性、 溶血性 肌肉、皮下、粘膜注射：局部注性、全身過 敏性等試驗 皮膚外用：皮膚刺激性、過敏性試驗； 有的還需光敏毒性試驗或需考慮局部吸 收試驗藥物非臨床研究-其他毒性試驗生物技術(shù)藥物安全性研究有關(guān)的 技術(shù)指南ICH S6: 生物技術(shù)藥物的非臨床安全