最新 惡性黑色素瘤

1、惡性黑色素瘤2021/4/261發(fā)病率有明顯種族傾向，好發(fā)于白種人。發(fā)病率呈上升趨勢。美國1996年為12/10萬，比1995年增加12%。上海市1988年為0.37/10萬，1998年為0.5/10萬。2021/4/262相關(guān)病因過度暴露于紫外線皮膚結(jié)構(gòu)不良痣遺傳因素免疫缺陷2021/4/263臨床診斷可發(fā)生于身體任何部位：皮膚（90%）、直腸、肛門、食管、脈絡(luò)膜皮膚病變：顏色多變、表面隆起、邊緣不規(guī)則、潰瘍、衛(wèi)星結(jié)節(jié)病灶切除活檢組織學診斷2021/4/264TNM分期Ptis原位黑色素瘤pT1腫瘤厚度0.75mm或更小和侵犯真皮乳頭pT2腫瘤厚度大于0.75mm，但不超過1.5mm和/或侵

2、犯真皮乳頭網(wǎng)狀層界面pT3腫瘤厚度大于1.5mm，但不超過4mm和/或侵犯真皮網(wǎng)狀層pT3a腫瘤厚度大于1.5mm，但不超過3mmpT3b腫瘤厚度大于3mm，但不超過4mmpT4腫瘤厚度大于4mm，和/或侵犯皮下組織和/或原發(fā)腫瘤周圍2cm內(nèi)衛(wèi)星灶pT4a腫瘤厚度大于4mm，和/或侵犯皮下組織pT4b原發(fā)腫瘤周圍2cm內(nèi)衛(wèi)星灶2021/4/265TNM分期N0無區(qū)域淋巴結(jié)N1任何區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的最大徑為3cm或更小N2任何區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的最大徑大于3cm和/或淋巴管內(nèi)轉(zhuǎn)移N2a任何區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的最大徑大于3cmN2b淋巴管內(nèi)轉(zhuǎn)移N2c兩者均有M0無遠處轉(zhuǎn)移M1遠處轉(zhuǎn)移M1a皮膚或皮下組織轉(zhuǎn)移

3、，或超越區(qū)域淋巴結(jié)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M1b內(nèi)臟轉(zhuǎn)移2021/4/266TNM分期I期pT1N0M0pT2N0M0II期pT3N0M0III期pT4N0M0任何pTN1,N2M0IV期任何pT任何NM12021/4/267治療原則手術(shù)：廣泛的局部切除+引流區(qū)淋巴結(jié)清掃，手術(shù)切緣距腫瘤3-5公分放療：局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移灶化療/免疫治療：治療轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的主要手段2021/4/268轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的治療2021/4/269Single agent Chemo for metastatic melanomaAgentEvaluable patientsResponseCR+PR95%CI(%)daca

4、rbazine1936382(20%)18-22carmustine12222(18%)11-25lomustine27035(13%)9-17fotemustine15337(24%)17-31cisplatin18843(23%)17-29carboplatin437(16%)5-27vincristine526(12%)3-20vinblastine628(13%)5-21vindesine27339(14%)10-18taxol6512(18%)9-282021/4/26109、 人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2022/7/122022/7/12Tuesday, July 12,

5、 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2022/7/122022/7/122022/7/127/12/2022 9:05:39 PM11、人總是珍惜為得到。2022/7/122022/7/122022/7/12Jul-2212-Jul-2212、人亂于心，不寬余請。2022/7/122022/7/122022/7/12Tuesday, July 12, 202213、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2022/7/122022/7/122022/7/122022/7/127/12/202214、抱最大的希望，作最大的努力。12 七月 20222022/7/122022/7/122022/7

6、/1215、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。七月 222022/7/122022/7/122022/7/127/12/202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022/7/122022/7/1212 July 202217、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2022/7/122022/7/122022/7/122022/7/12轉(zhuǎn)移性惡黑的聯(lián)合化療CVD方案（MD Anderson Cancer Center)DDP20mg/m2 IV d1-5VLB1.6mg/m2 IV d1-5DTIC800mg/m2 IV d1RR 32%Dartmouth方案DTIC 200 mg/m2 I

7、V d1-33周重復(fù)DDP 25mg/m2 IV d1-33周重復(fù)BCNU 150mg/m2 IV d16周重復(fù)TAM 10mg po bid 持續(xù)整個療程2021/4/26129、 人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2022/7/122022/7/12Tuesday, July 12, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2022/7/122022/7/122022/7/127/12/2022 9:05:39 PM11、人總是珍惜為得到。2022/7/122022/7/122022/7/12Jul-2212-Jul-2212、人亂于心，不寬余請。2022/7/122022/7/122

8、022/7/12Tuesday, July 12, 202213、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2022/7/122022/7/122022/7/122022/7/127/12/202214、抱最大的希望，作最大的努力。12 七月 20222022/7/122022/7/122022/7/1215、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。七月 222022/7/122022/7/122022/7/127/12/202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022/7/122022/7/1212 July 202217、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2022/7/122022/7/12202

9、2/7/122022/7/12聯(lián)合化療是否優(yōu)于單藥DTIC?2021/4/2614比較Dartmouth方案與DTIC的多中心隨機試驗Dartmouth:DTIC 220mg/m2 IV d1-33周重復(fù)DDP 25mg/m2 IV d1-33周重復(fù)BCNU 150mg/m2 IV d16周重復(fù)TAM 10mg po bid 持續(xù)整個療程DTIC:DTIC 1,000mg/m2 IV d13周重復(fù)2021/4/2615Chapman,et al: J Clin Oncol 17:2745-2751,1999比較Dartmouth方案與DTIC的多中心隨機試驗結(jié)果：240pts, Dartmou

10、th組119例，DTIC組121 例療效生存分析：intent-to-treat basisDartmouthDTICP值腫瘤療效（PR)16.8%9.9%0.13總生存期7.7月6.3月1年生存率22%27%0.382021/4/2616Chapman,et al: J Clin Oncol 17:2745-2751,1999比較Dartmouth方案與DTIC的多中心隨機試驗Toxicity Observed Among 231 Patients assessable for ToxicityArm A:DartmouthArm B:DTICGrade 3(%)Grade 4(%)Grad

11、e3(%)Grade4(%)Neutropenia2415109Anemia27542Thrombocytopenia223534Nausea/vomiting16223Fatigue6100Elevated creatinine3000Dyspnea32102021/4/2617Chapman,et al: J Clin Oncol 17:2745-2751,1999比較Dartmouth方案與DTIC+IFN的隨機試驗可評價病人100例A組：50例DTIC+IFNDTIC 800mg/m2 IV d1 every 21daysIFN-2a 9MIU sc tiw 持續(xù)整個治療周期B組：50

12、例Dartmouth方案Middleton ,et al : Br J Cancer 82:1158,20002021/4/2618比較Dartmouth方案與DTIC+IFN的隨機試驗?zāi)[瘤療效：intent-to-treatCR(%)PR(%)RR(%)PA7.79.617.3B3.822.626.40.28生存期中位生存期1年生存率A199天30.6%B202天22.6%P0.390.39Middleton ,et al : Br J Cancer 82:1158,20002021/4/2619比較Dartmouth方案與DTIC+IFN的隨機試驗因毒性而延遲治療：A組22/194 cyc

13、les，B組 64/178 cycles ,P0.01B組血液學毒性明顯多于A組，并有2例治療相關(guān)死亡。1例粒缺敗血癥，另1例因血小板減少至肺內(nèi)出血死亡。非血液學毒性B組略多。Middleton ,et al : Br J Cancer 82:1158,20002021/4/2620小結(jié)聯(lián)合方案中CVD和Dartmouth方案療效最為肯定，早期報告優(yōu)于DTIC單藥。但隨機試驗顯示，DTIC聯(lián)合其他細胞毒藥物、IFN或TAM并未延長病人生存。2021/4/2621免疫治療IFN 對轉(zhuǎn)移性惡黑RR16%，其中1/3CR。負荷小的皮膚和軟組織病灶療效較好。1996年FDA批準IFN 用于stageI

14、II的高復(fù)發(fā)危險病人的輔助治療。IL-2：動物實驗顯示療效與劑量相關(guān)，因此進行了大劑量IL-2治療惡黑的研究。2021/4/2622大劑量IL-2治療轉(zhuǎn)移性惡黑（美國）1985-1993年，270 pts，8 trials劑量及用法IL-272 MIU/kg147pts60 MIU /kg 118pts36/54 MIU /kg 5pts 靜脈注射15分鐘，每8小時一次，連續(xù)14次，共5天（如病人能耐受）。 休息6-9天。再于5天內(nèi)給14次藥物。6-9周間隙腫瘤退縮或SD者再重復(fù)治療，最多5療程2021/4/2623Atkins, et al: J clin Oncol 17:2105. 19

15、99大劑量IL-2治療轉(zhuǎn)移性惡黑（美國）療效OR16%CR 6% CR者中位療效持續(xù)時間5.9月PR 10%中位生存期11.4月有效者無疾病進展時間30月2021/4/2624Atkins, et al: J clin Oncol 17:2105. 1999大劑量IL-2治療轉(zhuǎn)移性惡黑（美國）毒性嚴重不良反應(yīng)：低血壓，毛細血管滲漏綜合癥，心肌炎，短暫的腎功能不全，插管相關(guān)的敗血癥因此，病人應(yīng)仔細選擇，由有經(jīng)驗醫(yī)師治療，必須有能力處理可能的并發(fā)癥2021/4/2625Atkins, et al: J clin Oncol 17:2105. 1999HD IL-2 VS HD IL-2+IFN-2

16、a 共85pts 隨機分組：A 44pts, B 41ptsA: IL-2 6106 U/m2 每8h一次，d1-5和d15-19(5天內(nèi)最多14次，每療程最多28次）B: IL-2 4.5106 U/m2 用法同A IFN-2a 3106 U/m2 IV over 15 min，每次 IL-2后立即給予2021/4/2626Sparano, et al: J Clin Oncol 11:1969. 1993HD IL-2 VS HD IL-2+IFN-2a療效 A 2/44 PR（5%） B 4/41 PR（10%） P=0.03 NO CR中位生存期 A10.2月B9.7月毒性： 二組相似

17、，3例治療相關(guān)死亡 A組2例，B組1 例2021/4/2627Sparano, et al: J Clin Oncol 11:1969. 1993BiochemotherapyBiochemo:CVD+IFN+IL-2評價療效、毒性DDP 20 mg/m2 d1-453pts21%CR43%PROR 64%VLB 1.6 mg/m2 d1-4中位TTP=5MDTIL 800 mg/m2 IV d1MS 11.8mIL-2 9106 U/m 2 CIV4d在11個CR中9%持續(xù)CR5061月IFN 5106 U/m2 毒性：嚴重骨髓抑制，明顯嘔吐惡心Every 21days中度嚴重低血壓，無治療

18、相關(guān)死亡結(jié)論：在少部分病人OR高CR持續(xù)時間長，毒性嚴重，但住院治療可控制2021/4/2628Randomized trial: IFN -2a+IL-2+DDP VS without DDPA IFN 10106 u/m2 SC d1-5 BIFNIL-2 CIV 18 MIU/m2 every 6hrIL-2d3起 18MIU/m2 every 12hrDDP100 mg/m2 IV d1 18MIU/m2 every 24hr 維持量4.5 MIU/m2 every 24hr for 72hr結(jié)論 137pts可評介 A：71B：66ptsRR18%33%p=.04Progressio

19、n-free survival53days92days p=.02(wilcoxcn)中位生存期 所有病人9個月，兩組無差別 2021/4/2629隨機DDP+DTIC+TAM VS DDP+DTIC+TAM+IL-2+IFN-2b隨機 A: 52ptsDDP25 mg/m2 IV d2-4DTIC 220 mg/m2 IV 1 hr d2-4TAM 40 mg po d110 mg Bid d2-29B: 50 pts 化療+TAMIFN -2b 6MIU/m2 SC d5-8IL-2 72萬 I U/kg TV every 8 hr d5-82021/4/2630隨機DDP+DTIC+TA

20、M VS DDP+DTIC+TAM+IL-2+IFN-2b療效CR(%)PR(%)RR(%)PA(n=52)4(8)10(19)14(27)B(n=50)3(6)19(38)22(44)0.071生存期中位生存2年生存率PA15.8月31%B10.7月14%0.052結(jié)論：早期停止入組，生存傾向化療好，毒性生物化療多。2021/4/2631正在進行的biochcmo多中心研究 Intergroup 3695 trial隨機：CVD CVD+IL-2+IFNDesesDDP 20mg/m2 per daily IV over 30 min, days 1-4VLB 1.2mg/m2 daily

21、IV, days1-4DTLC 800 mg/m2 IV over 1 hour, day 1 onlyIL-2 9MIU/m2 per day by 24 hr CIV, day 1 1-4IFN-2b 5MIU/m2 sc days1-5, 8, 10 and 12G-CSF: 5g/kg sc qd, days 7-16擬入組482pts, 2002.10入組結(jié)束2021/4/2632結(jié)論有效細胞毒藥物主要有：DTIC、亞硝脲類藥聯(lián)合化療CVD，Dartmouth方案療效較肯定，但隨機試驗顯示，與DTIC單藥比較，聯(lián)合化療未明顯延長患者生存IFN，IL-2有效，特別是HDIL-2療效肯定，有效者生存周期較長，但毒性明顯，應(yīng)選擇合適病人，由經(jīng)驗豐富的醫(yī)生治療生物治療+化療有傾向優(yōu)于單一治療，但還需大樣本多中心的隨機試驗來證實2021/4/26339、 人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。12-7月-2212-7月-22Tuesday, July 12, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。*7/12/2022 9:05:39 PM11、人總是珍惜為得到。12-7月-22*Jul-2212-Jul-2212、人亂于心，不寬余請。*Tuesday, July 12, 202213、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自