肺高血壓最新診治-PPT課件

1、 肺高血壓病最新診治 治 療 診 斷23主要內(nèi)容 概 述1 治 療 診 斷23主要內(nèi)容 概 述1肺動(dòng)脈高壓 我們面臨的新挑戰(zhàn) 肺動(dòng)脈高壓 病因復(fù)雜 機(jī)制不清 病死率高 預(yù)后極差 漏診率高達(dá)70 治療方案不統(tǒng)一 費(fèi)用高 肺動(dòng)脈高壓 (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH ) 肺動(dòng)脈高壓 涉及多個(gè)科室心內(nèi)科風(fēng)濕科呼吸科胸心外科ICU麻醉科消化、傳染病、血液、腫瘤、兒科、內(nèi)分泌TimePAPPVRCOPre-symptomatic/ CompensatedSymptomatic/ DecompensatingSymptom ThresholdRV FailureD

2、eclining/ DecompensatedPVR= PAP-PCWCORAP肺動(dòng)脈高壓 進(jìn)展性疾病NYHA心功能分級(jí)中位存活期(月)NYHA I級(jí)和II級(jí)58.6NYHA III級(jí)31.5NYHA IV級(jí)6.0DAlonzo et al. Ann Intern Med 1991;115:343-9NIH注冊(cè)研究 存活率 1 年3 年5 年68%48%34%“傳統(tǒng)” 治療下中位存活期 = 2.8 years肺動(dòng)脈高壓 心血管系統(tǒng)的惡性腫瘤 流行病學(xué)研究診斷意識(shí)逐漸提高 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)深入 臨床醫(yī)學(xué)研究診斷分類不斷完善 新型藥物開(kāi)發(fā)患者生活質(zhì)量改善 循證醫(yī)學(xué)研究循證意見(jiàn)不斷出現(xiàn)肺動(dòng)脈

3、高壓 迅速進(jìn)展的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域確切的發(fā)病率和患病率不清楚 法國(guó) 推測(cè)患病率為：15-25/100萬(wàn)； 研究顯示：75%診斷時(shí)NYHA3-4級(jí) 美國(guó) 2002年，15,668死亡，26萬(wàn)人次住院治療 80%患者診斷時(shí)NYHA3-4級(jí) 蘇格蘭 推測(cè)患病率為：26/100萬(wàn) 中國(guó) 診斷例數(shù)明顯增加，實(shí)際發(fā)病遠(yuǎn)遠(yuǎn)低估肺動(dòng)脈高壓流行病學(xué) 注冊(cè)登記研究的結(jié)論P(yáng)eacock AJ. British Medical Journal; April 2003; 326: 835836Humbert M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:10231030. Humber

4、t M. Eur Respir J 2007;30:12.Peacock A, et al Eur Respir J 2007;30:104109. Rich S,et al. Eur Respir J 2007;30:11031110.最新診斷標(biāo)準(zhǔn)：海平面，靜息時(shí)，右心導(dǎo)管所有類型肺高壓：肺動(dòng)脈平均壓（mPAP）25mm Hg； 診斷肺動(dòng)脈高壓，尚需包括肺毛細(xì)血管嵌頓壓 （PCWP）或左房壓（LAP）或左心室舒張末期壓（LVEDP）15 mmHg ，PVR3 WOOD 毛細(xì)血管后肺高壓（第二大類）：PCWP 15 mmHg新指南刪除 肺動(dòng)脈收縮壓35mm Hg，運(yùn)動(dòng)時(shí)mPAP30 mmHg肺

5、高壓的實(shí)質(zhì)是肺血管阻力（PVR）的增加 肺動(dòng)脈壓力只是表現(xiàn)形式，PAP=PVRCO 嚴(yán)重的患者，肺動(dòng)脈壓力可能并不很高 患者癥狀和預(yù)后取決于PVR對(duì)右心功能和心排血量的影響肺動(dòng)脈高壓定義 一個(gè)血流動(dòng)力學(xué)概念 1. 肺動(dòng)脈高壓（PAH） IPAH 可遺傳性BMPR2ALK1,endoglin未知 藥物和毒素誘導(dǎo)的 相關(guān)性PAH 結(jié)締組織病 HIV感染 門靜脈高壓 左向右分流先心病 血吸蟲(chóng)病 慢性溶血性貧血3.肺部疾病或低氧性肺高壓2. 左心疾病引起的肺高壓 4. 慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓 (CTEPH) 肺高壓分類（WHO,Dana Point,2008） 對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入 COPD 間質(zhì)性

6、肺疾病 其他伴有阻塞性或限制性通氣障礙的肺病 睡眠呼吸障礙 慢性高原病 支氣管肺發(fā)育不良 (BPD) 發(fā)育異常 收縮性心力衰竭 舒張功能障礙 心臟瓣膜病5. 病因未明和/或多因素引起的肺高壓血液系統(tǒng)功能失調(diào) 骨髓異常增生; 脾切除系統(tǒng)性疾病 肺朗漢氏細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥， 多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病代謝性疾病 糖原累積癥、家族性脾性貧血、甲狀腺疾病 先天性心臟病 左向右分流先心病之外先心病其它: 腫瘤性阻塞, 纖維組織性縱膈炎、 透析慢性腎功能不全 治 療 診 斷23主要內(nèi)容 概 述1 Add your title in here Add your title in here Add your titl

7、e in here 肺動(dòng)脈高壓的診斷策略 McGoon M, et al. Chest. 2004,126:14-34 王虹.國(guó)際內(nèi)科學(xué)雜志.2009,36(8):435-437. 病史與查體、胸片、心電圖、超聲心動(dòng)圖右心導(dǎo)管檢查（造影及急性血管反應(yīng)試驗(yàn)）胸部CT、MRI、V/Q掃描、肺動(dòng)脈造影、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)、血清學(xué)檢查等Evaluate病情評(píng)估Screen篩查與初步診斷Diagnose確定診斷Distinguish明確類型及基礎(chǔ)疾病或危險(xiǎn)因素WHO功能分級(jí)、6MWD、Borg指數(shù)、心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、血清學(xué)早期篩查 高危人群結(jié)締組織病患者先天性心臟病患者特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓及家族性肺動(dòng)

8、脈高壓患者親屬肝硬化患者溶血性貧血患者服用減肥藥人群HIV感染患者遺傳性出血毛細(xì)血管擴(kuò)張癥患者及親屬危險(xiǎn)人群Humbert M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006,173: 102330癥狀：無(wú)特異性臨床表現(xiàn)最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀活動(dòng)后氣短，乏力胸痛，咯血眩暈或暈厥、干咳非特異性嚴(yán)重癥狀: 外周性水腫 腹脹75%以上患者診斷時(shí)為NYHA 或級(jí)診斷常被延誤2年早期篩查 病史既往史個(gè)人史婚育史家族史CHD，CTD，HIV，減肥藥，避孕藥，肝病，靜脈血栓病等危險(xiǎn)因素接觸史，吸毒，染發(fā)等習(xí)慣性流產(chǎn)等家族中有肺動(dòng)脈高壓患者等早期篩查 病史 P 2亢進(jìn) 右心室抬舉感

9、收縮期雜音(TR) 舒張期雜音(PR) 右心室S4 奔馬律提示肺高壓的表現(xiàn)提示右心衰竭的表現(xiàn)頸靜脈擴(kuò)張伴V波右心室S3奔馬律肝腫大 水腫腹水.早期篩查 體格檢查先天性心臟病(室缺、艾森曼格綜合征等)心臟雜音、紫紺和杵狀指遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥反復(fù)自發(fā)鼻衄特異性表皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張下肢靜脈血栓腓腸肌壓痛，且病側(cè)下肢周徑比對(duì)側(cè)粗1厘米以上結(jié)締組織病面部紅斑，粘膜潰瘍，關(guān)節(jié)腫脹畸形，雷諾現(xiàn)象、血管雜音早期篩查 體格檢查右室肥大右室勞損右房增大電軸右偏正常不能完全排除PAH幫助估測(cè)： 1）病情嚴(yán)重程度 2）治療是否有效 3）肺動(dòng)脈高壓分類早期篩查 心電圖肺門動(dòng)脈突出外周血管供應(yīng)減少（截?cái)喱F(xiàn)象）右心室擴(kuò)大至

10、胸骨后區(qū) 胸部X片：正常不能完全排除PAH早期篩查 胸片篩查PAH最重要的無(wú)創(chuàng)方法sPAP=sRVP=4V2+RAP臨床價(jià)值估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓評(píng)估病情嚴(yán)重程度和預(yù)后（右房壓，左右室大小，Tei指數(shù)，心包積液等）病因診斷（發(fā)現(xiàn)心內(nèi)畸形，大血管畸形等，排除左心病變）sPAP：肺動(dòng)脈收縮壓，sRVP：右室收縮壓，RAP：右房壓早期篩查 超聲心動(dòng)圖早期篩查 超聲心動(dòng)圖右心導(dǎo)管檢查：長(zhǎng)期以來(lái)是肺動(dòng)脈高壓診斷的金標(biāo)準(zhǔn) 確定診斷 右心導(dǎo)管金標(biāo)準(zhǔn)為什么要進(jìn)行血液動(dòng)力學(xué)評(píng)估？進(jìn)行診斷，mPAP確定病因，肺毛壓，PCWP選擇治療方案, 急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)可以對(duì)病情進(jìn)展及治療效果進(jìn)行評(píng)估(心輸出量、右房壓、肺血管阻力

11、)可以預(yù)測(cè)患者對(duì)長(zhǎng)期鈣離子拮抗劑的反應(yīng)確定診斷 右心導(dǎo)管右心導(dǎo)管檢查示意圖上腔靜脈下腔靜脈主動(dòng)脈肺動(dòng)脈右心房右心室左心室主動(dòng)脈右心導(dǎo)管氣囊右心導(dǎo)管急性血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)吸入NO吸入伊洛前列素依前列醇腺苷肺動(dòng)脈平均壓下降到40mmHg之下肺動(dòng)脈平均壓下降幅度超過(guò)10mmHg心輸出量增加或不變陽(yáng)性確定診斷 右心導(dǎo)管 10%特發(fā)性PAH患者急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性， 其他類型患者更低只有試驗(yàn)陽(yáng)性的患者中才能開(kāi)始長(zhǎng)期使用CCBs的治療（同時(shí)長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)臨床和血液動(dòng)力學(xué)效果）急性血管擴(kuò)張藥物試驗(yàn)結(jié)果陰性的肺動(dòng)脈高壓患者使用CCBs會(huì)增加發(fā)病率和死亡率確定診斷 急性血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)有無(wú)肺間質(zhì)病變及其程度，肺、胸腔及肺動(dòng)脈

12、內(nèi)有無(wú)占位、淋巴結(jié)壓迫血管壁有無(wú)增厚及充盈缺損性改變確診大多數(shù)慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓明確分類與病因 胸部CT 慢性血栓栓塞性肺高壓的術(shù)前評(píng)價(jià) 臨床診斷為肺血管炎，了解肺血管受累程度臨床懷疑有慢性血栓栓塞性肺高壓而無(wú)創(chuàng)檢查不能提供充分證據(jù)并非常規(guī)檢查項(xiàng)目 診斷肺動(dòng)脈內(nèi)腫瘤明確分類與病因 肺動(dòng)脈造影Courtesy of: Michael McGoon, MD明確分類與病因 肺動(dòng)脈造影慢性栓塞性肺高壓造影左右肺上葉肺動(dòng)脈稀疏，有缺支和狹窄改變。左肺下葉、內(nèi)、外、后基底段肺動(dòng)脈管徑纖細(xì)，部分分支閉塞。右肺中葉狹窄及閉塞。右肺下葉各段動(dòng)脈纖細(xì)，部分狹窄，狹窄后擴(kuò)張肺血管炎明確分類與病因 肺動(dòng)脈造影肺

13、功能：了解患者有無(wú)通氣障礙或彌散障礙睡眠監(jiān)測(cè)：15%阻塞性睡眠呼吸障礙的患者合并肺高壓肺通氣灌注掃描：對(duì)診斷慢性血栓栓塞性肺高壓（CTEPH）有重要價(jià)值明確分類與病因 其他檢查病情評(píng)估 判斷嚴(yán)重程度和預(yù)后 應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估嚴(yán)重程度 成功診斷PAH并不意味診斷結(jié)束 運(yùn)動(dòng)試驗(yàn) 6分鐘步行距離 心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)癥狀評(píng)分 Borg呼吸困難評(píng)分心肺功能 WHO功能分級(jí)血液動(dòng)力學(xué) 右心導(dǎo)管 超聲心動(dòng)圖影像學(xué)檢查 超聲心動(dòng)圖 核磁共振生物學(xué)標(biāo)記物 腦鈉素BNP 肌鈣蛋白等了解病情判斷預(yù)后評(píng)價(jià)治療反應(yīng)評(píng)價(jià)PAH患者活動(dòng)耐量最重要的檢查方法結(jié)合Borg呼吸困難分級(jí)指數(shù)評(píng)價(jià)PAH患者的心肺功能狀態(tài)病情評(píng)估 6分鐘步行距離

14、試驗(yàn)6分鐘步行距離 與PAH患者生存時(shí)間相關(guān)0204060801000102030405060Survival rate (%)Long distance group(332 m)Short distance group(332 m)Time (mo)6-minute-walk distance strongly predictive of survival332 m: 92% 3-year survivalMiyamoto S et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:487-492.0級(jí)沒(méi)有任何呼吸困難癥狀0.5級(jí)呼吸困難癥狀非常非常輕微（剛剛能

15、覺(jué)察到）1級(jí)呼吸困難癥狀非常輕微2級(jí)呼吸困難癥狀輕微（輕）3級(jí)有中等程度的呼吸困難癥狀4級(jí)呼吸困難癥狀稍微有點(diǎn)重5級(jí)呼吸困難癥狀嚴(yán)重（重）6級(jí)7級(jí)呼吸困難癥狀非常重8級(jí)9級(jí)10級(jí)呼吸困難癥狀非常非常嚴(yán)重（最重）病情評(píng)估 Borg Scale分級(jí) 級(jí)患者體力活動(dòng)不受限，日常體力活動(dòng)不會(huì)導(dǎo)致氣短、乏力、胸痛或黑朦 級(jí)患者體力活動(dòng)輕度受限，休息時(shí)無(wú)不適，但日?；顒?dòng)會(huì)出現(xiàn)氣短、乏力、胸痛或近乎暈厥 級(jí)患者體力活動(dòng)明顯受限，休息時(shí)無(wú)不適，但低于日常活動(dòng)量時(shí)即出現(xiàn)氣短、乏力、胸痛或近乎暈厥 級(jí)患者不能進(jìn)行任何體力活動(dòng)，有右心衰竭的征象，休息時(shí)可有氣短和（或）乏力，任何體力活動(dòng)都可加重癥狀首次入院時(shí)的PAH

16、功能評(píng)級(jí)與預(yù)后密切相關(guān)治療前后的功能評(píng)級(jí)變化是療效評(píng)價(jià)重要的指標(biāo)病情評(píng)估 WHO功能分級(jí)McLaughlin VV, et al. Circulation. 2002;106:1477-1482. 020406080100Survival (%) 012243648607284No. at risk16233957048302010MonthsFC=3FC=4p=0.0001 by log-rank test847260483624120100 80 60 40 20 0FC=1No. at risk:FC=2FC=3FC=4Survival (%)MonthsWHO功能分級(jí)對(duì)生存時(shí)間的影響F

17、unctional Class at BaselineFunctional Class at 1715 mos1020304663861121156分鐘步行距離試驗(yàn)與WHO功能分級(jí)相關(guān)*p0.05vs control subjectsp0.05vs WHO functional class IIp380 m)2. WHO功能分級(jí) (I or II)3. 心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn) (VO2max 10.4)4. 生活質(zhì)量改善血流動(dòng)力學(xué)改善癥狀利尿劑華法令地高辛吸 氧指征：合并右心功能不全的PAH患者密切監(jiān)測(cè)血鉀維持在正常水平指征：CO4L/min或CI100次/min 心室率偏快的心房顫動(dòng)抗肺動(dòng)脈原位血栓形

18、成，改善預(yù)后PAH患者：建議INR：1.5-2.5CTEPH患者：建議INR：2.0-3.0指征：血氧飽和度低于90%先天性體肺分流性心臟病無(wú)此限制長(zhǎng)期氧療可能延緩自然病程進(jìn)展傳統(tǒng)治療CO：心輸出量 CI：心博指數(shù)肺動(dòng)脈高壓的治療 傳統(tǒng)治療肺動(dòng)脈高壓的治療鈣通道阻滯劑前列環(huán)素類內(nèi)皮素受體拮抗劑 磷酸二酯酶抑制劑 目前治療 血管痙攣機(jī) 制：只有少數(shù)患者有效，多數(shù)肺血管重構(gòu)為主，無(wú)效只有急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性患者才能從中獲益適應(yīng)癥： 應(yīng)用1年后應(yīng)再次進(jìn)行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)重新評(píng)價(jià)是否持續(xù)敏感，只有長(zhǎng)期敏感才能繼續(xù)使用鈣通道阻滯劑Sitbon O, et al. Circulation, 2005,

19、111(23):3105-3111 McLaughlin VV, et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2009;53;1573-1619肺動(dòng)脈高壓的治療 鈣通道阻滯劑肺動(dòng)脈高壓基礎(chǔ)治療口服抗凝劑, 利尿劑, 吸氧, 地高辛 .口服 CCB繼續(xù) CCB治療持續(xù)陽(yáng)性是陽(yáng)性陰性急性血管舒張?jiān)囼?yàn)不用CCB治療 mPAP下降10mmHg，絕對(duì)值下降至40mmHg，伴心輸出量不變或增加Sitbon O, et al. Circulation. 2005;111:3105-3111.3rd World PAH Symposium. J Am Coll Cardiol 2004;43:1

20、S-90S.ACCP Guidelines. Chest 2004;126:1S-92S.Gali N, et al. ESC Guidelines. Eur Heart J 2004;25:2243-78.密切監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期臨床和血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng) 內(nèi)皮素受體拮抗劑 磷酸二酯酶抑制劑 前列環(huán)素類肺動(dòng)脈高壓的治療 靶向藥物 依前列醇(epoprostenol ，F(xiàn)lolan） * 曲前列環(huán)素（treprostinil ，Remodulin） *靜脈 曲前列環(huán)素（treprostinil ，Remodulin）伊洛前列素(iloprost，萬(wàn)他維Ventavis ）曲前列環(huán)素（treprostinil)吸

21、入 貝前列素(beraprost，Berasil)前列環(huán)素類肺動(dòng)脈高壓的治療 靶向藥物口服皮下 *FDA 批準(zhǔn)臨床開(kāi)發(fā)中 非FDA 批準(zhǔn)伊前列醇（Epoprostenol）1. 頭痛, 臉紅, 下頜痛, 腹瀉,惡心, 皮疹, 肌肉骨骼痛2. 過(guò)量: 低血壓, 高輸出，心力衰竭3. 突然中斷: 惡化或死亡4. 導(dǎo)管相關(guān)的感染副作用前列環(huán)素類曲前列環(huán)素 ( Treprostinil Remodulin)持續(xù)皮下注射不良反應(yīng)：注射部位疼痛、頭痛、惡心、腹瀉、皮疹 前列環(huán)素類吸入伊洛前列素 (iloprost，萬(wàn)他維）適應(yīng)癥：肺動(dòng)脈高壓 NYHA 分級(jí) III IV缺點(diǎn)：半衰期短，血液動(dòng)力學(xué)效果持續(xù)3

22、0-90分鐘用法：霧化吸入2.5-5 , 6 -9 次/d (每次 4 10 min)副作用: 咳嗽,臉紅, 頭痛費(fèi)用昂貴Olschewski H, et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329.前列環(huán)素類 波生坦（Bosentan，全可利，Tracleer）*安貝生坦（Ambrisentan ，Letairis ) *西他生坦（Sitaxsentan，Thelin ）內(nèi)皮素受體拮抗劑肺動(dòng)脈高壓的治療 靶向藥物非選擇性*FDA 批準(zhǔn)退市選擇性選擇性西他生坦因肝臟毒性于今年3月退市！2002年歐洲上市改善臨床癥狀和血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)提高運(yùn)動(dòng)耐量改善生活治療和生存率推遲到

23、達(dá)臨床惡化時(shí)間被歐洲和美國(guó)指南認(rèn)為治療心功能分級(jí)級(jí)以上PAH患者的首選藥物波生坦（Bosentan，全可利）內(nèi)皮素受體拮抗劑適應(yīng)癥：特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，硬皮病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓，先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓劑量：62.5mg bid (1-4周） 125mg bid (4周后）不良反應(yīng)：肝臟轉(zhuǎn)氨酶可逆性升高費(fèi)用昂貴波生坦（Bosentan，全可利）內(nèi)皮素受體拮抗劑 西地那非 Sildenafil（Revatio ）* 他達(dá)那非 Tadalafil（Cialis ）伐地那非（Vardenafil） 磷酸二酯酶抑制劑肺動(dòng)脈高壓的治療 靶向藥物123*FDA批準(zhǔn)臨床開(kāi)發(fā)西地那非（Sildenafil，萬(wàn)艾

24、可）2005年被FDA批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓 (NYHA級(jí))禁忌與硝酸鹽合用，但可與其它任何藥物合用口服，相對(duì)便宜 主要副作用:頭痛、臉紅、消化不良及鼻出血磷酸二酯酶抑制劑肺動(dòng)脈高壓的治療流程圖以往治療藥物存在問(wèn)題藥物作用靶點(diǎn)單一藥物使用并發(fā)癥多藥物價(jià)格昂貴，一般患者難以負(fù)擔(dān)Rho激酶抑制劑肺高血壓的治療 指南中最新推薦的藥物 肺高血壓治療新突破-RHO激酶抑制劑滿足所有肺動(dòng)脈高壓患者需求的Rho激酶抑制劑安全有效減輕患者負(fù)擔(dān)川威-法舒地爾注射液川威鹽酸法舒地爾注射液鹽酸法舒地爾Fasudil為5-異喹啉磺酰胺衍生物，具有親脂性和親水性，親脂性則很容易通過(guò)血腦屏障國(guó)際上唯一一個(gè)已經(jīng)上市的Rho

25、激酶抑制劑21世紀(jì)以來(lái)正逐漸成為全世界學(xué)者對(duì)于心腦血管及其他疾病的新的研究熱點(diǎn)HClRhoROK信號(hào)通路功能主要調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架蛋白合成和降解、移動(dòng)、收縮等參予細(xì)胞的基本生命過(guò)程細(xì)胞遷移細(xì)胞增殖細(xì)胞存活RhoCdc42RacROCKROCKRas超家族Rho家族Rho/Rho激酶簡(jiǎn)介 Rho激酶激活是導(dǎo)致PAH的關(guān)鍵因素肺動(dòng)脈高壓NO產(chǎn)生炎性細(xì)胞移行表皮改變?cè)錾w徙鈣敏度炎性細(xì)胞移行滋養(yǎng)血管密度 血管重構(gòu)外周血管阻力肺動(dòng)脈壓力血管損傷中膜/血管平滑肌細(xì)胞血管平滑肌高度收縮 內(nèi)皮功能紊亂內(nèi)膜/內(nèi)皮組織外膜Rho激酶未知誘發(fā)因素Tohoku J Exp Med 2007; 211:309-320 肺高

26、血壓患者Rho激酶活性增加特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓病人(IPAH)的肺動(dòng)脈血管中Rho激酶(ROCK-I和ROCK-II)的表達(dá)明顯高于正常對(duì)照組(Control)。 Circ J 2006: 7:174-178血管痙攣發(fā)生神經(jīng)元細(xì)胞軸突損傷炎癥反應(yīng)發(fā)生catMBSRhoPeffectorRho-kinaseRhocatMBSATPADPPiInactiveactive拮抗MLCMLCPATPADPPi拮抗降低肌球蛋白輕鏈(MLC)磷酸化物積聚 促進(jìn)降解減少合成阻斷Rho激酶系統(tǒng)的作用機(jī)制肌球蛋白輕鏈(MLC)磷酸化物積聚 阻斷Rho激酶系統(tǒng)的作用機(jī)制Tohoku J Exp Med 2007; 21

27、1:309-320KATP開(kāi)放劑其它失活川威作用多靶點(diǎn) 全面降低肺血管阻力抑制平滑肌收縮，擴(kuò)張血管上調(diào)eNOS活性，提高內(nèi)皮細(xì)胞功能減輕炎性反應(yīng)，降低肺動(dòng)脈壓力抑制平滑肌收縮，靶向擴(kuò)張血管 川威只擴(kuò)張痙攣的血管（中、小動(dòng)脈，如Willis環(huán)） ，不影響心臟輸出量，對(duì)正常血管擴(kuò)張十分微弱，對(duì)血壓影響很小。J. Neurosurg. 1986,65:80-85 川威治療PAH安全、有效*p0.005, p0.05, p0.02.mPAP 平均肺動(dòng)脈壓 mTPR 全肺阻力指數(shù)下降，患者病情得到明顯改善 CI 心指數(shù)指數(shù)上升，患者心臟功能得到恢復(fù)SAP 全身動(dòng)脈壓 無(wú)明顯下降，不會(huì)造成患 者低血壓Ci

28、rc J 2006;70:174-178基線至法舒地爾治療后30分鐘時(shí)參數(shù)的變化。 冠狀動(dòng)脈狹窄處 Pediatr Cardiol DOI 10.1007/s00246-2008-9315-z抑制平滑肌收縮，靶向擴(kuò)張血管摘 要: Rho激酶抑制劑可治療先天性心臟病急性肺動(dòng)脈高壓。不同于其他血管擴(kuò)張劑，法舒地爾對(duì)全身血管系統(tǒng)擴(kuò)張小于肺血管系統(tǒng)，這是法舒地爾對(duì)肺動(dòng)脈高壓治療的另一優(yōu)點(diǎn)。 RHO激酶參與低氧引起的內(nèi)皮eNOS的下調(diào)Rho-kinase Mediates Hypoxia-Induced Downregulation of Endotherlial Nitric Oxide Syntha

29、se Circulation. 2002;106:57-62結(jié)論：研究表明低氧引起的eNOS表達(dá)的降低是通過(guò)Rho激酶介導(dǎo)的。Rho激酶抑制劑可能對(duì)低氧引起的肺動(dòng)脈高壓具有治療的價(jià)值。 上調(diào)eNOS活性，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能 低氧引起的eNOS表達(dá)的降低是通過(guò)Rho激酶介導(dǎo)的。fasudil可以上調(diào)eNOS的表達(dá)，防治低氧誘導(dǎo)的PAHCirculation. 2002;106:57-62 川威減輕炎性反應(yīng)，降低肺動(dòng)脈壓力Heart Vessels 2010,255:144-149 法舒地爾通過(guò)降低hsCRP，明顯降低肺動(dòng)脈壓力肺動(dòng)脈壓力的改變P0.05 法舒地爾治療PAH療效更顯著平均肺動(dòng)脈壓控制

30、組安慰劑組波生坦西地那非法舒地爾與傳統(tǒng)治療藥物比較，川威能夠明顯降低患者肺動(dòng)脈壓Eur Respir J 2010; 36:800-807 川威首次進(jìn)入2010年中國(guó)肺高血壓診治指南 Rho激酶通路激活是PAH患者發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要環(huán)節(jié) 研究已證實(shí)使用Rho激酶抑制劑則能降低肺動(dòng)脈壓力并逆轉(zhuǎn)肺血管和右心室重構(gòu)靜脈注射法舒地爾（fasudil，商品名：川威）可降低PAH患者的肺血管阻力，增加CO，并且安全性好法舒地爾靜脈注射對(duì)PAH患者的急性血流動(dòng)力學(xué)影響與吸入伊洛前列素相似 Rho激酶抑制劑已被公認(rèn)為比較有潛力的新興PAH治療藥物。心血管疾病防治指南和共識(shí)2010-人民衛(wèi)生出版社共識(shí)起草專家

31、：荊志成 減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)藥品種類藥品名稱單價(jià)治療劑量/日治療費(fèi)用/日（元）前列環(huán)素類藥物伊洛前列素300元/支6-9支1800-2700內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦565元/粒2粒1130Rho激酶抑制劑法舒地爾87元/支3-4支260-350川威：更適合國(guó)人使用的PAH治療藥物川威治療PAH的優(yōu)勢(shì)多靶點(diǎn)保護(hù)，作用位點(diǎn)更低不影響全身血壓，使用更安全首次進(jìn)入2010年中國(guó)肺高血壓診治指南 高性價(jià)比的治療藥 Rho激酶研究進(jìn)展 Confirmed in humans 人體實(shí)驗(yàn)確認(rèn) Confirmed in animal models 動(dòng)物模型確認(rèn)VSMC hypercontraction 血管平滑肌細(xì)

32、胞過(guò)收縮Cerebral vasospasm 神經(jīng)外科腦血管痙攣Coronary vasospasm 冠狀動(dòng)脈血管痙攣Hypertension 高血壓Pulmonary hypertension 肺動(dòng)脈高壓Sudden death 猝死 Arteriosclerotic diseases 動(dòng)脈粥樣硬化病變Angina 絞痛Myocardial infarction 高膽固醇心肌梗死Restenosis 再狹窄Stroke 卒中Hypertensive vascular disease 原發(fā)性高血壓Heart failure 心功能衰竭Cardiac allograft vasulopathy 心臟移植物血管病變Vein graft disease 靜脈內(nèi)膜增生 Other SMC disorders 其他平滑肌細(xì)胞痙攣Bronchial asthma 支氣管哮喘Glaucoma 青光眼Others 其他Osteo