制藥工業(yè)創(chuàng)新設計II-

1、制藥工業(yè)創(chuàng)新設計II-第二部分原料藥車間設計第二章 制藥工程與工藝設計 工程設計（工業(yè)項目設計）：在概念（方案）設計的基礎上，與技術標準和相應的法規(guī)以及用戶要求結合進行的工業(yè)生產(chǎn)項目的設計。 包括：工藝設計、設備設計、建筑與設施設計、公用系統(tǒng)工程設計等）。 通常，它是以工藝為核心、工程為基礎而展開的。 工程設計是將經(jīng)驗和技術進行物化的基礎，并通過圖紙和文字展示過程技術的形式。制藥工業(yè)（Pharmaceutical Industry）包括用化學的、生物的以及物理的和各種集成的方法生產(chǎn)醫(yī)藥原料和產(chǎn)品的制造業(yè)。 制藥工程設計 將一些專利藥物產(chǎn)品及技術與已有成熟的工業(yè)工程技術結合，通過工藝設計、工程基

2、礎設計（或管道走向研究和平面布置）和包括建筑、電氣、儀表、設備等設計在內(nèi)的施工圖設計。 設計目的有二 通過設計使得經(jīng)驗和技術更加合理、可行、經(jīng)濟和安全，并為藥物生產(chǎn)裝置與設施的建設提供技術依據(jù);為藥物等產(chǎn)品的生產(chǎn)過程組織與實施提供技術支持。 為藥物生產(chǎn)工藝技術的應用提供符合法規(guī)的裝備、設施和人工環(huán)境等保障條件方案與措施，為藥物生產(chǎn)的許可提供可驗證的材料。潔凈廠房工藝平面的設計確認(DQ)URS（用戶需求）標準確定階段使用者要求說明功能說明硬件設計說明工藝設計說明設計審查FSDSDQ（設計確認）設 計 階 段使用者驗收系統(tǒng)驗收硬件驗收綜合測試分段測試檢查和測試依據(jù)和方法OQ/PQ（運行確認/性能

3、確認）IQ（安裝確認）確認階段建設階段制藥工業(yè)過程的目標 通過合理可行的工程設計實現(xiàn)制藥工業(yè)過程的目標。在藥物合成、提取以及制劑的工業(yè)過程，要求能量消耗和產(chǎn)生的廢物必須達到既實際又經(jīng)濟的最小值，藥品質(zhì)量的可靠性、穩(wěn)定性和療效達到最大化，并且，絕不能大量產(chǎn)生短期或長期對操作人員或公眾有毒害的物質(zhì)。本章目錄第一節(jié) 制藥工程總體設計策略第二節(jié) 藥物生產(chǎn)工藝設計第三節(jié) PID圖與設備安裝設計 (案例教學）第四節(jié) 藥廠廠區(qū)布置（自學）( 圍繞生產(chǎn)藥品的車間工藝技術，簡單介紹：工程設計工作流程和內(nèi)容與深度；重點介紹：（舉例展示）制藥工藝流程（圖）設計本章話題 在藥物化學課中有介紹討論“解熱鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛藥”

4、的一節(jié)課，其中說到：鄰乙酰氧基苯甲酸，又名 Asprin。 本品合成的主要原料為水楊酸，經(jīng)乙?；纯芍频?。 ；遇濕氣即緩緩水解成水楊酸及醋酸。 。 用醋酐作?；瘎邗；^程中生成一種乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物，這些微量雜質(zhì)是引起哮喘、蕁麻疹等的過敏源物質(zhì)。 在藥劑學課中有介紹討論固體片劑的一節(jié)課，其中講到阿司匹林片制備需要用淀粉漿將阿司匹林粉混合制粒，然后干燥、過篩、壓片。 根據(jù)此信息，你將如何開展Asprin的合成工藝或制劑工藝設計，你將如何做好質(zhì)量控制工作？你做的設計和控制如何？計算、設計與繪圖三者之間的關系如何？第二章 制藥工程與工藝設計 相同的制備方法因生產(chǎn)中采用不同的設備裝置會影響各單元操

5、作步驟先后次序安排-流程設計。 為了實現(xiàn)工藝參數(shù)穩(wěn)定和生產(chǎn)系統(tǒng)安全，需要配置有控制點及控制措施（裝置）-顯示與控制（自控）設計。 為了滿足物料轉移裝置和/或管道管件內(nèi)無積料的（保證質(zhì)量的）工程要求，需要有相應的設備與設施的布置位置及方式-車間布置設計。 為了實現(xiàn)工業(yè)目標（合理、合法），設計是必要的和必須的。 第一節(jié) 制藥工程總體設計策略1.1 制藥工程總體設計 制藥工程總體設計-基礎設計或由專利商承擔的工藝包設計，又稱項目規(guī)劃或GMP方案設計，它是一個獨立的設計。 依我國現(xiàn)行行政法規(guī)，制藥工程總體設計是藥品生產(chǎn)驗證的基本依據(jù)之一。第一節(jié) 制藥工程總體設計策略1.1 制藥工程總體設計 工藝方案（

6、流程）的確定與設計是總體設計中的關鍵和主體，故總體設計任務通常是由工藝專業(yè)主導完成的。 形成的設計文件是下階段工程設計的依據(jù)和生產(chǎn)技術的保證基礎。 設計可采用決策式與洋蔥頭式模型相結合的策略展開。1.1 制藥工程總體設計 具體內(nèi)容-解決工程項目（裝置）建設的總體部署和重大原則問題，達到優(yōu)化廠區(qū)總平面布置、優(yōu)化輔助生產(chǎn)設施、優(yōu)化系統(tǒng)工程的設計方案、控制工程規(guī)模、確定工程設計標準、設計原則和技術條件。 具體要求-根據(jù)GMP規(guī)范和批準的可行性研究報告或設計任務書開展設計，為開展施工圖設計創(chuàng)造條件，以實現(xiàn)對建設項目人財物和資源總耗量的控制目標。 第一節(jié) 制藥工程總體設計策略1.2 總體設計的任務與程序

7、 (任何一個)工程總體設計的主要任務可以用一定、二平衡、三統(tǒng)一、四協(xié)調(diào)和五確定來描述。 一定：確定設計主項及設計分工； 二平衡：提出工廠的物料、燃料和能量平衡； 三統(tǒng)一：統(tǒng)一設計指導思想，統(tǒng)一原始資料、設計基礎數(shù)據(jù)、技術標準，統(tǒng)一公用工程設計原則和參數(shù)； 四協(xié)調(diào)：協(xié)調(diào)工藝及公用工程參數(shù)，協(xié)調(diào)設計內(nèi)容、深度、規(guī)范、規(guī)定，協(xié)調(diào)環(huán)境保護原則，協(xié)調(diào)生活及輔助設施的規(guī)模； 五確定：確定總體工藝流程，確定凈化區(qū)域與級別，確定總體平面布置，確定總定員數(shù)與總投資估算，確定總進度。 1.2 總體設計的任務與程序 總體設計工作程序 依據(jù)任務和用戶要求及規(guī)范等，研究并確定工藝流程。 進行詳細的工藝設計、設備設計、凈

8、化分區(qū)（平面布置方案）和建筑等設施的設計；同時，必須添加控制系統(tǒng)并進行詳細的危險性可操作分析。 完成其他設計任務，最終形成優(yōu)化的總體設計。 常常被設計人員輕視！根據(jù)任務圍繞功能分區(qū)，切勿成長廊包間式！2.1. 概述通常，工藝設計的依據(jù)是經(jīng)批準的可行性研究報告、（工藝包）總體設計、工程設計合同書及設計基礎資料。從產(chǎn)品的形式來看制藥工藝有原料藥生產(chǎn)工藝和制劑生產(chǎn)工藝，相應的有原料藥生產(chǎn)工藝設計和制劑工藝設計。原料包裝材料儲存生 產(chǎn)灌裝包裝成品儲存質(zhì) 量 控 制藥物生產(chǎn)過程的一般構成 第二節(jié) 藥物生產(chǎn)工藝設計 對其中過程設計是從全系統(tǒng)考慮出發(fā)設計的，其不同于單元設備的設計，對系統(tǒng)中某一單元設備設計的

9、結論不一定適合整個制藥過程設計。 制藥過程創(chuàng)新性設計是建立在遵循并符合法規(guī)的基礎上的，一項令人滿意的制藥過程設計必定是創(chuàng)造性和規(guī)范性的有機結合。 帶控制點的中藥提取工藝流程圖你知道這張圖是如何繪制的嗎？ 中藥提取工藝流程方案投料煮提自動控制煮提加水量自動加熱、溫度控制藥液堵料判斷及排除出料控制二次煮提出渣板框過濾藥液儲存濃縮進料濃縮出料收膏消泡 采用連續(xù)進料控制，用連續(xù)的液位計檢測控制蒸發(fā)室的液位。 自動加熱和亞沸騰控制是提取過程控制中的關鍵控制。 一次煮提出料完成后，系統(tǒng)重復自動控制煮提加水自動加熱、溫度控制出料控制等操作，進行二次煮提。 藥液中含有大量的皂苷，在蒸發(fā)室內(nèi)真空度驟然增大或物料

10、中含有空氣，尤其是在采用真空進料方式極易產(chǎn)生泡沫，要求真空度和溫度協(xié)同控制，使整個濃縮過程連續(xù)平穩(wěn)。 關鍵過程操作 監(jiān)測控制方法完成物料衡算和設備選型后 先擺出提取罐、回流冷凝器、油水分離器，用物料線連接， 擺出濾液過濾器、接受罐，并用物料管線連接 添加物料轉移用泵 添加生產(chǎn)過程各控制點以及質(zhì)量各控制點并點加現(xiàn)場直讀儀表、傳感器-遠傳儀表以及閥門和管件 編定設備位號 管道標注 帶控制點的中藥提取工藝流程圖繪制PID圖即帶控制點的工藝流程圖，它與車間設備布置圖的設計都是工程施工圖設計的最重要的組成部分。 工藝平面布置與圖紙繪制設備間距（工藝操作、設備維修、物流與人員安全）設備位置與方向（工藝操作

11、和物料轉移方便程度，管程和轉移路程最短）（6） 車間立面布置圖過程控制出渣 設備上下間距（操作、設備維修、物料轉移）（7） 工藝配管圖繪制施工圖設計是為了滿足建筑施工、設備、儀表、電氣及管道等安裝、 設備的制作以及控制工程建設造價的要求。施工圖設計是把初步設計中確定的設計原則和設計方案，根據(jù)建筑安裝工程或設備制作的需要，進一步具體化。把工程設計各個組成部分的布置和主要施工方法，以圖樣及文字的方式加以確定，并編制設備、材料明細表。施工圖設計可作為生產(chǎn)準備的依據(jù)。通常，由文字說明、表格和圖紙三部分組成。2.3 工藝設計的原則 以實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)潛力提高以及原料和能量消耗降低為目標，同時，保證生產(chǎn)

12、過程的安全和環(huán)境的改善以及對環(huán)境的有害影響減少。 采用注冊確認的原藥的合成方法、或生物轉化或提取分離方法與工藝，藥劑的加工方法與工藝。 結合用戶需求（URS）和用戶操作習慣，進行生產(chǎn)過程技術方案的優(yōu)化，符合相關技術標準和GMP等規(guī)范。URS（user requirement specification）即用戶需求說明，是指使用方對設備、廠房、硬件設施系統(tǒng)等提出的自己的期望使用需求說明，這個需求綜合根據(jù)自己的使用目的、環(huán)境、用途等提出自己具體的方案。2.4 工藝設計方法 工作程序 一般地，在制藥工藝設計過程中，首先要取得項目的商業(yè)和技術文件資料等設計技術條件，然后開展工藝設計，設計過程中向相關專

13、業(yè)提供設計條件，完成全部工藝設計（包括PID工藝流程圖、車間平立面布置圖等）工作。設計前期工作工藝設計階段開展工藝設計 向有關專業(yè)提設計條件項目建議書（含總體規(guī)劃）可研報告項目標書合同談判接受設計條件消化設計基礎資料定流程方案計算與分析設備放大設計與選型輔助和公用系統(tǒng)方案及其計算編制設備清單等條件及相關表格生產(chǎn)操作原則和安全規(guī)程指南三廢排放一覽表工藝專業(yè)向各個專業(yè)提供的相關設計條件相關專業(yè)意見反饋文字數(shù)據(jù)資料主要生產(chǎn)工藝配置圖基礎條件圖工藝流程圖 工藝專業(yè)有責任和義務向相關設計專業(yè)提供配合設計的條件和要求，作為相關專業(yè)設計的依據(jù)，以保證其它專業(yè)的設計能夠在工藝專業(yè)正式開展設計作業(yè)的同時開展平行

14、設計作業(yè)。2.4 工藝設計方法 工藝流程設計依據(jù)開發(fā)的技術選擇工藝路線邊設計邊進行工藝工程方案的優(yōu)化完成工藝流程設計 由于對人體生理、材料科學，以及有其它成分存在時藥物與人體間相互作用等知識的匱乏，一種具有不同的成分和物理化學性質(zhì)的藥劑的設計和采用何種路徑生產(chǎn)，無論在理論還是在實踐上，都是一項艱巨的任務。 工藝流程設計過程與要求工藝包手冊設備樣本確定工藝技術方案任務接收工藝包成熟技術文獻資料基礎知識經(jīng)驗繪制工藝流程框圖工序組成要素控制要點檢測驗證項計算、放大設計與設備選型數(shù)據(jù)和參數(shù)基礎知識經(jīng)驗過程流程圖設備、管線帶控制點工藝流程圖結合工藝條件與安全和環(huán)境控制要求在設備和管線上配置相應的檢測控制

15、裝置儀表車間布置圖 無菌藥品生產(chǎn)的基本組成要素純化水用于非無菌操作玻璃瓶原料與過程用具清洗與除熱原干熱滅菌蒸汽滅菌無菌操作混合灌裝加塞封口無菌檢查隔離技術其它汽化雙氧水發(fā)生器凍干機終端滅菌設備注射用水制備純蒸汽發(fā)生器水處理飲用水注射用水系統(tǒng)純蒸汽系統(tǒng)產(chǎn)品產(chǎn)品工藝流程方案分析工藝流程方案分析原輔料溫度、真空度時間CIP、SIP檢查/驗證項目稱量微粒微生物過濾器滅菌在線清潔在線滅菌過濾器滅菌完好性清潔滅菌程序裝量核查水分及其它指標標簽數(shù)量平衡稱重藥液配制除菌過濾接收容器冷凍干燥充氮壓塞壓鋁蓋檢漏貼簽成品包裝灌裝半壓塞氮氣注射用水80循環(huán)接受容器瓶子膠塞0.2m過濾 0.2m過濾 清潔、滅菌清洗去熱

16、原320 5min 滅菌121 30min 凍干粉針工藝流程控制流程框圖操作工序研究各單元操作方式與設備選型工藝放大試驗設備放大設計與冷模試驗 獲得混合與傳熱強度等參數(shù) 確定設備結構與規(guī)格（選型） 獲得生產(chǎn)尺度下質(zhì)量變化數(shù)據(jù)與規(guī)律 確定單元操作工藝參數(shù)工藝流程優(yōu)化生產(chǎn)工藝技術初步工藝流程圖工藝流程圖過程工程放大試驗研究2.4 工藝設計方法-工藝放大設計流程首先 進行工藝路線的選擇；然后 應設有與檢查和驗證項配套的生產(chǎn)過程監(jiān)控點和質(zhì)量監(jiān)測點！ 操作工序的研究與確定 依據(jù)單元操作要求，根據(jù)小試合成（制備）操作步驟進行分解或整合為工藝操作工序。 對于轉化率低的合成反應工序不僅要安排有溶劑回收、產(chǎn)品分離純化工序及對應的設備，還要有原料回收工序及套用給料設施（中間罐及物料泵或其他輸送設備等）。 基于小試樣品質(zhì)量與原料的關系分析，決定是否引入原料精制處理等工序，優(yōu)化工藝操作工序。 基于規(guī)?；a(chǎn)的設備尺度效應的工程分析，決定是否增加反應物料的預熱或預混等輔助工序，確定工藝操作工序。 減少或杜絕工作程序往返交叉，避免人物流交叉，防止原材料、半成品等交叉污染和混雜。 在工藝流程方案的優(yōu)化時，要注意 工藝流程圖 車間（功能）平面布置圖 設計是制藥企業(yè)獲得許可運行證書通過GM