碘造影劑之不良反應(yīng)概述

1、碘造影劑之不良反應(yīng)概述 1930 Moniz和Forsman分別使用碘化鈉進行心臟造影1930s 有機碘化合物造影劑問世（單碘/二碘）1950s 三碘苯環(huán)化合物問世，離子型單體碘造影劑應(yīng)用于臨床196080s 非離子型單體碘造影劑問世，廣泛使用于心血管造影和CT增強掃描 1990s 非離子型二聚體碘造影劑問世碘造影劑的演變離子型/非離子型碘造影劑的特點離子型造影劑溶液中電離成帶正、負電荷離子帶電離子狀態(tài)導(dǎo)電性滲透壓高毒副反應(yīng)大非離子型造影劑不被電離分子狀態(tài)無導(dǎo)電性去掉陽離子，降低滲透壓去掉羧基，降低神經(jīng)毒性添加羥基，增加親水性，降低粘度和化學(xué)毒性毒副反應(yīng)小碘造影劑以分子結(jié)構(gòu)分類RRRRRRCH

2、3CONHRRRIIIIIIIIIIIIIIRRIIRCOONa+/Meg+IRCOONa+/Meg+I離子型單體泛影葡胺異泛影葡胺碘酞酸鹽非離子型單體碘海醇(歐乃派克)碘帕醇 (碘比樂)碘普胺 (優(yōu)維顯)碘佛醇(安射力)離子型二聚體碘克酸鹽(海賽顯)非離子型二聚體碘曲侖(伊索顯)碘克沙醇(威視派克)舉例分子結(jié)構(gòu)式年代1950s1980s1980s1990s特點高滲 血液滲透壓的58倍低滲血液滲透壓的2倍不含有鈣的螯合物低滲血液滲透壓的2倍等滲與血液/腦脊液等滲平衡的Na+/Ca2+ 18702130+HOCMIOCM290290Blood2000碘造影劑以滲透壓分類0500100015002

3、500mmol/L低滲造影劑（LOCM）滲透壓為人體血液的兩倍，其化學(xué)成分仍會對組織產(chǎn)生毒性作用等滲造影劑（IOCM）的滲透壓與血液相同，常用于高?；颊叩腜CI治療 810580LOCM高滲造影劑低滲造影劑等滲造影劑碘造影劑的不良反應(yīng)過敏樣反應(yīng) / 特異質(zhì)反應(yīng) 定義：接受非離子型碘造影劑血管內(nèi)注射后1小時之內(nèi)發(fā)生過敏樣反應(yīng)的病例 與劑量、注入方式、速度無關(guān) 臨床表現(xiàn)：與型速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)（IgE抗體介導(dǎo)肥大細胞釋放組胺等多種生物活性介質(zhì)）癥狀相似碘造影劑的不良反應(yīng)過敏樣反應(yīng) / 特異質(zhì)反應(yīng) 分型：參照美國放射學(xué)會2004年修訂的分型標準 根據(jù)臨床癥狀的嚴重程度又可以分為輕、中、重度三型 Amer

4、ican College of Radiology Manual on Contrast Media. 5th ed. 2004. 碘造影劑的不良反應(yīng) 輕度過敏樣反應(yīng)：局限性蕁麻疹皮膚搔癢流涕惡心嘔吐多汗咳嗽眩暈American College of Radiology Manual on Contrast Media. 5th ed. 2004. 碘造影劑的不良反應(yīng) 中度過敏樣反應(yīng)：劇烈嘔吐廣泛性蕁麻疹頭痛腹痛 面部水腫喉頭水腫輕度支氣管痙攣 / 呼吸困難心動過速 / 心動過緩輕度和暫時性低血壓American College of Radiology Manual on Contrast

5、Media. 5th ed. 2004. 碘造影劑的不良反應(yīng) 重度過敏樣反應(yīng)：致命性心律失常顯著的低血壓顯著的支氣管痙攣 / 喉頭水腫急性肺水腫驚厥昏迷休克American College of Radiology Manual on Contrast Media. 5th ed. 2004. 碘造影劑的不良反應(yīng)過敏樣反應(yīng)的發(fā)病機制 尚不明確 多因素參與的復(fù)合機制：IgE抗體介導(dǎo)型速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)直接誘導(dǎo)細胞釋放介質(zhì)抗原抗體反應(yīng)酶誘導(dǎo)補體系統(tǒng)激活激肽系統(tǒng)激活纖維溶解系統(tǒng)激活碘造影劑的不良反應(yīng)過敏樣反應(yīng)的預(yù)防原則 碘過敏試驗：國外大多數(shù)醫(yī)院不主張術(shù)前檢查 國內(nèi)仍要求術(shù)前檢查 口服試驗結(jié)膜試驗皮內(nèi)注

6、射靜脈注射碘造影劑的不良反應(yīng)過敏樣反應(yīng)的預(yù)防原則 篩選高?；颊撸?既往發(fā)生過造影劑中、重度過敏反應(yīng)哮喘有過敏性疾病需用藥物治療者1歲以下及60歲以上心臟疾患服用受體阻滯劑糖尿病腎病一般狀況較差碘造影劑的不良反應(yīng)過敏樣反應(yīng)的預(yù)防原則 美國放射學(xué)會建議術(shù)前用藥三種方案強的松50mg術(shù)前13、7、1小時口服，合用苯海拉明50mg術(shù)前1小時肌注/口服甲基強的松龍32mg術(shù)前12、2小時口服氫化可的松200mg術(shù)前13、7、1小時靜注，合用苯海拉明50mg術(shù)前1小時肌注激素藥物必須在術(shù)前6小時以上使用方能起效碘造影劑的不良反應(yīng)過敏樣反應(yīng)的處理原則立即停止注入造影劑患者平臥或抬高肢體開放氣道，必要時應(yīng)立即

7、氣管插管或切開供氧，經(jīng)面罩給氧10 L/min快速補充等張性液體給予激素、腎上腺素、組胺H1受體拮抗劑、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等藥物治療呼吸、心跳驟停者行心肺腦復(fù)蘇密切觀察、記錄體溫、脈搏、呼吸、血壓及一般情況變化碘造影劑的不良反應(yīng)研究對象 2004年4月2006年6月于我院介入中心接受冠狀動脈造影 / 介入治療的患者 17033例 男性 12844例 女性 4189例 年齡 1588歲 慕朝偉,等.中國循環(huán)雜志 2007,22:175-9.碘造影劑的不良反應(yīng)使用的非離子型造影劑 碘普胺 （優(yōu)維顯 Iopromide Ultravist） 碘海醇 （歐乃派克 Iohexol Omnipaque） 碘帕醇

8、（碘必樂 Iopamiro） 碘佛醇 （安射力 Ioversol Optiray） 碘克沙醇（威視派克 Iodixanol Visipaque） 慕朝偉,等.中國循環(huán)雜志 2007,22:175-9.碘造影劑的不良反應(yīng)入選對象臨床分型標準統(tǒng)計學(xué)方法 軟件包 對過敏樣反應(yīng)發(fā)生率進行卡方檢驗和多元回歸分析 對過敏樣反應(yīng)輕、中、重度構(gòu)成百分比進行卡方檢驗?zāi)匠瘋?等.中國循環(huán)雜志 2007,22:175-9.碘造影劑的不良反應(yīng)結(jié) 果 過敏樣反應(yīng) 217 / 17033例（ 1.27% ）男性 176例（ 1.37% ）女性 41例（ 0.98% ）輕度過敏樣反應(yīng) 37例（ 0.22% ）中度過敏樣反應(yīng)

9、 136例（ 0.80% ）重度過敏樣反應(yīng) 44例（ 0.26% ）死亡 3例（0.018% ）慕朝偉,等.中國循環(huán)雜志 2007,22:175-9.碘造影劑的不良反應(yīng)不同年齡組性別之間過敏樣反應(yīng)發(fā)生率的比較 年齡組男性發(fā)生率(%)女性發(fā)生率(%)合計發(fā)生率(%)402.352.042.334150*1.710.201.5151601.290.681.1561701.071.281.14700.971.311.08總計*1.370.981.27*：P，男性患者的發(fā)生率高于女性患者各年齡組過敏樣反應(yīng)發(fā)生率隨年齡增加而呈下降趨勢慕朝偉,等.中國循環(huán)雜志 2007,22:175-9.碘造影劑的不良反

10、應(yīng)各年齡組過敏反應(yīng)發(fā)生率logistic多元回歸分析呈線性關(guān)系慕朝偉,等.中國循環(huán)雜志 2007,22:175-9.碘造影劑的不良反應(yīng)Lieberman等報道造影劑的不良反應(yīng)最常見于2050歲年齡的患者研究結(jié)果與之相似，40歲以下組的過敏樣反應(yīng)發(fā)生率最高，并隨年齡增加而發(fā)生率呈下降趨勢，多元回歸方程呈線性關(guān)系，男性患者群尤其明顯 Lieberman PL,et al.Clin Rev Allergy Immunol,1999,17:469-96.碘造影劑的不良反應(yīng)冠脈造影正常組內(nèi)男、女性患者間過敏樣反應(yīng)發(fā)生率有顯著性差異（1.53% vs 0.56%，P）冠脈不同病變組內(nèi)男女性之間過敏樣反應(yīng)發(fā)

11、生率均無顯著性差異冠脈不同病變組間的過敏樣反應(yīng)發(fā)生率進行比較無顯著性差異慕朝偉,等.中國循環(huán)雜志 2007,22:175-9.碘造影劑的不良反應(yīng)冠脈不同病變組的過敏反應(yīng)發(fā)生率無明確線性關(guān)系慕朝偉,等.中國循環(huán)雜志 2007,22:175-9.碘造影劑的不良反應(yīng)依據(jù)性別分組輕、中、重度三型過敏樣反應(yīng)的構(gòu)成比 輕度中度重度例數(shù)構(gòu)成比 (%)例數(shù)構(gòu)成比 (%)例數(shù)構(gòu)成比 (%)男性2614.811867.03218.2女性1126.81843.91229.3合計3717.113662.74420.3整體檢驗有顯著性差異（P） 慕朝偉,等.中國循環(huán)雜志 2007,22:175-9.碘造影劑的不良反應(yīng)L

12、ang等報道女性患者發(fā)生嚴重過敏樣反應(yīng)的風(fēng)險遠大于男性本研究結(jié)果顯示男性患者的過敏樣反應(yīng)發(fā)生率高于女性，但女性患者的重度反應(yīng)所占比例(29.3%)要明顯高于男性(18.2%) Lang DM,et al. J Allergy Clin Immuno,1995,95:813-7. 碘造影劑的不良反應(yīng)依據(jù)冠脈病變分組輕、中、重度三型過敏樣反應(yīng)的構(gòu)成比 輕度中度重度例數(shù)構(gòu)成比 (%)例數(shù)構(gòu)成比 (%)例數(shù)構(gòu)成比 (%)正常1122.03672.036.0臨界333.3444.4222.2單支415.42180.813.8雙支37.13173.8819.0三支1219.03352.41828.6左主干

13、414.81140.71244.5合計3717.113662.74420.3整體檢驗有顯著性差異（P）慕朝偉,等.中國循環(huán)雜志 2007,22:175-9.碘造影劑的不良反應(yīng)差異的原因：人種的不同? 患者群的構(gòu)成不同?作者樣本數(shù)過敏樣反應(yīng)(%)輕度(%)中度(%)重度(%)CochranHOCM4120.16LOCM130.03Katayama 337647 3.130.04Wolf 7170 0.690.580.110.0慕朝偉170331.270.220.800.26慕朝偉,等.中國循環(huán)雜志 2007,22:175-9.碘造影劑的不良反應(yīng)未發(fā)現(xiàn)造影劑過敏樣反應(yīng)的發(fā)生以及反應(yīng)嚴重程度與使用的

14、不同造影劑品種有明確的相關(guān)性 慕朝偉,等.中國循環(huán)雜志 2007,22:175-9.碘造影劑的不良反應(yīng)結(jié)論 非離子型碘造影劑過敏樣反應(yīng)發(fā)生率為1.27%，總體安全性良好 男性患者的發(fā)生率高于女性患者（1.37% vs 0.98% , P） 過敏樣反應(yīng)發(fā)生率隨患者年齡增加而呈下降趨勢 女性患者、冠脈多支病變尤其是病變累及左主干的患者人群中發(fā)生重度過敏樣反應(yīng)的比例較高 成功治療的關(guān)鍵在于預(yù)防和早期干預(yù) 慕朝偉,等.中國循環(huán)雜志 2007,22:175-9.碘造影劑的不良反應(yīng)物理化學(xué)反應(yīng) / 非特異質(zhì)反應(yīng) 與劑量、注入方式、速度有關(guān) 其發(fā)生率和嚴重性隨造影劑劑量及給藥速度的增加而增加 與造影劑的高滲

15、透性、電荷和粘滯度有密切關(guān)系 表現(xiàn)為迷走神經(jīng)反應(yīng)、造影劑腎病、心血管反應(yīng)、造影劑外滲和遲發(fā)反應(yīng)碘造影劑的不良反應(yīng)正常內(nèi)皮細胞有抗血栓形成作用，分泌的前列環(huán)素（PGI2）是強效血小板聚集抑制劑，還具有明顯的纖溶作用內(nèi)皮細胞受損后，內(nèi)皮下的結(jié)締組織（膠原）暴露于血流中，激活凝血因子XII，啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)在受損的內(nèi)膜處形成血栓造影劑對血管內(nèi)皮細胞的損害造影劑造成內(nèi)皮細胞脫水，細胞間隙增大，血管內(nèi)皮通透性增加內(nèi)皮細胞受損后可導(dǎo)致脂質(zhì)的沉著高滲造影劑造成血管內(nèi)皮損傷可導(dǎo)致其內(nèi)分泌功能異常，造成血管舒張功能異常上述損傷均促進血栓的形成 碘造影劑的不良反應(yīng) 碘造影劑的不良反應(yīng)生理鹽水非離子型等滲造影劑離

16、子型高滲造影劑非離子型低滲造影劑 造影劑對紅細胞形態(tài)的影響正常紅細胞棘細胞碘造影劑的不良反應(yīng)碘造影劑的不良反應(yīng)生理鹽水非離子型低滲造影劑高滲造影劑等滲造影劑離子型低滲造影劑 碘造影劑的不良反應(yīng)白細胞釋放趨化因子和細胞因子，可以促進炎癥和血栓形成造影劑滲透壓作為MAP激酶和NFkB的主要刺激物，可能會加劇局部炎癥和血栓形成造影劑的滲透壓和電離度在局部水平的作用價值如何有待深入研究和探討造影劑對白細胞的影響高滲造影劑與血管壁、血液成分的相互作用Hypertonic CMH2O1H2OH2OH2O2H2O3紅細胞脫水成為棘細胞，導(dǎo)致毛細血管紅細胞聚集，微循環(huán)障礙造影劑高滲透壓導(dǎo)致體內(nèi)水分轉(zhuǎn)移，電解質(zhì)

17、紊亂血管內(nèi)皮細胞皺縮，細胞間隙增大，血管壁受損，組織間液體進入血管，導(dǎo)致血容量急劇增加造影劑與介入安全性的循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)降低PCI術(shù)后死亡、心肌梗死、緊急CABG、腦卒中發(fā)生率的關(guān)鍵是預(yù)防血栓形成造影劑的選擇可能影響血栓并發(fā)癥的發(fā)生率碘克沙醇的分子結(jié)構(gòu)CONHCH2CHCH2NCH2CHCH2NOCCH2CHCH2NHCOCONHCH2CHCH2 CH2CHCH2NHCOH3CCOCH3OHOHOHOHOHOHOHOHOHIIIIII碘克沙醇：六碘、非離子型二聚體、等滲性碘造影劑 表面均勻被覆有親水的羥基基團以遮蓋碘苯環(huán)碘克沙醇的特點等滲性避免高滲造成的紅細胞/內(nèi)皮細胞變形避免血管擴張造成的

18、疼痛 /熱感模擬生理環(huán)境的Na+/Ca2+ ，保持電解質(zhì)平衡，避免對心臟電生理/收縮力的不良影響避免高滲造成心功能受損對腎臟的損傷可能性顯著低于非離子型低滲造影劑高危PTCA中應(yīng)用造影劑的隨機試驗COURT研究Davidson CJ et al. Circulation 2000;101:2172-7目 的比較非離子型等滲性造影劑（ IOCM ）碘克沙醇（威視派克）與離子型低滲性造影劑 （ LOCM ） 碘克酸鹽（海賽顯）對高?；颊叩淖≡浩陂g主要心臟不良事件（MACE）發(fā)生率的影響。Davidson CJ et al. Circulation 2000;101:2172-7高?；颊呷脒x標準48

19、小時內(nèi)有靜息性心絞痛 Braunwald IIIB或IIIC類不穩(wěn)定型心絞痛72小時內(nèi)有新發(fā)的心肌梗死（MI）MI后的2周內(nèi)出現(xiàn)心梗后心絞痛Davidson CJ et al. Circulation 2000;101:2172-7 研究人群隨機分組（1485 例） 248例 608例 629例 PTCA 診斷性導(dǎo)管檢查和PTCA 注冊的診斷性導(dǎo)管檢查 856 例符合條件 碘克沙醇 碘克酸鹽 421例 435例 16 無法評價 25 無法評價 10 ACT 目標的15% 14 ACT 目標的15% 1 非研究造影劑 3 非研究造影劑 5 違背入選標準 8 違背入選標準 碘克沙醇 碘克酸鹽 40

20、5例 410例Davidson CJ et al. Circulation 2000;101:2172-7主要終點：住院期間的主要臨床事件 碘克沙醇碘克酸鹽事 件 n = 405 n = 410 P值 NN急診再次造影檢查再次血運重建管住院期間血管急性閉塞30.7102.4卒中血栓栓塞事件心源性死亡非致死性心梗82.0184.4急診聯(lián)合終點Davidson CJ et al. Circulation 2000;101:2172-7主要終點Davidson CJ et al. Circulation 2000;101:2172-7MI發(fā)生率下降55%發(fā)病率%p=0.0524.400.511.52

21、2.533.544.55碘克沙醇碘克酸鹽住院期間發(fā)生率%p = 0.0275.49.50246810碘克沙醇碘克酸鹽MACE發(fā)生率下降43%次要終點主要血管造影 / 介入術(shù)并發(fā)癥兩組相似血管造影 / 介入術(shù)終點碘克沙醇明顯較好 (p=0.004)30天時的總體臨床事件累計結(jié)果表明碘克沙醇組有減少趨勢(p=0.07)阿昔單抗使用 ： 結(jié)果相似不使用 ： 碘克沙醇組結(jié)果較好 (p=0.001)高危患者獲益更大，MACE事件相對降低80%Davidson CJ et al. Circulation 2000;101:2172-7結(jié) 論與碘克酸相比，碘克沙醇組病人因急性冠脈綜合征接受PTCA期間的臨床

22、不良事件顯著減少，特別是血栓事件發(fā)生率明顯降低碘克沙醇的主要心臟不良事件減少43%碘克沙醇組的手術(shù)成功率明顯較高Davidson CJ et al. Circulation 2000;101:2172-7PCI患者中使用碘克沙醇或碘帕醇的隨機比較研究VICC研究Harrison JK et al. Circulation 2003; 108 (Suppl IV): abstract 1660目 的比較非離子型等滲造影劑（ IOCM ）碘克沙醇（威視派克）與非離子型低滲造影劑 （ LOCM ）碘帕醇（碘必樂）對接受PCI的患者的住院期間和30天主要心臟不良事件（MACE）發(fā)生率的影響。Harri

23、son JK et al. Circulation 2003; 108 (Suppl IV): abstract 1660研究對象1276例接受PCI的患者碘帕醇（碘必樂） 非離子型單體低滲 796 mmol/L碘克沙醇（威視派克）非離子型二聚體等滲 290mmol/LHarrison JK et al. Circulation 2003; 108 (Suppl IV): abstract 1660主要終點：住院期間的MACE事 件碘帕醇n=630碘克沙醇n=646P值N (%)N (%)聯(lián)合MACE57 (9.0%)31 (4.8%) 0.003 心源性死亡 1 (0.2%)0 (0%)0.49