已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（34頁)ppt課件

1、已上市藥品變卦研討技術(shù)指點原那么李倩. 一、概述二、根本原那么及要求三、變卦內(nèi)容 四、驗證內(nèi)容五、參考文獻目錄.已上市藥物制劑在消費、質(zhì)量控制、運用等方面的變卦研討在完成相關(guān)任務(wù)后，向藥品監(jiān)視管理部門提出補充懇求。需求進展臨床實驗研討的變卦懇求，其臨床實驗研討應(yīng)經(jīng)過同意后實施。變卦藥品規(guī)格或包裝規(guī)格、變卦藥品處方中已有藥用要求的輔料、變卦消費工藝、變卦藥品有效期或貯藏條件、變卦藥品的包裝資料和容器、變卦藥品消費場地、變卦藥品注冊規(guī)范等中藥注射劑變卦原那么另行制定一、概述.根據(jù)變卦對藥用物質(zhì)根底或藥物吸收、利用的影響程度，將所述及的變卦劃分為三類：類：微小變卦，無明顯影響類：中度變卦，有影響，但

2、變化不大類：艱苦變卦，明顯影響.“必要、科學(xué)、合理原那么“平安、有效及質(zhì)量可控原那么 假設(shè)質(zhì)量規(guī)范對于藥質(zhì)量量的可控性低，難以評價變卦的影響，應(yīng)開展質(zhì)量及質(zhì)量規(guī)范研討任務(wù)，提高質(zhì)量規(guī)范對藥質(zhì)量量的可控性研討用樣品要求 1.中試以上規(guī)模 ；工藝有艱苦改動的用消費規(guī)容貌品 2.藥質(zhì)量量比較研討，普通采用變卦前3批消費規(guī)容貌品和變卦后3批樣品進展 3.變卦后樣品穩(wěn)定性實驗，普通采用3批樣品進展36個月加速實驗和長期穩(wěn)定性調(diào)查，并與變卦前3批消費規(guī)容貌品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進展比較。關(guān)聯(lián)變卦的要求 一項變卦伴隨或引發(fā)的其他變卦，如藥品規(guī)格的變卦能夠伴隨輔料的變卦，按照技術(shù)要求較高的變卦類別進展研討含毒性藥材制劑

3、的要求 研討其平安性，尤其1含大毒劇毒藥材的制劑；2含有現(xiàn)代研討發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材的制劑；3含有分類為有毒藥材，且為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑；4含有孕婦禁用或慎用的藥材，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑。二、根本原那么及要求.3.1已上市中藥變卦研討變卦藥品規(guī)格或包裝規(guī)格變卦藥品處方中已有藥用要求的輔料變卦消費工藝變卦藥品有效期或貯藏條件變卦藥品的包裝資料和容器三、變卦內(nèi)容.3.2已上市化藥變卦研討 變卦原料藥消費工藝 變卦藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料 變卦藥品制劑的消費工藝 變卦藥品規(guī)格和包裝規(guī)格 變卦藥品注冊規(guī)范 變卦藥品有效期和或貯藏條件 變卦藥品的包裝資料和

4、容器 改動進口藥品制劑的產(chǎn)地 變卦進口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地以及單獨改動 進口的原料藥的產(chǎn)地 變卦國內(nèi)消費藥品制劑的原料藥產(chǎn)地三、變卦內(nèi)容.研討任務(wù)需關(guān)注變卦后藥品規(guī)格與原規(guī)格藥品處方、工藝、日服/用藥量等方面的一致性。一I 類變卦 只涉及藥品包裝中最小包裝藥品裝量的改動，如顆粒劑、煎膏劑、糖漿劑、丸劑等包裝規(guī)格的變卦；改動片劑的片艱苦小，膠囊劑的裝量規(guī)格等。二類變卦 對于緩釋/控釋制劑，應(yīng)提供藥代動力學(xué)研討資料，并根據(jù)研討情況進展臨床實驗研討。3.1.1變卦藥品規(guī)格或包裝規(guī)格.變卦輔料種類、用量、來源、型號或級別重點調(diào)查以下方面：第一，輔料的性質(zhì)。能否會影響制劑藥物溶出或釋放行為，或影響制

5、劑體內(nèi)藥物吸收速度和程度。第二，制劑的特性。一類變卦變卦輔料來源、型號或級別；普通制劑添加或減少輔料的用量，或添加或減少對藥物的吸收、利用不產(chǎn)生明顯影響的輔料；固體制劑添加胃溶型薄膜包衣資料或添加制劑外觀拋光資料；刪除、添加或變卦著色劑、芳香劑、矯味劑的種類；采用添加揮發(fā)性成分穩(wěn)定性的包合資料，如-環(huán)糊精；或運用同樣功能特性的輔料替代另一種輔料，包括用玉米淀粉替代小麥淀粉，也包括用一種型號輔料替代另一種型號的一樣輔料，如用微晶纖維素PH200 替代微晶纖維素PH101；起部分作用且用于完好皮膚的外用制劑中對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改動，如蜂蠟替代石蠟。但特性及功能顯著不

6、同的輔料替代，不屬于此類范疇。3.1.2變卦藥品處方中已有藥用要求的輔料化藥類似.二類變卦口服制劑中特性及功能顯著不同的輔料替代；添加或減少能夠影響藥物溶解、釋放或吸收、利用的輔料種類；起部分作用且用于完好皮膚的外用制劑中浸透促進劑的種類或用量改動；起部分作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改動等。3.1.2變卦藥品處方中已有藥用要求的輔料.三類變卦 緩釋/控釋制劑中緩釋資料種類或用量變卦；外用制劑中添加或刪除對藥物吸收利用有明顯影響的輔料；起部分作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中浸透促進劑種類或用量的改動等。 對于緩

7、釋/控釋制劑，應(yīng)提供藥代動力學(xué)研討資料，并根據(jù)其結(jié)果，進展臨床實驗研討。這些變卦需求進展全面的研討和驗證任務(wù)，包括經(jīng)過藥學(xué)、生物學(xué)等系列研討任務(wù)證明變卦對藥質(zhì)量量不會產(chǎn)生負(fù)面影響。3.1.2變卦藥品處方中已有藥用要求的輔料.消費工藝道路、方法、參數(shù)，及由于變卦關(guān)鍵消費設(shè)備所引起的以上變卦1.消費工藝變卦：闡明變卦情況包括完好的消費工藝及過程控制情況，分析產(chǎn)品特性，如處方組成、順應(yīng)癥、臨床運用等情況，及既往藥品注冊階段以及實踐消費過程中的研討和積累的數(shù)據(jù)，評價帶來的影響2.設(shè)備變卦：評價能否導(dǎo)致消費工藝道路、方法或參數(shù)等的變卦，能否導(dǎo)致藥物物質(zhì)根底的變化或影響藥物的吸收、利用。3.1.3變卦消費

8、工藝.一I 類變卦變卦不含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的粉碎工藝其粉碎粒度根本一樣、濃縮枯燥工藝或制粒工藝縮短受熱時間或降低受熱溫度等，但變卦為特殊的濃縮枯燥方法，如微波枯燥等方法，不屬于此類變卦。二類變卦 如變卦含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的涉及受熱溫度、受熱時間的工藝操作，應(yīng)進展對比研討，如藥用物量變化不大，屬于類變卦。三類變卦工藝道路改動，包括藥材合并提取與分開提取的改動、提取溶媒種類的改動；工藝方法改動，包括純化方法由醇沉改為廓清劑處置，減壓枯燥改為微波枯燥等特殊枯燥方法，對藥物吸收利用有明顯影響的成型工藝方法改動等；工藝參數(shù)改動，包括醇沉工藝中醇沉含醇量的改動，提取次數(shù)的改動等。3.1

9、.3變卦消費工藝.1延伸有效期；2縮短有效期；3嚴(yán)厲貯藏條件；4放寬貯藏條件。申報的藥品有效期應(yīng)不超越所進展的長期穩(wěn)定性實驗調(diào)查時間。普通屬于類變卦。假設(shè)穩(wěn)定性實驗方案與原產(chǎn)品上市注冊時不一致，質(zhì)量控制工程和實驗方法發(fā)生改動，或者消費工藝或制劑處方發(fā)生變卦等，需根據(jù)變卦情況進展相應(yīng)的研討任務(wù)。3.1.4變卦藥品有效期或貯藏條件化藥類似.一延伸藥品有效期或放寬貯藏條件這種變卦是指產(chǎn)品消費工藝及消費質(zhì)控方法、處方、質(zhì)量規(guī)范、直接接觸藥品的包裝資料和容器、貯藏條件等藥學(xué)方面情況沒有發(fā)生任何變化，且穩(wěn)定性實驗是按照產(chǎn)品上市注冊時同意的穩(wěn)定性實驗方案進展的。二縮短藥品有效期或嚴(yán)厲產(chǎn)品貯藏條件 這種變卦不

10、包括因消費中的不測事件或穩(wěn)定性實驗中出現(xiàn)問題而要求縮短產(chǎn)品有效期或嚴(yán)厲產(chǎn)品貯藏條件。3.1.4變卦藥品有效期或貯藏條件.變卦包裝資料和容器的消費廠或供貨商，變卦直接接觸藥品的包裝資料和容器包括包材的類型、容器的大小和外形，變卦包裝系統(tǒng)中的附屬物，變卦外包裝。普通屬于類變卦。一變卦非無菌包裝容器或包裝資料的消費廠或供應(yīng)商、變卦非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小或外形二變卦直接接觸藥品的包裝資料和容器三變卦非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小或外形3.1.5變卦藥品的包裝資料和容器化藥類似.四變卦固體制劑包裝系統(tǒng)中的枯燥劑和惰性填充物五對藥品能夠產(chǎn)生較顯著影響的變卦 1.除二中提及的直接接觸藥品

11、的包裝資料改動。2.對于無菌制劑，影響到無菌性能的改動及其他質(zhì)控目的的改動，例如：從其他包裝系統(tǒng)變卦為預(yù)填充系統(tǒng)；從單劑量包裝變卦為多劑量包裝；包裝容器的大小和外形發(fā)生改動。3.去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。4.包裝系統(tǒng)中附帶的給藥安裝或者給藥系統(tǒng)中能夠影響到產(chǎn)品給藥劑量準(zhǔn)確性的安裝部分發(fā)生變化，例如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統(tǒng)。5.變卦后包裝資料在已上市的同劑型、同給藥途徑產(chǎn)品中未曾運用過，如新同意的包裝資料，以及外用軟膏制劑已同意的聚合物資料，在眼用軟膏制劑中未曾運用過等。3.1.5變卦藥品的包裝資料和容器.普通包括變卦試劑、起始原料的來源，變卦試劑、中間體、起始原料的質(zhì)量規(guī)范，變

12、卦反響條件，變卦合成道路含縮短合成道路，變卦試劑和起始原料等。通常以變卦能否在最后一步反響前來判別。變卦前后質(zhì)量比較研討主要調(diào)查兩方面內(nèi)容，一是雜質(zhì)情況雜質(zhì)種類、含量，二是原料藥物理性質(zhì)。3.2.1變卦原料藥消費工藝.一I類變卦 1變卦試劑、起始原料的來源。 2提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量規(guī)范。包括添加試劑、起始原料、中間體的新的質(zhì)控工程、提高原有質(zhì)控工程的限制要求，改用專屬性、靈敏度更高的分析方法等。二類變卦 變卦起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量規(guī)范。如，這種變卦能夠是刪除一項不再需求或多余的檢查。三類變卦 主要包括：變卦反響條件，變卦某一步或幾步反響，甚至整個合成道路等，將原合成道路

13、中的某中間體作為起始原料的工藝變卦也屬于此類變卦的范疇。3.2.1變卦原料藥消費工藝.3.2.2變卦藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料見3.1.2.包括變卦制劑消費設(shè)備，變卦制劑消費工藝，變卦制劑消費過程質(zhì)量控制方法及限制。一I類變卦1添加新的消費過程質(zhì)量控制方法或制定更嚴(yán)厲的質(zhì)控限制。2在片劑、膠囊、栓劑或陰道栓外表添加、刪除或修正印字、標(biāo)志等。 3制劑處方和制備工藝沒有改動，僅是外形發(fā)生改動。二類變卦 1、變卦消費設(shè)備。如無菌消費中設(shè)計操作原理一樣的另一設(shè)備，非無菌消費中設(shè)計操作原理不同的另一設(shè)備。2、變卦制劑消費過程。包括物料混合時間、速度、過程，也包括無菌制劑取消終端滅菌過程中間濾過環(huán)節(jié)

14、、濾過參數(shù)等。3.2.3變卦藥品制劑的消費工藝.三類變卦1、制劑消費過程或消費工藝發(fā)生艱苦變化的，如濕法制粒 干法制粒；烘箱枯燥 流化床枯燥。 2、制劑消費工藝變卦能夠影響制劑控釋或緩釋特性的，如體內(nèi)吸收，藥物粒度。 3、無菌消費過程變卦能夠影響藥品無菌保證程度的，包括：變卦產(chǎn)品滅菌工藝，除菌過濾滅菌工藝 終端滅菌工藝；如終端滅菌工藝由殘存概率法 過度殺滅法；干熱滅菌 輻射滅菌。用不同操作原理的滅菌柜替代原滅菌柜。變卦滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出原驗證的范疇的。變卦除菌過濾過程的濾材種類或孔徑。運用不同容量的凍干設(shè)備替代原凍干設(shè)備，或添加不同容量的凍干設(shè)備，新的凍干設(shè)備與原凍干設(shè)備的操

15、作參數(shù)和總的消費時間有改動。3.2.3變卦藥品制劑的消費工藝.指單劑量處方中或單一包裝容器中主藥的含量或效價一I類變卦如片劑、膠囊、貼劑等固體、半固體制劑包裝規(guī)格變卦，注射液等液體制劑藥品包裝中單劑量藥品包裝數(shù)量改動。二類變卦輔料組成及制備工藝一致，主藥/輔料比例一致：包括單一包裝分量體積發(fā)生改動；處方成比例放大減少。主藥/輔料比例不一致：包括輔料比例變化幅度以變卦規(guī)格后藥品單劑量實際分量計算，在本指點原那么輔料類變卦允許的范圍內(nèi)的；原料藥活性較高，主藥規(guī)格變卦，其單劑量實際分量的改動在原規(guī)格的5%w/w范圍內(nèi)，藥品規(guī)格變卦對藥品單劑量分量影響不大。3.2.4變卦藥品規(guī)格和包裝規(guī)格.三類變卦

16、包括緩釋、控釋制劑的規(guī)格變卦，脂質(zhì)體、氣霧劑、透皮貼劑等特殊制劑的規(guī)格變卦，也包括普通制劑新規(guī)格中處方的輔料比例變化幅度超出本指點原那么處方類變卦允許的范圍，或新規(guī)格中處方輔料種類發(fā)生變化等。3.2.4變卦藥品規(guī)格和包裝規(guī)格.普通包括變卦原料藥及制劑現(xiàn)規(guī)范中的檢驗工程、檢驗方法、規(guī)定限制等。一類變卦1、變卦原料藥或制劑性狀，為了對原料藥或制劑描畫更加科學(xué)和準(zhǔn)確，而本身沒有發(fā)生任何變化。2、在原規(guī)范規(guī)定范圍內(nèi)減少限制，如原料藥和制劑經(jīng)過長時間、多批次消費驗證，水分、有關(guān)物質(zhì)等目的可以到達更高的程度。3、在原規(guī)范根底上添加新的檢驗工程并規(guī)定其限制。4、隨國外藥典版本的更新或增補而引起的規(guī)范變卦。5

17、、變卦鑒別方法，包括由專屬性較差的方法 專屬性較好的方法；在現(xiàn)有鑒別方法根底上添加一種鑒別方法；變卦現(xiàn)有鑒別方法，其專屬性維持不變或得到提高；用近紅外NIR鑒別法替代現(xiàn)鑒別方法等。3.2.5變卦藥品注冊規(guī)范 .二類變卦 如放寬原料藥或制劑控制限制；刪除原料藥或制劑質(zhì)量規(guī)范中的任何內(nèi)容；變卦原料藥或制劑規(guī)范中有關(guān)物質(zhì)、溶出度、釋放度、含量測定等檢驗方法。3.2.5變卦藥品注冊規(guī)范 .3.2.6變卦藥品有效期和或貯藏條件見3.1.4.3.2.7變卦藥品的包裝資料和容器見3.1.5.新產(chǎn)地必需已獲得所在國家或地域藥品主管當(dāng)局的藥品GMP認(rèn)證，而且，該變卦已獲得藥品消費廠或持證商所在國家或地域藥品主管當(dāng)局同意。一類變卦 雜質(zhì)情況個數(shù)、含量與原產(chǎn)地是一致的或在一樣的范圍。變卦產(chǎn)地不應(yīng)產(chǎn)生新的雜質(zhì)。 二類變卦如新產(chǎn)地產(chǎn)品雜質(zhì)情況與原產(chǎn)地產(chǎn)品不同等。3.2.8改動進口藥品制劑的產(chǎn)地.變卦原料藥產(chǎn)地，添加原料藥產(chǎn)地和吊銷原料藥產(chǎn)地。一類變卦1、包括改動原料藥消費或處置地點，但原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)如粒度分布、晶型和雜質(zhì)情況包括殘留溶劑等需堅持一致。2、添加進口藥品制劑消費所用原料藥產(chǎn)地。 二類變卦 原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)如粒度分布、晶型、分子量分布、粘度等與變卦前一致或在一樣的范圍，但雜質(zhì)情況與原產(chǎn)地產(chǎn)品不同，如產(chǎn)生新的雜質(zhì)等，但該雜質(zhì)的限制仍符合的有關(guān)規(guī)定。3.2.9變卦進口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地