臨床藥理習(xí)題：復(fù)習(xí)資料

1、臨床藥理學(xué)：是研究藥物與人體間相互作用規(guī)律的一門學(xué)科。治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)：通過測(cè)定藥物濃度和觀察藥物臨床效果，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)原理調(diào)整給藥方案，使治療達(dá)到理想水平。治療窗的概念：治療上限：機(jī)體能耐受的最大不良效應(yīng)時(shí)的血藥濃度；治療閾：產(chǎn)生最小治療效應(yīng)的血藥濃度；治療窗：兩者之間的范圍稱為治療窗；制定給藥方案的目標(biāo)就是將血藥濃度水平維持在治療窗內(nèi)。藥物不良反應(yīng)：質(zhì)量合格藥品在正常用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。藥物相互作用：同時(shí)或相繼使用兩種或兩種以上藥物時(shí)，其中一個(gè)藥物其作用的大小、持續(xù)時(shí)間甚至性質(zhì)受到另一藥物的影響而發(fā)生明顯改變的現(xiàn)象。臨床藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容：臨床藥效學(xué)

2、；臨床藥動(dòng)學(xué)；毒理學(xué)；臨床試驗(yàn)；藥物相互作用臨床藥效學(xué)藥物對(duì)人體生理、生化效應(yīng)及其機(jī)制，藥物劑量效應(yīng)關(guān)系；意義：確定最佳治療劑量，制定合理給藥方案，發(fā)揮最大療效，避免或減少不良反應(yīng)臨床藥物動(dòng)力學(xué)是一門用時(shí)間函數(shù)來定量地描述藥物在人體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化的動(dòng)態(tài)規(guī)律，濃度時(shí)間變化過程，即吸收、分布、代謝與排泄的過程。毒理學(xué)藥物不良反應(yīng)：在常用量條件下，由于藥物或藥物相互作用而發(fā)生意外的，與防治目的無關(guān)的不利或有害反應(yīng)，包括副作用、毒性作用、過敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異性遺傳素質(zhì)。臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，在20-30例正常成年志愿受試者身上觀察人體對(duì)新藥的耐受程度和動(dòng)力學(xué)，為制

3、定給藥方案提供依據(jù)；期臨床：采用隨機(jī)雙盲法，對(duì)新藥的有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，并提出臨床推薦用量，此期病例不少于100例；期臨床：為擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥的有效性、安全性，病例一般不少于300例；期臨床（售后調(diào)研）：在通過前三期臨床試驗(yàn)后，新藥被批準(zhǔn)生產(chǎn)、上市后的監(jiān)測(cè)，在廣泛、長(zhǎng)期使用的條件下觀察新藥的療效和不良反應(yīng)。（2000例）藥物相互作用兩種或兩種以上的藥物在同時(shí)或先后序貫用藥時(shí)，藥物在體內(nèi)（甚至在體外容器內(nèi)）產(chǎn)生作用和效應(yīng)的變化；影響療效，產(chǎn)生不良反應(yīng)；主要目的：防止嚴(yán)重的不良反應(yīng)臨床藥理學(xué)的主要職能：承擔(dān)新藥的評(píng)價(jià)與老藥的再評(píng)價(jià)；對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行調(diào)查和監(jiān)察；承擔(dān)臨床藥理的教

4、學(xué)與培訓(xùn)；提供臨床藥理服務(wù)與指導(dǎo)臨床合理用藥。開展TDM的指征：毒、飽、久、聯(lián)、變毒：治療指數(shù)低(治療窗窄)，毒性大的藥物飽：具有非線性動(dòng)力學(xué)特性的藥物久：長(zhǎng)期用藥,且可引起不易覺察的毒性聯(lián)：合并用藥；變：藥代參數(shù)改變不能從劑量預(yù)測(cè)其濃度TDM在臨床中的應(yīng)用：了解和預(yù)測(cè)療效和不良反應(yīng)情況；制定個(gè)體化給藥方案；確定病人治療依從性；提供法醫(yī)學(xué)應(yīng)用。ADR的種類：副作用；毒性作用；后遺效應(yīng)；變態(tài)反應(yīng)；繼發(fā)反應(yīng)；特異質(zhì)反應(yīng)。ADR的臨床表現(xiàn)形式：藥物依賴性；致癌作用；致突變；致畸作用；其它表現(xiàn)：首劑效應(yīng)、停藥反跳。ADR的分型A型ADR（量變型異常）：是由于藥物的藥理作用過強(qiáng)所致。可以預(yù)測(cè)；通常與劑量

5、有關(guān)；發(fā)生率高，但死亡率低。包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)等。B型ADR（質(zhì)變型異常）：是與正常藥理作用完全無關(guān)的一種異常反應(yīng)。難預(yù)測(cè)，常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)；發(fā)生率低，但死亡率高；又可分為藥物異常性和病人異常性兩種。藥物有效成分分解、添加劑所致反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、藥物過敏反應(yīng)、以及致癌、致畸、致突變作用歸屬于B型不良反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法及其特點(diǎn)：1.自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)：優(yōu)點(diǎn)：監(jiān)測(cè)范圍廣，參與人員多；不受時(shí)間、空間限制；是ADR的主要信息源。缺點(diǎn)：自愿報(bào)告的最大的缺陷是漏報(bào)；不能計(jì)算ADR的發(fā)生率；報(bào)告的隨意性易導(dǎo)致資料偏差。2.醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)：優(yōu)點(diǎn)：可計(jì)算ADR的發(fā)生率并探討其危險(xiǎn)

6、因素；資料詳盡，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠；缺點(diǎn)：數(shù)據(jù)代表性較差、缺乏連續(xù)性；費(fèi)用較高，其應(yīng)用受到一定限制。3.病例對(duì)照研究：優(yōu)點(diǎn)：樣本需要量少、耗時(shí)短、適合罕見及長(zhǎng)潛伏期ADR研究；可同時(shí)對(duì)多個(gè)可疑藥物進(jìn)行調(diào)查研究；費(fèi)用低、易組織實(shí)施；缺點(diǎn)：不能計(jì)算ADR發(fā)生率和相對(duì)危險(xiǎn)度，只能近似計(jì)算OR；易發(fā)生回憶偏倚、選擇偏倚，影響資料的準(zhǔn)確性；4.隊(duì)列研究：優(yōu)點(diǎn)：能計(jì)算ADR發(fā)生率和相對(duì)危險(xiǎn)度和歸因危險(xiǎn)度；可對(duì)同一藥物的多個(gè)可疑ADR進(jìn)行研究；前瞻性研究易于控制偏倚、結(jié)果較準(zhǔn)確；缺點(diǎn)：樣本量大、耗時(shí)長(zhǎng)、費(fèi)用高，不適合發(fā)生率低、潛伏期長(zhǎng)的ADR研究；因失訪、改變用藥方案等造成研究實(shí)施困難；5.記錄聯(lián)接：優(yōu)點(diǎn)：代表了

7、高效率進(jìn)行藥物流行病研究的發(fā)展方面；充分利用現(xiàn)有醫(yī)療信息資源、縮短研究周期；能進(jìn)行大樣本、長(zhǎng)時(shí)程、各種設(shè)計(jì)類型的研究；缺點(diǎn)：受計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)化程度等諸多因素限制、前期工作量大；需多部門協(xié)作、組織實(shí)施復(fù)雜。新藥臨床試驗(yàn)的分期及各期的目的、要求和方法：期臨床試驗(yàn)?zāi)康模貉芯咳梭w對(duì)新藥的耐受程度；進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)研究，提出安全有效的給藥方案；對(duì)象：健康成年人或輕病患者20-30例；初試：劑量：敏感動(dòng)物L(fēng)D50的1/600或最小有效量的1/60, 取其中更小的劑量；遞增率1.5 -2.0倍；開放：不設(shè)盲。期臨床試驗(yàn)?zāi)康模涸谟袑?duì)照組的條件下詳細(xì)考察新藥的臨床療效及不良反應(yīng)情況；對(duì)象：按事先擬定的納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)

8、準(zhǔn)篩選合格的病人；（減少混雜因素)方式：隨機(jī)(雙盲)對(duì)照試驗(yàn)，常采用多中心臨床試驗(yàn);性質(zhì)：假設(shè)的檢驗(yàn)(按統(tǒng)計(jì)學(xué)原理設(shè)計(jì)實(shí)施)期臨床試驗(yàn)本期為擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，在多數(shù)醫(yī)院或全國(guó)范圍內(nèi)進(jìn)行，目的是在較大范圍內(nèi)對(duì)新藥的療效、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)和藥物相互作用等進(jìn)行評(píng)價(jià)。期臨床試驗(yàn)：上市后在評(píng)價(jià)。藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）：是對(duì)臨床試驗(yàn)所作的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化管理的規(guī)定。GCP 原則：凡是以人體為對(duì)象的生物醫(yī)學(xué)研究,均應(yīng)遵循GCP的原則核心：保證試驗(yàn)科學(xué)上完整、倫理上正確；明確各方法律責(zé)任；知情同意、受試者安全第一；規(guī)定參加人員資格；信息正確記錄、處理、儲(chǔ)存。藥物相互作用的分類與機(jī)制：藥劑學(xué)互相作用: 發(fā)

9、生率12.0% - 31.7%，合用藥物在體外發(fā)生直接的物理化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物作用的改變。配伍禁忌：沉淀、混濁、酸堿混合, 助溶劑稀釋失效。制劑中賦形劑影響藥物的生物利用度藥代動(dòng)力學(xué)互相作用：藥物在吸收、分布、代謝和排泄過程的任一環(huán)節(jié)受到影響，最終使其在作用部位的濃度增加或減少?gòu)亩鹚幮鄳?yīng)改變。藥效動(dòng)力學(xué)互相作用：藥效學(xué)相互作用：藥物作用于同一受體或不同受體上，產(chǎn)生相加、增強(qiáng)或拮抗效應(yīng)。藥代動(dòng)力學(xué)方面藥物相互作用可能方式及其臨床意義：藥物的吸收：胃腸道pH改變；影響胃腸運(yùn)動(dòng)；對(duì)胃腸道的毒性作用；復(fù)合物生產(chǎn)；腸道菌群變化。藥物的分布：血漿蛋白置換；改變組織分布量藥物的代謝：藥物代謝與細(xì)胞色素

10、P450酶；影響藥物代謝的相互作用-酶的誘導(dǎo)與抑制藥物的排泄：藥物相互作用主要表現(xiàn)在腎小管分泌和重吸收方面。改變尿液pH；干擾腎小管分泌；改變腎臟血流量。抗?jié)兯幬镏杏袣⒂拈T螺桿菌作用的藥物 ：奧美拉唑磺酰脲類藥物的藥物相互作用天然青霉素G的不良反應(yīng)和防治措施：青霉素的過敏反應(yīng)主要表現(xiàn)為過敏性休克；神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)；赫氏反應(yīng)防范措施：用藥前詢問患者是否有過敏史，并且做皮試，曾有過敏史和皮試陽性者不宜應(yīng)用青霉素類抗生素奧美拉唑的作用機(jī)制、作用特點(diǎn)：作用機(jī)制：抑制基礎(chǔ)胃酸分泌；抑制由組胺、促胃液素、食物引起的胃酸分泌；增加胃黏膜血流量；抑制胃蛋白酶分泌；抑制幽門螺桿菌作用特點(diǎn)：為前藥，在酸性環(huán)境中

11、活化；作用靶位呈高度選擇性：壁細(xì)胞PP；只對(duì)分泌膜上的活性酸泵產(chǎn)生不可逆抑制；初期藥效逐漸增強(qiáng)，停藥后效應(yīng)仍持續(xù)數(shù)天；藥效的消退：貯存的靜息泵的補(bǔ)充；從新合成新的質(zhì)子泵；“抗菌活性”的定義和衡量指標(biāo)：抗菌活性：是指抗菌藥抑制或殺滅細(xì)菌的能力。抗菌活性評(píng)價(jià)指標(biāo)：最低抑菌濃度：能夠抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度。MIC90 32 mg/L 耐藥最低殺菌濃度：能夠殺滅(99.9%)培養(yǎng)基中細(xì)菌的最低濃度。對(duì)骨和牙的生長(zhǎng)發(fā)育有不良影響的抗生素：四環(huán)素抗?jié)兯幍姆诸惣按硭帲嚎顾崴帲簹溲趸XH1受體抑制劑：法莫替丁M1受體抑制劑：哌侖西平胃泌素受體抑制劑：丙谷胺質(zhì)子泵抑制劑：奧美拉唑胃粘膜保護(hù)劑：硫糖鋁

12、殺Hp藥：抗生素四環(huán)素類常見的藥物相互作用：與硫酸亞鐵合用可影響吸收，降低療效。與甲氧氟烷合用加強(qiáng)本類抗生素毒性，導(dǎo)致腎衰，嚴(yán)重者可死亡。靜脈滴注可降低血漿凝血酶原活性，故宜減少抗凝劑的用量。與潘生丁合用，可增加出血傾向。與降糖靈（DBI）合用，可產(chǎn)生酸中毒。與糖皮質(zhì)激素合用，因降低機(jī)體抵抗力，易引起二重感染。與碳酸氫鈉合用，由于pH的改變可使本類藥物的吸收減少和活性降低，從而減弱抗菌作用。如與復(fù)合維生素B合用，將使本類抗生素逐漸失效。與強(qiáng)利尿劑如呋苯胺酸等合用，將加重病人的腎功能損害。如與含有鈣、鎂、鋁等二、三價(jià)金屬離子的藥物合用，將使藥效減弱，應(yīng)避免。如與青霉素類、二性霉素B、巴比妥類、氯霉素、氫化可地松、肝素、多粘菌素B、磺胺嘧啶鈉、乳酸鈉、碳酸氫鈉、維生素C等藥物混合靜滴，將發(fā)生混濁、沉淀或效價(jià)降低?？固悄虿∷幬锏姆诸惣按硭幬铮捍僖葝u素分泌藥：a 磺胺類：格列吡嗪；b 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥：瑞格列奈胰島素增敏劑a 雙胍類：二甲雙胍；b 噻唑烷二酮類：羅格列酮-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖胰島素及其類似物制劑；降糖天然藥物：消渴丸抗高血壓藥物的分類