醫(yī)學課件肝腎綜合征發(fā)病機理

1、肝腎綜合征（HRS）的定義患有肝硬化、重型肝炎或其他嚴重肝病的病人可發(fā)展成腎功能衰竭，而臨床、實驗室、形態(tài)學上卻無其他可知原因的腎臟疾病的表現其他命名：肝性腎病、功能性腎功能衰竭、肝硬化時少尿腎功能衰竭、肝硬化血動力性腎功能衰竭等1HRS發(fā)病相關因素動脈血容量下降胃腸道出血、嘔吐、腹瀉等醫(yī)源性因素過分強烈的利尿治療、放腹水、抗生素應用2HRS發(fā)病相關因素HRS發(fā)生時常有血尿素氮及血肌酐的升高伴少尿，低Na尿及高血鉀。HRS在開始時腎小管功能是完整的，此時尿液濃縮，尿中可無鈉，尿常規(guī)中沉淀物是正常或顯示非特異性改變，明顯的蛋白尿，血尿，細胞碎片，管型均缺如。進一步腎功能的測定證明有腎血漿流量明顯

2、下降可低于100ml/分，腎小球濾過率GFR往往在5ml/分10ml/分之間，濾過分數是正常或降低。HRS發(fā)生于4的失代償肝硬化病人中，也常是重型肝炎的主要死亡原因3HRS發(fā)病相關因素自發(fā)性的腎功能恢復是罕見的，往往先出現肝功能的改善，然后腎功能好轉。腎功能不全的后果是引起所謂利尿劑抵抗性腹水。由于肝衰竭，病人往往尿素及肌酐合成減少，此時這二指標可降低。有時雖出現明顯的腎血漿流量及濾過率但Bun可小于20g/dl而血肌酐正常（1.2mg/dl）。上述情況的出現可考慮為HRS臨床前階段在腎血流動力學及功能已明顯改變的病人中HRS的出現表示疾病的惡化。4肝腎綜合征的臨床表現HRS前期（氮質血癥前期

3、）臨床上主要為重型肝病的表現，尚有腎血漿流量減少，腎小球濾過率減少，水負荷試驗及尿鈉降低（10mmol/L）尿液濃縮比重常增高，此時BUN及肌酐正常，尿量開始逐步減少，對利尿劑治療反應逐漸不敏感。有的學者稱為HRS前期5肝腎綜合征的臨床表現癥狀明顯期（氮質血癥期）突出表現為肝衰竭及少尿，甚至無尿。腎血漿流量及濾過率顯著降低，低尿鈉，低血鈉（40meq/L）時應想到繼發(fā)急性腎小管壞死的可能。尿2微球蛋白測定可做鑒別。因HRS時尿中2微球蛋白約為200g/L，當發(fā)生急性腎小管壞死時顯著升高，可大于10002000 g/L ，因此時腎小管壞死2微球蛋白不能吸收，尿中排出2微球蛋白增加6肝腎綜合征的臨

4、床表現前期癥狀明顯期血尿素氮正常血肌酐正常1.5mg/dl尿Na排量減少更明顯或下降尿流量更明顯或下降腎血流量更明顯或下降GFR更明顯或下降濾過分數增加正?；蛳陆的I動脈血管收縮輕度嚴重皮質灌注更明顯腎內動脈分流存在存在7嚴重肝病時急性腎衰竭的鑒別診斷HRS腎前尿毒癥急性小管壞死誘因可能存在體液丟失腎毒性藥物敗血癥休克尿Na(mmol/L)1030尿流率少尿少尿少尿尿滲透性血漿滲透性血漿滲透性等滲尿肌酐/血肌酐30:130:120:1尿沉淀正常正常有管型及細胞碎片對血漿擴容反應無良好多變8嚴重肝病時急性腎衰竭的鑒別診斷檢測患者尿中前列腺素E2也有助于鑒別診斷正常人每小時尿中排出的PGE2約為6.

5、27.2ng急性腎小管壞死患者為7.511ng左右肝腎綜合征明顯低于正常人，并非常顯著低于急性腎小管壞死患者9病理解剖與病理生理輕度的腎小球變化可在50的肝硬化病人中見到，其中包括小球周圍纖維化，腎小球硬化，毛細血管壁增厚，基底膜增厚，輕度的腎小球細胞增多，電子密度沉積于基底膜與血管壁上，免疫熒光研究顯示內皮下及基膜下IgA、IgM及C3沉積。但組織學上的異常及腎功能不佳之間無相關性。提示他們并不是HRS發(fā)病機制中的關鍵角色。腎小管反流已于HRS病人中發(fā)現，這種變化與腎衰竭之間的關系至今仍不清楚。10病理解剖與病理生理除了這些輕度及不穩(wěn)定的腎小球病損外，HRS患者的腎臟曾被公認為是屬于正常的。

6、特別在腎小管上很多文獻提示其是正常的。而且一般認為如果具有任何形態(tài)學上能導致腎功能衰竭的病變則可排除HRS的診斷。但近年來也有發(fā)現典型的HRS病人中出現腎小管的病變，類似急性腎小管壞死。11 臨床上將HRS分為二型: I型HRS ：患者在肝病惡化2周內迅速出現 腎功能衰竭， 血清肌酐大于2.5mg/dL, 血肌酐清除率低于20ml/min， 預后極差（重型肝炎患者常并發(fā)此型）12II型HRS： 血清肌酐大于1.5mg/dL 或肌酐清除率小于40ml/min, 腎功能衰竭進展緩慢，逐步進行性緩慢惡化腎功能，預后相對較好。（肝硬化患者易形成這一類型）13肝腎綜合征發(fā)病機制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（

7、RAAS）RAAS在肝衰竭時伴有HRS患者中被激活。由于低蛋白血癥，腹水形成，利尿等因素有效循環(huán)血容量的降低導致腎血流灌注減少，引起腎素產生增多。通過RAAS血管緊張素產生增多，引起腎血管痙攣。Barriardo指出腎素增加釋放是繼發(fā)于腎血流灌注減少而不是其原因。在腎血流灌注尚能維持時，有腹水的病人可能已有非常高的血漿腎素水平。有腎功能衰竭的病人中血漿腎素活性很高，其大大超過有腹水而無氮質血癥的病人中所觀察到的血漿腎素活性14肝腎綜合征發(fā)病機制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）血漿腎素活性與腎血漿流量及濾過率呈負相關。一些研究指出血管緊張素輸注到HRS病人中引起腎血漿流量及濾過率下降。血管緊

8、張素主要作用于輸出動脈而HRS患者主要引起輸入動脈痙攣。上述研究A- 的輸注主要減少腎血漿流量而其對GFR的效應是較低的而濾過分數可以增加。在肝硬化腹水病人中低劑量的開搏通引起明顯的濾過率濾過分數尿Na排出而動脈血壓未改變。這提示RAAS的完整性在維持這些病人的腎功能中是有決定作用的。已有文獻提示HRS可能與腎素基質在肝中合成減少有關，它的影響血管緊張素的產生減少并降低了輸出動脈的緊張性及GRF15肝腎綜合征發(fā)病機制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）BerKority為了增加血漿血管緊張素元通過輸入新鮮冰凍血漿至7例HRS病人中這樣導致2例患者GFR的增加，尿量增加及尿Na排泄增加。這些改變

9、伴同腎素基質的及血漿腎素濃度的降低。以后的研究Cade給11例HRS病人輸入新鮮血漿250ml，新鮮血漿引起腎血漿流量及GFR的并伴濾過分數的增加，10例HRS（通過換血）觀察到有6例腎素基質的升高。然而腎功能改善者僅1例16肝腎綜合征發(fā)病機制交感神經系統(tǒng)交感神經活動的增加不僅能引起Na的儲留而也與肝硬化對腎功能衰竭發(fā)生有關。血漿去甲基腎上腺素的濃度（一項交感神經活動的指標）在肝硬化腹水病人中是升高的。其最高水平可見于HRS患者。血漿去甲基腎上腺素與病情的嚴重性有關也與中心血容量，有效動脈血容量有關。最近的研究發(fā)現肝硬化伴腹水病人中通過直接神經內記錄肌肉交感性突發(fā)頻率發(fā)現有很高的增加17肝腎綜

10、合征發(fā)病機制交感神經系統(tǒng)露頭浸浴及腹腔頸靜脈分流后血漿去甲基腎上腺素減少。這提示血管未充盈是主要的刺激可導致SNS的激活，另一方面SNS的激活可維持動脈壓，因在這些病人中SNS的活動減退將產生低血壓。在肝硬化病人中腎交感神經的興奮引起入球血管痙攣并損害腎血漿流量及GFR。因此SNS可能參與HRS發(fā)病機制18肝腎綜合征發(fā)病機制抗利尿激素ADH的作用在肝硬化腹水伴低Na病人中及HRS病人中非滲透性ADH的釋放是一種常見的情況。給肝硬化伴腹水的鼠注射ADH血管效應的特異對抗劑，使ADH過渡分泌并引起明顯的低血壓。提示ADH可維持動脈血壓。ADH是有力的血管收縮劑可參與引起各種不同血管的痙攣。但至今未

11、有證據支持ADH在HRS中的作用。因為腎皮質血管相對地對ADH的血管收縮效應不敏感。但ADH引起水儲留,尿量減少也使值得重視的19肝腎綜合征發(fā)病機制利Na因子近代證據指出心房利Na因子（ANF心納素）腦利Na多肽及所謂毛地黃樣物質，在肝硬化腹水者中是增加的。在高濃度的情況下，而發(fā)現機體Na儲留，這表明肝硬化者的肝臟對這些激素的利Na效應有抵抗作用。這些資料被輸注研究所支持。有HRS的病人也有利Na因子的激活，其與無氮質血癥的肝硬化無差異。這些資料并不支持以前的假設：即利Na因子的缺乏參與HRS發(fā)病機制20肝腎綜合征發(fā)病機制花生四烯酸衍生物在腹水的肝硬化病人尿排泄PGE2，6酮-PGF1及PGF

12、2表明整個腎PG系統(tǒng)的激活。這情況表明內源性血管收縮及Na儲留系統(tǒng)有一驚人的活動。并在維持腎血流動力和腎功能中起重要作用。當給于非激素類抗炎癥藥物后即有腎血漿流量及濾過率的減少，Na排泄減少與并與PG排泄減少相關。HRS病人中有明顯的PGE2排泄減少。因為Zipser發(fā)現尿PGE2在HRS病人中的排泄較液體限制攝入的健康人為低。（兩組尿流率相似）21肝腎綜合征發(fā)病機制花生四烯酸衍生物1. 原因 免疫組織化學研究發(fā)現PGE2的合成減少與髓質PG胞內過氧化物（PGH）合成酶活性喪失有關。并也與PGE2及PGG2胞內過氧化物的利用減少有關。 6酮-PGF1尿排泄量通過放射免疫法的測定發(fā)現在HRS病人

13、中也是減少的。（特別當與無氮質血癥肝硬化腹水病人比較時） 另外PGH合成酶，前列腺環(huán)素合成酶在HRS病人中腎活檢標本中也是減少的22肝腎綜合征發(fā)病機制花生四烯酸衍生物2.腎合成的血栓素A2（TXA2是一種強有力的血管收縮劑及血小板聚凝劑）在肝硬化腹水患者中是。TXB2尿排量是升高的（ TXA2的無酶衍生物）用血栓素合成酶抑制劑及TXA2對抗劑的研究提示肝硬化腹水病人中這些復合物可損害自由水的廓清，抗利尿及對抗速尿的排Na反應。肝硬化有HRS病人TXB2尿排量比正常人高23肝腎綜合征發(fā)病機制花生四烯酸衍生物3. Zipser等發(fā)現在急性乙醇中毒性肝炎伴HRS病人中TXB2的排泄升高提示在血管收縮

14、物質TXA2與血管擴張物質PGE2之間不平衡可能有致病作用24肝腎綜合征發(fā)病機制花生四烯酸衍生物4. HRS病人有較高的白三烯E4從尿中排出。其值大于健康人及肝硬化患者的排泄量。一項通過輸注標記的LTC4（白三烯C4）的研究表明LT于HRS病人中產生增加，其可能增加腎血管阻力。但確當地評價其對HRS的發(fā)病作用仍是不清楚的25肝腎綜合征發(fā)病機制腎的血管舒緩素激肽系統(tǒng)肝血管舒緩素原血管舒緩素 激肽原 激肽 （擴血管）激肽是一強烈的血管活性多肽，其可參與腎血流動力學及Na和水的排泄。Wong等發(fā)現血管舒緩素原濃度在肝硬化病人中是降低的，可能與肝臟合成減少有關。但更低的濃度見于HRS病人中。這提示血管

15、舒緩素激肽系統(tǒng)在嚴重肝衰竭時枯竭,可導致腎血管痙攣腎衰竭的發(fā)生26肝腎綜合征發(fā)病機制內毒素內毒素是gram-桿菌細胞壁的主要成分，當釋放進入腸腔，并被吸收而通過門靜脈進入肝臟。嚴重肝病時經下列3個機制使過多的內毒素進入體循環(huán)肝的網狀內皮系統(tǒng)改變門腔分流的存在直接經淋巴系統(tǒng)進入體循環(huán)27肝腎綜合征發(fā)病機制內毒素內毒素有二個方式可引起腎衰竭首先有直接對腎的毒性作用其次它先造成明顯的血動力血改變，包括血管擴張，血管滲透性增加，促凝血系統(tǒng)的連鎖激活，心博量的增加及心肌受抑制，嚴重的是可引起中毒性休克，急性腎小管壞死，這后者的毒性效應應是由于內毒素作用于內皮細胞及單核細胞巨噬系統(tǒng)，導致內源性血管活性物質

16、及促炎癥物質的合成釋放并使血液動力學發(fā)生病理改變起致病作用。如多器官功能衰竭就與內毒素有關28肝腎綜合征發(fā)病機制內毒素內毒素可引起肝硬化者高動力循環(huán)，并引起腎血管痙攣，對這些資料確切的結論使表明了肝硬化患者的腎臟對內毒素的縮血管效應及中毒效應極為敏感是引起HRS的重要機制29肝腎綜合征發(fā)病機制內皮素多種內皮素是強烈的血管收縮肽，其主要由內皮細胞產生和釋放。腎臟的脈管系統(tǒng)對ET的痙攣作用極為敏感。內皮素參與腎功能的調節(jié)，可能參與HRS發(fā)病機制。近年來HRS病人中已經發(fā)現血漿ET1及ET3濃度升高并ET1在腎靜脈中釋放增加，其可能介導腎血管痙攣及GFR降低30肝腎綜合征發(fā)病機制彌漫性血管內凝血重型

17、肝炎患者易發(fā)生DIC，一旦發(fā)生約85腎臟血管內有微血栓形成導致少尿及腎衰31肝腎綜合征的治療在HRS未發(fā)生之前應積極治療原發(fā)肝病由于HRS與肝衰竭出現有關，因此在重型肝炎早期病人應積極改善肝功能從而使腎功能不進一步惡化。如果一旦肝衰竭出現而經過內科治療不能糾正者，可考慮原位肝移植，肝移植后腎功能可逐漸回復32肝腎綜合征的治療在治療原發(fā)肝病時應有預防HRS誘因的臨床措施避免使用對腎臟有毒性的各種藥物及時控制消化道出血及繼發(fā)感染，適當選用利尿劑，不宜劑量過大避免大量放腹水避免應用抑制前列腺素合成的非激素類抗炎止痛藥及時糾正因嘔吐、腹瀉失水而導致的血容量降低，及時糾正低蛋白血癥33肝腎綜合征的治療血

18、漿容量擴張及時補充血漿或人體白蛋白。血漿容量擴張是有益的，因其減少血管加壓系統(tǒng)激活的程度。例如腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)及交感系統(tǒng)。有利于心納素及PGE2的釋放并可改善利尿及尿排Na，但這些舉措是暫時的，并不能改善HRS的最終后果34肝腎綜合征的治療血管活性藥物Octapressin 八肽加壓素，當給予HRS病人后可逆轉HRS時血液動力狀態(tài)，減輕腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)及交感系統(tǒng)的激活程度。可改善腎功能可增加腎血流量及腎小球濾過率，尿流率及尿排Na量。開始應用是用小劑量（0.0021國際單位/分）當動脈壓上升大于0.65kpa時可使腎血流量及腎皮質血流量增加，更適用于低血壓的功能性腎衰病人但藥物

19、的長期療效未能被評估35肝腎綜合征的治療血管活性藥物PGA1應用：Arief與Chidsey輸注PGA1于20例有腹水的病人中，腎血流量，腎小球濾過率及尿Na排泄增加。但當腎血流量150ml/分則無效。用法：靜滴以0. 1g/kg分為宜36肝腎綜合征的治療血管活性藥物Misoprostol 應用：一種P GE1類似藥物輸入，4例HRS病人中，發(fā)現其利尿效果明顯，并降低了血漿肌酐值37肝腎綜合征的治療血管活性藥物腎上腺素能受體阻滯劑：酚芐明，酚妥拉明及腎上腺素能受體阻滯劑異丙基腎上腺素均已被否定。Bernardi等應用心得安于交感神經高度緊張的患者可產生腎小球濾過率增加及尿排Na增加的療效381

20、- 腎上腺能受體激動劑Angeli等對13例I型HRS分兩組作對照治療觀察：第一組5例：治療方法為：口服甲氧胺福林midodrin和靜脈滴注奧曲肽治療再加白蛋白20%-100ml持續(xù)20天。甲氧胺福林和奧曲肽的劑量以升高穩(wěn)定平均動脈壓15mmHg柱為目的。39 第二組對照組8例靜脈點滴小劑量多巴胺（2-4mol/Kgmin）均加與第一組同劑量白蛋白。經對比治療20天后：第一組腎血流量，腎小球濾過率和尿Na排量均有顯著改善。同時血漿腎素，血管加壓素及胰高糖素活性顯著下降。有3例出院，其中1例成功接受肝移植，另一例腎功能改善存活472天以上；一例于76天后肝衰竭死亡，另外2例中一例接受肝移植；一例

21、第29天因肺炎死亡。40對照組：7例在治療的12天內因腎功能衰竭死亡。僅1例爭取到時間做肝移植。證明第一組優(yōu)于第二組41肝腎綜合征的治療血管活性藥物其他：Guevara,M等選肝硬化綜合征患者在嚴密心血管監(jiān)護觀察下用ornipressin 鳥氨酸加壓素(一種加壓素)及大劑量人體白蛋白，自擴容治療共15天，治療過程中發(fā)現血腎素顯著下降，心鈉素顯著上升，腎功能顯著改善，表現為血肌酐下降，腎小球濾過率、腎血漿流量明顯增加，尿量及尿鈉排量增加，逆轉肝腎綜合征的病理生理變化收到顯著療效42肝腎綜合征的治療血管活性藥物特利加壓素：Antoine Hadeugue等用特利加壓素（terlipressin）治

22、療肝硬化伴肝腎綜合征病人9例（雙盲法），terlipressin劑量：2mg/天，共2天，結果發(fā)現該藥明顯增加肌酐廓清率（從152ml/分增至274ml/分）及尿排量（從62867ml/天至81176ml/天），治療后顯著減少血漿腎素及醛固酮濃度。作者認為2天的治療即可增加肝腎綜合征患者的腎小球濾過率，值得進一步研究試用。一份較長期的應用報導提示改善肝腎綜合征癥群后使病人過渡到能作肝移植，為肝移植做了一過渡的橋梁43Moreau報告了24個治療中心對99例I型HRS前瞻性對照研究結果如下：當接受特利加壓素劑量3.21.3mg/天x（1112)天。治療后58%患者腎功能得到明顯改善，血清肌酐大幅

23、度下降，下降幅度為272114 mol/L，1個月存活率40%，平均21天。研究提示：腎功能和Child-pugh評分是患者生存與否的獨立預測因子。腎功能改善及child評分小于等于11的患者存活時間較長44肝腎綜合征的治療單側腰交感神經封閉術Solis-Herruze等對HRS患者作單側腰交感神經封閉術，當其基礎GFR25ml/分時可使GFR明顯增加，尿Na增加，腎血流量增加，腎素活性降低45肝腎綜合征的治療門體分流術對肝硬化病人較為適宜，門體分流術可導致門靜脈高壓的消失。門腔分流可逆轉肝硬化伴HRS患者的病情均已有報告。但對其他研究者來說又不能肯定這一效果。而HRS病人很難耐受這樣一次手術

24、46肝腎綜合征的治療門體分流術Tipss術（Transjugularintra Hepatic Port-osysteiniec Stent Shunt）原先是作為一種非手術性減壓治療，對食道靜脈曲張出血有一定療效。但近年來用于頑固性腹水及HRS病人。少量的研究已提示這手術對減輕腹水及改善腎功能是有效的。當然進一步的研究是需要的，以便肯定在HRS病人中Tipss術的療效47肝腎綜合征的治療Leveen氏術腹腔頸靜脈分流術，盡管有幾篇報道提示作腹腔頸靜脈分流術即Leveen氏術后HRS得到了逆轉，但有對照的研究并不多。Schnoeder等在5例HRS病人中植入腹腔頸靜脈通道，其中3例存活。并在肌

25、酐廓清方面有所改善，而伴有血漿腎素活性的降低，血漿腎素基質增加。另有一項研究：二組肝硬化伴HRS病人，隨機分別接受Leveen氏術或藥物治療。但二組存活率無差異。這些資料說明Leveen術僅能防止腎功能進一步惡化并不能改善存活率48肝腎綜合征的治療穿刺放腹水術放腹水術近年來認為是有效而安全的措施，現已用于HRS病人中。放腹水后降低腹內壓，因為高的腹壓將引起腎的損害。放腹水后腎功能得到改善。然而這僅是暫時的。因為隨之而來的是體循環(huán)血液動力及腎功能變壞。尤是腹水再積聚。另一方面對頑固性腹水及輕度腎功能損害患者腹穿放腹水仍是有用的方法。但反復的穿刺并不能提高存活率49肝腎綜合征的治療透析治療血液透析

26、或腹膜透析對HRS是無效的甚至是危險的。因其有很多不利處如可引起低血壓，感染及出血。但對于有可能可逆的肝病患者可延長存活時間。其次其可支持病人渡過HRS等待肝移植。7例HRS病人作透析后其中4例于肝移植后15周恢復了腎功能50MARS-分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)Molecular absorbent recalculating system是一種改良的血液透析技術，在傳統(tǒng)的血透基礎上增加了白蛋白的循環(huán)裝置，具有吸附作用。MARS可清除腫瘤壞死因子和白介素6等細胞因子，對減輕機體炎癥反應和改善腎循環(huán)有利。接受MARS治療的HRS患者血清膽紅素和肌酐水平可以顯著下降，存活時間延長。2周內存活率為40%是過渡到肝移植的好方法。51肝腎綜合征的治療大劑量速尿和氯芐唑胺療法發(fā)現