有機合成反應(yīng)理論介紹課件

1、 本課程從精細化學(xué)品合成的共性出發(fā)，按有機合成的單元反應(yīng)分類，介紹精細化學(xué)品生產(chǎn)中常見的單元反應(yīng)。在介紹其基本理論的基礎(chǔ)上，重點討論反應(yīng)過程的影響因素。結(jié)合工業(yè)實例討論單元過程的一般技術(shù)；還簡要介紹有機合成路線設(shè)計方法的一般知識，對有機合成新工藝、新技術(shù)也作了適當介紹。講授內(nèi)容共分十二章；單元反應(yīng)的理論基礎(chǔ)，磺化，硝化，鹵化，羥基化，烷基化，?；€原，氨基化和芳胺基化，氧化，縮合等。緒言第一章 有機合成反應(yīng)理論 1.1 脂肪族親核取代反應(yīng) 鹵代烴是受攻擊的對象，稱為底物；Nu-是親核試劑或稱為進入基團；X-為反應(yīng)中離開的基團，稱為離去基團 有機合成反應(yīng)中研究得較為深入的一類反應(yīng)。最經(jīng)典的是鹵

2、代烷與許多親核試劑可以發(fā)生親核取代反應(yīng)，可以生成相應(yīng)的醇、醚、胺等化合物表1-1 常見的鹵代烴親核取代反應(yīng)Williamson醚合成法1.1.1 反應(yīng)動力學(xué)與歷程 親核取代反應(yīng)的類型通過各種親核試劑對鹵代烴進攻反應(yīng)的動力學(xué)測定，表明存在兩類不同類型的反應(yīng):一種是： SN2反應(yīng) rk2RXNu-另一種是：SN1反應(yīng) rk1RX（1） SN2反應(yīng)SN2反應(yīng)能量變化圖（2）SN1反應(yīng)SN1反應(yīng)能量變化圖1.1.2 影響反應(yīng)的因素（1）烷基結(jié)構(gòu)電子效應(yīng) 空間效應(yīng)SN1SN2(2)立體化學(xué)和重排SN2新戊基溴代烷與C2H5O-作用，通過SN2反應(yīng)得醚 新戊基溴代烷在乙醇中進行反應(yīng)，通過SN1重排取代和消

3、除得醚和烯（3） 進入基團（親核試劑，Nu-) Nu-能提供一對電子，與底物碳原子成鍵。Nu-的給電子能力強，成鍵就快，親核性強。通常Nu-的堿性愈強，親核能力亦愈強。在很多情況下，堿性與親核性是一致的，但有時并不完全一致，因為堿性是對質(zhì)子的親合能力，而親核性是堿在過渡態(tài)對碳原子的親合能力。Nu-的親核能力取決于兩個因素：堿性和可極化性。一般而言，周期表中第三、第四周期元素的親核性強，第二周期元素的堿性強。 堿性強弱與溶劑的關(guān)系很大，因此親核性亦受溶劑的影響，但是可極化性很少受溶劑的影響。一些常見的親核試劑的親核性由高到低的順序是：但是在偶極溶劑中，有些試劑的親核性是相反的： 在SN2反應(yīng)中，

4、由于Nu-參加決定反應(yīng)速度的一步， Nu-親核能力越大，越利于SN2反應(yīng)。在SN1反應(yīng)中，親核試劑與正碳離子的反應(yīng)不是反應(yīng)速度的控制步驟，因此Nu-對反應(yīng)速度影響不大。由于正碳離子的反應(yīng)性很高，不論Nu-的親核能力是大或小，均能發(fā)生反應(yīng)。（4）離去基團 不論SN2反應(yīng)還是SNl反應(yīng)，變換離去基團都會影響其反應(yīng)的速度，影響基本相同。不同的離去基團在親核取代反應(yīng)中的相對活性如下：(5) 溶劑效應(yīng) 親核取代反應(yīng)中，質(zhì)子溶劑中的質(zhì)子可以與反應(yīng)中生成的負離子，尤其是與由氧與氮形成的負離子通過氫鍵溶劑化，使負電荷得到分散，負離子變得穩(wěn)定，因此有利于離解反應(yīng)，有利于反應(yīng)按SN1進行，所以增加溶劑的酸性，即增

5、加質(zhì)子形成氫鍵的能力，有利于反應(yīng)按SNl進行。1.1.3 氧親核試劑的反應(yīng)（1）酯的水解（2）羧酸的酯化（3）酯的醇解（4）酰鹵的醇解1.1.4 硫親核試劑的反應(yīng)1.1.5 氮親核試劑的反應(yīng)（1）氨或胺的烷基化（2）環(huán)氧化合物的胺化1.1.6 鹵素親核試劑的反應(yīng)1.1.7 在磺?；蛏系挠H核取代反應(yīng)1.2 脂肪族親電取代反應(yīng)1.2.1 反應(yīng)歷程（1）雙分子歷程SE2和SEi（2）單分子歷程SE1(3)親電取代伴隨雙鍵移動1.2.2 氫作離去基團的反應(yīng)（1）雙鍵及三鍵的遷移（2）醛、酮的鹵化1.2.3 碳作為離去基團的反應(yīng)容易脫羧的羧酸1.2.4 在氮上親電取代的反應(yīng)（1）重氮化（2）氧化物偶氮

6、化合物1.3 芳香族親電取代反應(yīng) 芳香族化合物是有機合成的重要組成部分。一般可包括苯衍生的芳香化合物、稠環(huán)芳香化合物、稠環(huán)非苯芳香化合物和雜環(huán)芳香化合物四大類。在芳香化合物的有機合成反應(yīng)中，以取代反應(yīng)最為重要，通過取代反應(yīng)，可以從簡單的芳香化合物合成各式各樣較為復(fù)雜的芳香化合物。芳環(huán)上取代反應(yīng)從歷程上區(qū)分，包括：親電、親核及自由基取代，其中以親電取代最為常見和重要。1.3.1 苯的一元親電取代反應(yīng)苯分子的電子集中在分子平面的上下兩邊，和烯烴有些相似，不易受親核試劑的進攻而易受親電試劑的進攻，這是苯類芳香化合物的重要特征。苯環(huán)上的親電取代反應(yīng)歷程：惠蘭特中間體的共振結(jié)構(gòu)式質(zhì)子化的苯的正電荷分布（

7、1）絡(luò)合物 芳烴的離域軌道能與親電能力較弱的試劑HCl、HBr、Ag+等相互作用形成下列絡(luò)合物：HCl的絡(luò)合物-78特征：(A)反應(yīng)在低溫(-78C)時就會迅速達成平衡，表明絡(luò)合物的生成和分解都只需很小的活化能，大大低于親電取代反應(yīng)的活化能， 由此可以認為親電試劑并未與芳環(huán)上的任何碳原子形成真正的化學(xué)鍵。 (B)溶液的紫外吸收光譜表明與甲苯的光譜幾乎沒有差別，說明芳環(huán)上的電子體系沒有發(fā)生顯著變化。 (C)溶液不具有導(dǎo)電性，表示HCl分子中的氫原子并沒有以H+的形式轉(zhuǎn)移到芳環(huán)上去，也沒有生成正離子和負離子。 (D)如用DCl代替HCl進行試驗也沒有發(fā)現(xiàn)DCl中的D和芳環(huán)上的H之間有交換作用。這表

8、示在形成絡(luò)合物時，并未發(fā)生D從DCl中轉(zhuǎn)移到芳環(huán)上并形成真正化學(xué)鍵的反應(yīng)。（2）絡(luò)合物：當存在一個具有缺電子軌道的化合物，例如路易斯(Lewis）酸AlCl3時，便生成另一種 絡(luò)合物。絡(luò)合物和絡(luò)合物確實能夠穩(wěn)定的存在，有些穩(wěn)定的絡(luò)合物可以制備，并能在低溫條件下分離出來：（3）親電取代反應(yīng)歷程芳香族親電取代的兩步反應(yīng)歷程可以簡單表示如下：第一步第二步絡(luò)合物芳香族親電取代在生成絡(luò)合物、 絡(luò)合物以及最終產(chǎn)物的過程中，能量變化如圖所示：絡(luò)合物絡(luò)合物加成產(chǎn)物取代產(chǎn)物（4）親電取代反應(yīng)的可逆性 大多數(shù)親電取代反應(yīng)是不可逆的。通常當芳環(huán)上引入吸電子基后，如硝基、鹵素、酰基或偶氮基，芳環(huán)的電子云密度有所降低，

9、特別是與上述取代基相連的碳原子上的電子云密度降低得更多，H+不易進攻這個位置重新生成原來的中間體正離子，因而也不易進一步脫落親電質(zhì)點而回復(fù)為起始的反應(yīng)物，所以硝化、鹵化、C-酰化和偶合等親電取代反應(yīng)實際上是不可逆的。如果親電質(zhì)點進攻芳環(huán)底引入了一個供電子基(如烷基)，這使芳環(huán)的電子云密度增大，尤其是與烷基相連的碳原子增加得更多，H+就較易進攻這個位置，重新生成原先的中間體正離子，并進一步脫落烷基回復(fù)為起始的反應(yīng)物，所以C烷基化通常是可逆的。（5）取代苯的偶極矩一些一元取代苯的偶極矩（20-25，苯中測定）4.085.603.774.60（6）苯環(huán)取代基的電子效應(yīng) 苯環(huán)上絕大多數(shù)取代基都具有誘導(dǎo)

10、效應(yīng)和共軛效應(yīng)（烷基為超共扼效應(yīng)），取代苯中實際表現(xiàn)出的是這些效應(yīng)的綜合結(jié)果，統(tǒng)稱為取代基的電子效應(yīng) (A)誘導(dǎo)效應(yīng) 是由鄰鍵的極化而引起某個鍵的極化。誘導(dǎo)效應(yīng)對鄰鍵的影響最大，隨著鍵的遠離影響逐漸減弱。凡取代苯的取代基使電子云向苯環(huán)偏移，從而增加苯環(huán)電子云密度，增加堿性，增大苯環(huán)親電能力的，這類取代基具有給電子誘導(dǎo)效應(yīng)（+I）。凡取代裝使苯環(huán)電子云向取代基偏移，從而降低苯環(huán)電子云密度，降低堿性，削弱苯環(huán)親電能力的，這類取代基具有吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)（-I）。 誘導(dǎo)效應(yīng)一般以氫為比較標準，誘導(dǎo)效應(yīng)的強弱可以通過測量偶極距得知或通過其他參數(shù)的測量來估量。下表列有不同誘導(dǎo)效應(yīng)的各種取代基。(B)共軛效應(yīng)

11、 是由共軛體系內(nèi)取代基引起的共軛體系的電子云密度的變化，因而對分子的偶極矩產(chǎn)生影響。取代苯中的取代基的p軌道與苯環(huán)上碳原子的p軌道相互重疊，電子發(fā)生較大范圍的離域使整個分子的電子云密度分布發(fā)生變化，即可產(chǎn)生共軛效應(yīng)。重疊得越多，共軛效應(yīng)越強。凡取代基通過共軛效應(yīng)供給苯環(huán)電子的，稱為給電子共軛效應(yīng)（+C），如NH2、Cl、0H、OR、OCOR等；凡取代基移走苯環(huán)電子的，稱為吸電子共軛效應(yīng)（-C），如NO2、CN、COOH、CHO、COR等。Ar取代基具有兩種效應(yīng)。 (C)超共軛效應(yīng) 當取代苯中的取代基為烷基時，烷基內(nèi)的碳原子與極小的氫原子結(jié)合對于電子云屏蔽的作用很小，所以這些電子容易與相連接的苯

12、環(huán)上碳原子的電子共軛,發(fā)生電子向苯環(huán)離域的現(xiàn)象，使體系變得穩(wěn)電這種鍵與鍵的共扼稱為超共軛效應(yīng)。超共軛效應(yīng)一般是給電子的，其大小順序如下 CH3CH2RCHR2CR3可見，烷基內(nèi)CH鍵愈多，超共軛效應(yīng)越大。應(yīng)該指出，超共軛效應(yīng)的影響比共軛效應(yīng)小得多。1.3.2 苯的二元親電取代反應(yīng)二元親電取代發(fā)生在苯環(huán)上哪個位置主要取決于已有取代基的性質(zhì)、親電試劑的性質(zhì)、反應(yīng)的可逆性和反應(yīng)條件(溫度、催化劑、溶劑)。但在上述各種因素中最重要的是已有取代基的性質(zhì)。此外，也有一些反應(yīng)，二元親電取代的不是氫而是第一取代基被取代，這種取代稱為自位(ipso)取代。 苯及帶有活化基團或鈍化基團的苯進行親電取代反應(yīng)的能量變

13、化圖（1）定位規(guī)律 一元取代苯中取代基所起的作用主要表現(xiàn)在是使苯環(huán)活化了還是鈍化了。鄰、對位定位基和間位定位基 取代基的定位規(guī)律實質(zhì)上是反應(yīng)速度問題，如苯酚的氯化能生成三種正碳離子中間體：鄰位進攻對位進攻間位進攻苯酚氯化形成鄰、間、對中間體正離子的能量變化圖鄰位間位對位硝基苯硝化的三種共振式硝基苯硝化形成鄰、間、對中間體正離子的能量變化圖為什么弱鈍化基有使第二個取代基進入鄰、對位的定位效應(yīng)。以氯苯的硝化為例來加以說明，可能形成的正碳離子中間體的共振式和相應(yīng)的產(chǎn)物是:氯鎓離子 由于鹵苯中鹵原子的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)比它的給電子共軛效應(yīng)大，所以使苯環(huán)上的電子云密度降低，反應(yīng)活性減弱，反應(yīng)速度變小。但是鹵

14、素的給電子共軛效應(yīng)卻使形成鄰、對位中間體正離子所需的活化能較低，因此鹵原子雖為鈍化基，但其定位效應(yīng)卻使第二個取代基進入它的鄰、對位。（2）影響苯的二元產(chǎn)物異構(gòu)體比例的因素 影響產(chǎn)物異構(gòu)體比例的因素除了第一個取代基的性質(zhì)外，還有其他一些因素，如反應(yīng)溫度、空間效應(yīng)、催化劑、親電試劑、反應(yīng)的可逆性等對取代反應(yīng)的速度和進入苯環(huán)的位置均有一定的影響。 (A)反應(yīng)溫度 升高溫度可以促使磺化和C烷基化成為可逆反應(yīng)。溫度對不可逆親電取代產(chǎn)物異構(gòu)體比例也有影響，以硝基苯在不同溫度下的再硝化為例，升高溫度 ，主要產(chǎn)物間二硝基的生成量將減少，見表:表 硝基苯用混酸硝化產(chǎn)物異構(gòu)體比例（B）空間效應(yīng) 鄰位進攻會受到空間

15、效應(yīng)的影晌,而對位進攻受此效應(yīng)的影響較小。由于空間效應(yīng)的存在,往往使二元取代產(chǎn)物中鄰位異構(gòu)體所占的比例隨著已有取代基或進攻親電質(zhì)點的體積增加而下降。（所以導(dǎo)致鄰位：對位小于2：1）注意：這種空間效應(yīng)的解釋只適用于已有取代基的極性效應(yīng)（吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)）相差不大的情況。由表各種鹵代苯硝化產(chǎn)物異構(gòu)體比例可見，各種鹵代苯進行硝化時，隨著鹵素所占體積的增大，鄰/對不是變小反而增大了。這是因為鹵素的吸電子誘導(dǎo)(極性)效應(yīng)超過了空間效應(yīng)？表 各種鹵代烴硝化產(chǎn)物異構(gòu)體比例 (C)催化劑 催化劑不同也可以改變異構(gòu)體比例。例如溴苯分別用FeCl2和AlCl3做催化劑進行溴化所得異構(gòu)體的百分比例分別為： 鄰位：間位

16、：對位 13：2：85 8：30：62 （D）親電試劑：在有些情況下，可能發(fā)生占突出優(yōu)勢的鄰位取代，而明顯減少對位取代。這是由于苯環(huán)上的已有取代基與進攻的親電質(zhì)點生成絡(luò)合物，因此使第二個取代基優(yōu)先進入鄰位。 混酸硝化苯甲醚（采用硝酸和乙酐）71(E) 反應(yīng)的可逆性 對于不可逆親電取代反應(yīng)，異構(gòu)體比例主要受極性效應(yīng)影響。對于可逆親電取代反應(yīng)則空間效應(yīng)起主要作用。以甲苯在AlCl3存在下用丙烯進行異丙基化為例：間位體一經(jīng)生成，不易再質(zhì)子化和脫異丙基,所以在可逆烷基化反應(yīng)條件下，間位異構(gòu)體將是主要產(chǎn)物。1.3.3 苯的多元取代反應(yīng)（1）取代效應(yīng)一致時，其定位效應(yīng)具有加和性；（2）取代效應(yīng)不一致時，取

17、決于已有取代基定位效應(yīng)的強弱，通常活化基的定位效應(yīng)大于鈍化基的定位效應(yīng)，鄰、對位的大于間位的定位效應(yīng)。（3） 當苯環(huán)上兩個取代基都是鈍化基時，很難再進入新取代基。（4）新取代基一般不進入1，3-取代苯的2位。1.3.4 稠環(huán)化合物的親電取代反應(yīng) 稠環(huán)化合物也是一類重要的多環(huán)芳香化合物。這類化合物的結(jié)構(gòu)特點是兩個或兩個以上的環(huán)共用兩個鄰位的碳原子稠合而成的環(huán)系，如兩個環(huán)稠合，就有一個公共邊，三個環(huán)稠合則可有兩種方式：一種是線式稠合，另一種是角式稠合。 萘是稠環(huán)化合物中最重要的代表，染料、農(nóng)藥和香料合成中有不少是萘系中間體。 萘的一元取代物有，兩種產(chǎn)物，下面是，取代中間體正離子的、含有一個苯環(huán)的較

18、穩(wěn)定的共振結(jié)構(gòu)式：萘一元親電取代反應(yīng)異構(gòu)體比例萘的二元取代反應(yīng)規(guī)律：2 蒽和菲 蒽和菲都是由煤焦油提取的，它們的衍生物具有重要用途，其分子結(jié)構(gòu)為：蒽的結(jié)構(gòu)菲的結(jié)構(gòu)如果以取代反應(yīng)作為芳香性的標準，則苯萘菲蒽的芳香性依次變小。 由于蒽的中位比較活潑，容易發(fā)生反應(yīng)，其中最重要的是將蒽氧化成蒽醌，每個邊環(huán)都可以看作是在鄰位有兩個第二類取代基(羰基)的苯環(huán)。因此蒽醌的親電取代比苯和萘要因難得多。蒽醌環(huán)上已有一個取代基，再引入第二個取代基時，其定位規(guī)律和萘環(huán)基本相同。例如： 芳香族親核取代是親核試劑對芳環(huán)進攻的反應(yīng)，這類取代按反應(yīng)類型可以分為：芳環(huán)上氫的親核取代；芳環(huán)上已有取代基的親核取代和通過苯炔中間體

19、的親核取代。按反應(yīng)歷程可以分為：雙分子反應(yīng)，單分子反應(yīng)和苯炔中間體等歷程。 大多數(shù)親核取代反應(yīng)是雙分子反應(yīng)歷程，單分子反應(yīng)歷程主要有芳香重氮鹽的親核置換，苯炔中間體的親核取代實際歷程是一個親核-消除-加成反應(yīng)。1.4 芳香族親核取代反應(yīng)1.5 自由基反應(yīng) 自由基反應(yīng)又稱游離基反應(yīng)，是有機合成反應(yīng)中除親電、親核反應(yīng)外的另一類重要反應(yīng)。任何有機化合物的燃燒過程幾乎全是自由基反應(yīng)；烴類在氣相中和氯反應(yīng)等。在溶液中，尤其是在非極性溶劑中，也能發(fā)生自由基反應(yīng)，此時往往要靠光或其他能產(chǎn)生自由基的物質(zhì)來引發(fā)反應(yīng)。自由基在溶液中生成后，與正碳離子或負碳離子相比，自由基對其他型體的進攻，或者對同一型體進攻其不同

20、位置的選擇性都較低。絕大部分自由基反應(yīng)一經(jīng)引發(fā)，通常都能很快進行下去，具有低能障的快速連鎖反應(yīng)特征。自由基反應(yīng)的另一特征是很易受到某些物質(zhì)的抑制，這些物質(zhì)能非?？斓嘏c自由基反應(yīng)，如酚類、酮類、二苯胺、碘等，使自由基反應(yīng)終止。1.5.1 反應(yīng)歷程（1）自由基的形成（A）光解（B）熱解65 83 凡能熱解生成自由基的這些反應(yīng)物分子中，如果含有能對生成的自由基進行穩(wěn)定的基團，則熱解速度就會加快。例如，偶氮二異丁腈在100 以下就能熱解，其半衰期為5分鐘，因為存在有下列離域基團：（C）氧化還原反應(yīng) 這樣便得到了生成C6H5OOC自由基的有效方法，否則（C6H5COO）2按熱解方式將有進一步分解成C6H5十CO2的危險。芬頓（Fenton）試劑（2）自由基反應(yīng)的分類 根據(jù)自由基本身的觀點主要可以分為三類：自由基與飽和鍵反應(yīng)，同時奪取一個原子；自由基加成到不飽和鍵上；自由基與其他自由基反應(yīng)，產(chǎn)生偶聯(lián)或歧化。（A）奪取反應(yīng)（B）加成反應(yīng)（C）偶聯(lián)和歧化 偶聯(lián)反應(yīng)是兩個白由基的化合導(dǎo)致生成新鍵，成為二聚物，如RR。這類偶聯(lián)反應(yīng)不僅可以發(fā)生在相同的自由基之間，也可以發(fā)生在不同的自由基之間。 歧化反應(yīng)是發(fā)生在-氫原子由一個自由基轉(zhuǎn)移到另一個自由基的過程，生成的是非自由基產(chǎn)物。例如：自由基反應(yīng)會引發(fā)連鎖反應(yīng)。任何連鎖反應(yīng)均包括鏈引發(fā)