自身免疫性肝病公開課

1、自身免疫性肝病公開課自身免疫性肝病的概念自身免疫性肝病是一種慢性進展性肝臟疾病，女性多見，大多數(shù)患者都為40歲以上者，超過40%患者至少并發(fā)一種其他肝外自身免疫病，干燥綜合癥，系統(tǒng)性硬化等，早期有的患者沒有癥狀，病情較重時具有肝炎的癥狀及體征；化驗檢查特點是血中出現(xiàn)抗核抗體(ANA)、抗線粒體抗體(AMA)、抗平滑肌抗體(SMA)等自身抗體。肝功能異常：出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)持續(xù)升高，丙種球蛋白(GLO)明顯增高，血清白蛋白正常或降低，膽紅素也可明顯增高；如果肝損害嚴重，白蛋白降低，凝血酶原時間延長，引起出血。自身免疫性肝病發(fā)生機制感染因素遺傳因素肝細胞或膽管的

2、受體病原體的抗原肝細胞膜成分-病原體蛋白抗原肝細胞及/或膽管細胞免疫性損傷外源病毒因素的作用HCV：有報道HCV合并AIH，同時HCV在PEG-IFN治療過程中發(fā)生AIH（Saudi J Gastroenterol. 2011 Sep-Oct;17(5):348-52.）。HAV/HEV：這兩種病毒感染后發(fā)生AIH已有多個報道（Vopr Virusol. 2011 Jul-Aug;56(4):27-9）。自身免疫性肝病的發(fā)病情況AIH新發(fā)生率：1-2 /100,000/年,人群比率： 10-20/100,000. 與其他免疫性疾病相比，累及女性更多見， 70%. PBC 人群比率1 in 3-

3、4,000 people; the sex ratio is at least 9:1 (female to male).自身免疫性肝病的臨床表現(xiàn)表現(xiàn)為肝臟損害的特征肝實質(zhì)損害：自身免疫性肝炎（AIH）膽管損害：原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）肝實質(zhì)+膽管損害：重疊綜合征 （OS） 自身免疫性肝炎（AIH） 自身免疫性肝炎系一種原因尚未明、診斷標準尚未統(tǒng)一的肝臟炎癥性疾病，女性患者較為多見（尤其是1440歲的女性）在患者血液中能發(fā)現(xiàn)各種自身抗體和高丙種球蛋白血癥。組織學檢查呈現(xiàn)交界性肝炎并有門脈漿細胞浸潤及樹突狀細胞增生。肝細胞表面可有：(HLA) class II 型

4、存在AIH的典型癥狀有尿色暗（dark urine）、納差、乏力、全身不適或不安、腹脹、全身奇癢、停經(jīng)，并且慢性反復發(fā)作，伴有關節(jié)疼痛等。肝活檢顯示有慢性活動性肝炎特征，肝功能異常、血沉增高、丙種球蛋白 （或免疫球蛋白）增高。該病的常見并發(fā)癥有肝硬化、肝功能衰竭和肝細胞癌。 AIH合并病毒性肝炎病毒性肝炎可同時合并自身免疫性肝炎同時存在的情況，在病毒性肝炎高發(fā)的國家更多見。病毒性肝炎和自身免疫性肝炎同時存在的患者若使用干擾素治療，會導致爆發(fā)性自身免疫性肝炎在用干擾素治療前應排除AIH。 AIH臨床分型根據(jù)出現(xiàn)的抗體將其分為三型：型ANA陽性（也稱為狼瘡樣肝炎），型LKM陽性，型SLA陽性無自身

5、抗體檢查型：20%。自身免疫性肝炎的病理特點界面性肝炎，淋巴細胞、漿細胞浸潤原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） 系因肝內(nèi)膽汁流動受阻引起肝細胞損害所致。肝內(nèi)膽管由未知原因引起炎癥。此病以中年婦女最常見，皮膚發(fā)癢是最初癥狀，以后癥狀逐漸加重，出現(xiàn)肝內(nèi)的膽管炎，最終導致肝硬化。部分患者可發(fā)生膽管癌。該病的發(fā)病率約為十萬分之八 PBC常見癥狀 瘙癢，黃疸，肝腫大，腹痛，皮下脂肪沉積，皮膚異常發(fā)黑或亮，眼瞼上有淺黃色斑點，脂肪痢內(nèi)鏡逆行性膽胰管造影（ERCP）和肝功能試驗都有異常血清膽固醇和脂蛋白增高，血清結(jié)合珠蛋白增高和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性增高該病免疫抑制劑治療基本無效可采用對癥治療并防止并發(fā)癥某些病人在

6、該病發(fā)展為肝功能衰竭前進行肝移植會是成功的PBC病理改變：膽管炎癥/損傷 原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC） 也稱為硬化性膽管炎，系膽管的非特異性炎癥。肝內(nèi)外所有膽管變窄并存在瘢痕。該病與炎癥性腸病有關，遺傳因子可能起關鍵作用。此病呈進行性發(fā)展，多數(shù)患者發(fā)展為膽汁性肝硬化、持續(xù)黃疸和肝衰竭。部分病例需要通過排除膽道的其他疾?。ɡ缒懩一蚰懙赖慕Y(jié)石）來診斷。 PSC臨床病征典型癥狀為黃疸，瘙癢，全身不適、不安或感到有病，食欲不振，消化不良，肝腫大，脾腫大。肝活檢其特征性病理改變?yōu)槟懝芾w維化性炎癥，可累及肝內(nèi)、肝外膽管或肝內(nèi)外膽管同時受累。 PSC檢查特點內(nèi)鏡逆行性膽胰造影（ERCP）、或經(jīng)皮肝式膽管造

7、影（percutaneous transhepatic cholangiogram，PTCA）膽管呈不均勻節(jié)段性擴張或狹窄、枯枝狀及殘根狀改變；CT、腹部超聲檢查膽管擴張血生化檢查：肝酶（ALT/AST）輕度異常，膽管酶（ALP/GGT）明顯異常。 自身免疫性肝病肝外表現(xiàn)對稱性、游走性關節(jié)炎，多侵犯大關節(jié)，可反復發(fā)作，伴疼痛及僵直低熱、皮疹、皮膚血管炎和皮下出血 內(nèi)分泌失調(diào) 腎小管酸性中毒，腎小球腎炎(常為輕型) 胸膜炎，間質(zhì)性肺炎、肺不張、纖維性肺泡炎和肺間質(zhì)纖維化 血液學改變有輕度貧血，白細胞和血小板減少 偶見潰瘍性結(jié)腸炎，干燥綜合征 自身免疫性肝病的實驗室檢查自身抗體的檢查 抗核抗體（A

8、NA） 采用HEp-2細胞為基質(zhì)的間接免疫熒光試驗分析，AIH患者為陽性，其熒光模式多為均質(zhì)型，成人患者滴度一般1：80，而小兒患者的滴度只要1：20即可認作陽性。尚未鑒定出AIH特異性的ANA靶抗原。出現(xiàn)多核點（MND）型或核輪圈型的熒光模式則為PBC的特征。Sm抗體和抗SS-B抗體等抗ENA抗體也會在某些1型AIH 患者中出現(xiàn)。 抗肝腎微粒體（LKM）抗體可分為針對不同靶抗原（LKM-1、LKM-2和LKM-3等）的亞型這些靶抗原為一組細胞色素P450分子抗LKM-1抗體的靶抗原為細胞色素P450 db1（D6）抗LKM-1抗體與型AIH有關。 抗平滑肌抗體（SMA）1965年 Johns

9、on首先用免疫熒光法在慢性活動性肝炎患者中發(fā)現(xiàn)該抗體，主要的靶抗原為肌動蛋白（F、G），用該法測定若滴度1：40即可判斷為陽性高滴度（1：1000）為抗F-肌動蛋白自身抗體對于診斷型AIH的特異性幾達100%低滴度見于抗G-肌動蛋白抗體（與酒精性肝硬化有關）或抗非肌動蛋白抗體（與病毒性肝炎有關） 抗線粒體抗體（AMA）最早在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中用免疫熒光法（滴度1：80）發(fā)現(xiàn)有9種靶抗原（系含氧脫氫酶多酶復合體的成分）M1-M9；抗M2抗體的特異性最好（PBC 達96%，其他慢性肝炎30%，系統(tǒng)性硬化7%15%；抗M4和M8的抗體在PBC中為55%；抗M9抗體在早期PBC患者（M2陰性）中

10、陽性率達到82%；抗線粒體抗體（AMA）針對M1:梅毒 100%，SLE 50%，其他風濕病5%15%；針對M3:藥物性狼瘡100%；針對M5：膠原??；針對M6：藥物性肝炎100%；針對M7：急性心肌炎60%，心肌病30%，此種抗體特異性更差。 抗可溶性肝抗原抗體（SLA）是型AIH的標志性抗體也是AIH唯一特異的自身抗體用標準的間接免疫熒光法不能檢測抗SLA自身抗體，將靶抗原克隆出來，建立ELISA和免疫印跡法就能可靠檢測該抗體，并能進行分型。 抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（ANCA）常用酒精固定的人中性粒細胞作為基質(zhì)片，通過間接免疫熒光法測定ANCA；主要表現(xiàn)三種熒光圖形（核仁形、核周型、斑點型）

11、；有報道此抗體在AILD中有一定的陽性率，但特異性不高，AIH為36%83%，PBC為26%39%，PSC為44%67%。以核周型為主。盡管對于PSC也只有中等的敏感性和特異性，但至今仍然是此病的唯一血清標志。 抗去唾液酸糖蛋白抗體（ASGPR）以從人或動物肝組織提取的ASGPR為靶抗原用ELISA或RIA法進行檢測，也可用免疫印記法ASGPR為AIH特異性抗體。肝功能檢測1 、酶類的檢測 ALT持續(xù)反復增高，為正常的35倍以上，且ALTAST，GGT、ADA 亦有不同程度的增高。 2、 蛋白類檢測 白蛋白正常，球蛋白增高（-球蛋白），以IgG增高最為明顯，其次為IgM、IgA。 3、 血清膽

12、紅素 明顯增高。4、堿性磷酸酶（ALP）、-羥基丁酸脫氫酶（-GT）升高，其升高程度在PBC及PSC更加明顯，甚至高于ALT及AST 。自身免疫性肝病的診斷AIH診斷 多發(fā)于女性，男女之比為1:4，有1030歲及40歲以上兩個發(fā)病年齡高峰。大多數(shù)患者表現(xiàn)為慢性肝炎，約40%患者以急性肝炎起病，偶有以暴發(fā)性肝功能衰竭為發(fā)病者。其診斷要點為：（1）首先排除遺傳代謝性疾病、酒精性或中毒性肝??；（2）血清轉(zhuǎn)氨酶（AST、ALT）明顯升高、球蛋白、球蛋白或IgG1.5倍正常值上限；（3）自身抗體陽性，如抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA），或抗肝腎微粒體抗體11:80 (成人)或1:40（兒童），

13、但抗線粒體抗體（AMA）陰性。也有部分患者抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）、抗-可溶性肝臟抗原/肝胰、抗-肝胞質(zhì)抗原 -1或抗-乏唾液酸糖蛋白受體陽性；（4）肝臟病理學改變：界面性肝炎，且無膽管損壞、肉芽腫或提示其它疾病的病變。對于診斷有困難者可參考國際自身免疫性肝研究小組制定的記分系統(tǒng)來評價。自身免疫性肝炎的分型分型 自身抗體特點1型 抗核抗體（ANA）（經(jīng)典型） 抗平滑肌抗體（SMA） 抗肌動蛋白抗體（AAA） 抗中性粒細胞胞漿抗體（核周型ANCA） 抗可溶性肝臟抗原/肝胰抗體（抗-SLA/LP）2型（LKM-1 抗肝腎微粒體抗體（抗-LKM-1） 抗體陽性） 抗肝特異性胞質(zhì)抗原型1抗體（

14、抗-LC-1）型 SLA陽性無自身抗體型PBC的診斷 多累及中老年女性，男女比為1:9。美國肝病學會其診斷程序為：（1）對于血清ALP升高且無其它解釋（B超檢查膽道系統(tǒng)正常）者，應測定 AMA；如果血清AMA陰性，則應做ANA、SMA及IgG檢查，同時應做肝活體組織檢查；（2）如果膽汁淤積有生物化學改變（ALP、-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高）且無其它解釋，同時AMA1:40, 則可診斷為PBC；（3）如果血清AMA1:40, 但血清ALP正常，則應每年復查。重疊綜合征（OS）對于同時具有PBC（ALP升高2倍以上，AMA陽性，肝臟有膽管損害）和AIH（ALT升高5倍以上，血清IgG升高2倍以上或ASM陽

15、性，肝臟中度以上碎屑樣壞死）主要特點各2個以上者，應診斷為PBC和AIH重疊綜合征。PSC的診斷多發(fā)于中青年男性，70%左右的患者合并炎性腸?。ㄖ饕菨冃越Y(jié)腸炎）。診斷主要依靠典型的ERCP改變。PSC的主要診斷依據(jù)：（1）臨床癥狀和體征病史（乏力、瘙癢、黃疸、肝脾腫大及炎性腸病的表現(xiàn)）；（2）血清生物化學改變（ALP升高）；（3）膽管造影上有硬化性膽管炎的典型改變（肝內(nèi)外膽管狹窄與擴張相間且呈串珠狀改變）；（4）除外其它引起硬化性膽管炎的病因。自身抗體檢查，特別是ANCA陽性支持本病的診斷，但不具特異性肝組織病理學檢查有助于除外其它病因和進行分期，但是由于病變的局灶性分布及肝活體組織檢查取

16、材過小等因素僅30%的患者發(fā)現(xiàn)典型的PSC改變，約5%10%的患者肝活體組織檢查正常。自身免疫性肝病的治療 AIH的治療皮質(zhì)激素治療：治療上主要依靠免疫抑制劑，但未證明能預防肝硬化的發(fā)生。如無血細胞減少，初治用潑尼松和硫唑嘌呤聯(lián)合療法較好。一般治療1.52年，即生化指標改善后仍需用藥1年，停藥前作肝活檢確定組織學病變已緩解。硫唑嘌呤必須用至潑尼松完全停用后；約65%患者在3年治療期間可進入緩解期其中50%患者停止治療后6個月內(nèi)復發(fā)；再治病仍有效，但復發(fā)風險越來越大，有過一次以上復發(fā)者必須小劑量維持治療；治療無效者可考慮增加劑量；其他新藥療法包括：環(huán)孢霉素，F(xiàn)K-506，已取得一定成效。預后：可

17、因肝衰竭、肝硬化或并發(fā)感染而死亡。AIH治療注意美國肝病學（AASLD）最近提出了AIH治療的指導意見，內(nèi)容比較詳細。這個指導意見總結(jié)了北美和西歐國家近 2030年的經(jīng)驗；對于治療對象、治療方案、治療終點、停藥后復發(fā)的處理，療效不佳的處理，以及肝移植的適應證，均有具體的描述，有很大的參考價值 。個體治療方案、藥物劑量、聯(lián)合療法的選擇和對輕型患者的治療是否完全適用于中國患者，進行個體化的調(diào)整，千萬不能盲目搬用。AIH療效判斷緩解：大部分患者在612月ALT恢復正常，臨床癥狀消失；ANA及其他抗體滴度下降或正常；組織學明顯改善。 部分緩解：治療612月ALT下降，臨床癥狀改善；ANA無變化，組織學

18、無明顯變化。無反應：治療6 12月ALT無明顯改善，癥狀無明顯改善；ANA滴度無下降；組織學無改善；約2040%患者無緩解。AIH無反應患者的治療霉酚酸酯（ mycophenolate mofetil）： 劑量 2 1 g daily, 單用或聯(lián)合強的松治療612月，可獲得緩解。也有報道對硫唑嘌呤不能耐受者有效，而無反應者效果差。強的松不能耐受者：可選擇免疫抑制劑-cyclophosphamide, cyclosporin A, tacrolimus 等，布地奈德（budesonide）聯(lián)合硫唑嘌呤：已完成II期臨床研究，療效較強的松好，維持劑量低，副作用更?。―ig Dis. 2011;29

19、(4):411-5. Epub 2011 Aug 30.）。 PBC的治療 熊去氧膽酸，是目前有效的治療藥物，其它治療藥物也有一定療效。Bach等人對110例單用或熊去氧膽酸加甲氨蝶呤的患者進行5年以上隨訪，發(fā)現(xiàn)約25患者因副作用退出，12進行了肝移植；堅持用藥者復查肝穿發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤對門脈纖維化及炎癥無效，且不能顯著降低患者死亡及肝移植發(fā)生率而熊去氧膽酸可使死亡及肝移植的發(fā)生率下降16(p=0.016)。PBC其他治療國外已進行了大量臨床研究，無證據(jù)表明硫唑嘌呤及環(huán)孢素對本病治療有效。近年有報道霉酚酸酯治療有效。對癥處理：如瘙癢使用消膽胺，骨質(zhì)減少使用維生素D、鈣劑、降鈣素、氟化鈉、雌激素或

20、（和）二磷酸鹽。有脂溶性維生素缺乏者使用維生素A、D、E、K。有高脂血癥和黃色瘤使用消膽胺或帕伐他丁。脂肪瀉者補充中鏈脂肪。PBC治療肝移植可消除免疫性破壞的靶目標，具有根治意義；進展型原發(fā)性膽汁性肝硬化首選，適應癥包括血清膽紅素超過 144mmol/L (8.5mg/d)；有失代償性肝病證據(jù)(如食管靜脈曲張出血,硬化劑或套扎治療無效,頑固性腹水和肝性腦病)患者；有嚴重疲勞或瘙癢或骨質(zhì)疏松者PBC的預后The serum bilirubin level is an indicator of the prognosis of primary biliary cirrhosis；Bilirubin

21、level (mg/dL ) survival time(years) l26 4.1 610 2.1 10 1.4 After liver transplant, the recurrence rate may be as high as 18% at 5 years, and up to 30% at 10 years. PSC的治療 對于PSC至今尚無根治方法；目前最滿意的治療在于成功地改善癥狀，以及延遲或阻止疾病的惡化，推遲進入肝功能不全和肝移植的病期，防止膽管癌的發(fā)生。對于終末期肝硬化上消化道出血等并發(fā)癥的處理同肝硬化的治療。 特效藥物治療：熊去氧膽酸(ursodeoxycholicacid，UDCA)：熊去氧膽酸(UDCA)有利膽的作用，能增加膽汁分泌，增加膽汁酸依賴性膽汁流，提高膽汁中膽汁酸和磷脂的含量。熊去氧膽酸還有直接的保肝作用及肝臟免疫調(diào)節(jié)作用。 該藥能明顯改善PSC患者瘙癢、納差、嗜睡等癥狀；能降低血清膽紅素50%，并有降低AKP、-GT、ALT及AST的作